腎上腺皮質(zhì)癌

腎上腺皮質(zhì)癌李思明2009.11腎上腺腫瘤分類腎上腺皮質(zhì)腺瘤腎上腺皮質(zhì)癌腎上腺髓質(zhì)腫瘤腎上腺髓質(zhì)來(lái)自神經(jīng)嵴，原始細(xì)胞為交感神經(jīng)母細(xì)胞，以后分化為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及嗜鉻細(xì)胞，因此可形成神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤及嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)病情況腎上腺皮質(zhì)癌

(adrenocorticalcarcinoma,ACC)是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，其年發(fā)病率約1-2/100萬(wàn)，約占所有惡性腫瘤的0.12%從嬰幼兒到80歲以上的老年人均可發(fā)病，中位診斷年齡為44歲，在年齡分布上ACC有兩個(gè)高發(fā)年齡段：一是小于5歲的幼兒二是40-69歲年齡段的成年人發(fā)病率無(wú)明顯性別差異，男女比例約為1:1.3多數(shù)為單側(cè)發(fā)病，雙側(cè)僅占2-6%臨床表現(xiàn)62%的腎上腺癌為功能性(內(nèi)分泌功能改變：皮質(zhì)醇增多癥、原發(fā)性醛固酮增多癥、腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤)，38%的腎上腺癌為無(wú)功能性在診斷時(shí)，ACC有50%為功能性：較少出現(xiàn)醛固酮增多癥，僅有2.5%24%ACC病例同時(shí)出現(xiàn)庫(kù)欣綜合征與男性化表現(xiàn)ACC較少出現(xiàn)性激素過(guò)度分泌，若合并出現(xiàn)性激素水平升高，其中有1/3是惡性腫瘤：

約20%-34%功能性ACC導(dǎo)致男性化(小于5歲的患者中有95%病例出現(xiàn)男性化)

對(duì)任何年齡段腎上腺腫瘤患者,出現(xiàn)男性化均需考慮ACC可能

ACC患者較少出現(xiàn)女性化，約占10%ACC伴女性化，瘤體一般較大，常出現(xiàn)男性乳房增生，惡性度高腎上腺腫瘤患者短期內(nèi)突發(fā)多種腎上腺皮質(zhì)激素過(guò)度分泌、庫(kù)欣綜合征、男性化、成年男性女性化等臨床表現(xiàn)均提示有ACC的危險(xiǎn)性ACC常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)(非特異性)有：腰脹、腰痛、腹脹、發(fā)熱、消瘦、乏力、疲勞及腹部腫物，瘤體大者可出現(xiàn)呼吸困難、胸痛等癥狀常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位有：肝48%、肺45%、淋巴結(jié)29%、骨13%，局部侵犯腎臟、下腔靜脈較常見(jiàn)，分別為26%和9-19%診斷激素水平檢測(cè)

功能性ACC約30%血漿皮質(zhì)醇升高，20%雄激素水平升高，10%雌激素水平升高，1-2%血漿醛固酮水平升高?？赏ㄟ^(guò)相關(guān)激素水平的檢測(cè)來(lái)輔助診斷ACC影像學(xué)診斷普遍認(rèn)為CT檢查是診斷ACC的首選影像學(xué)診斷手段，其中腫瘤大小是診斷ACC最重要的指標(biāo)，其惡性的可能性與大小成一定的正相關(guān)，但不是絕對(duì)可靠的指標(biāo)大于4cm的腎上腺皮質(zhì)腫瘤，診斷為ACC的敏感性為96%，特異性為51%

大于6cm，敏感性為90%，特異性為78%

大于8cm，敏感性為77%，特異性為93%瘤體大、邊緣不規(guī)則、密度不均勻、出血、壞死均為ACC的惡性征象中央壞死和鈣化在ACC瘤腫中很常見(jiàn)，約20%的病例出現(xiàn)鈣化大多數(shù)ACC為高密度，密度不均勻，邊緣不規(guī)則完全增強(qiáng)后CT值的衰減速度明顯比良性腫瘤要小MRI可多平面成像，對(duì)ACC的定位，觀察腫瘤與鄰近器官的關(guān)系以及靜脈受累情況優(yōu)于CT，對(duì)評(píng)價(jià)ACC的靜脈浸潤(rùn)很有價(jià)值。瘤體較大尤其是右側(cè)的ACC患者應(yīng)行MRI檢查有無(wú)下腔靜脈瘤栓，因?yàn)?-19%病例合并下腔靜脈轉(zhuǎn)移病理診斷Weiss等提出ACC的9項(xiàng)病理特征：

核異型性大

核分裂數(shù)>6/50HPF

異常核分裂

具有嗜酸性胞質(zhì)的瘤細(xì)胞占全部細(xì)胞75%以上

瘤細(xì)胞呈彌漫性分布≥33%

壞死

靜脈侵犯

竇隙狀結(jié)構(gòu)浸潤(rùn)

包膜浸潤(rùn)9項(xiàng)中只要具備3項(xiàng)即可作出ACC診斷，同時(shí)指出核分裂像、不典型分裂、靜脈侵犯是最重要的3項(xiàng)診斷依據(jù)細(xì)針抽吸活組織檢查(FNA)已應(yīng)用于診斷腎上腺腫物有風(fēng)險(xiǎn)性、有爭(zhēng)議：缺點(diǎn)是假陰性率高，腫瘤穿刺道種植出血，如果腫瘤為嗜鉻細(xì)胞瘤可致嚴(yán)重的血液動(dòng)力學(xué)改變只有當(dāng)高度懷疑ACC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腎上腺轉(zhuǎn)移癌、與臨近器官腫瘤鑒別困難、無(wú)法手術(shù)切除，同時(shí)排除嗜鉻細(xì)胞瘤時(shí)才考慮應(yīng)用FNATNM分期Tumor(T)T1:Tumor5cmorlessinsize;invasionabsentT2:Tumorgreaterthan5cminsize;invasionabsentT3:TumoroutsideadrenalinfatT4:TumorinvadingadjacentorgansLymphnodes(N)N0:NopositivelymphnodesN1:PositivelymphnodesMetastases(M)M0:NodistantmetastasesM1:DistantmetastasesStageI

T1,N0,M0StageII

T2,N0,M0StageIII

T1,N1,M0T2,N1,M0T3,N0,M0StageIV

T3,N1,M0T4,N1,M0AnyT,anyN,M1診斷時(shí)分期stageI3%stageII29%stageIII20%stageIV49%5年生存率：16-38%stageI30-45%stageII12-57%stageIII5-18%stageIV0%預(yù)后ACC預(yù)后差，平均生存期18m75-85%術(shù)后復(fù)發(fā)回顧性分析顯示兩個(gè)明確的預(yù)后因素：疾病分期、是否完整性切除I-II期患者預(yù)后明顯好于III-IV期患者腫瘤完整切除者生存(13-28m)明顯好于不能切除者(3-9m)治療原則R0切除開(kāi)放手術(shù)是治療的首選化療：有希望的可選藥物有：VP-16、ADM、DDP、米托坦(mitotane)和鏈脲菌素(streptozotocin)

放療：骨轉(zhuǎn)移灶、局部淋巴結(jié)其它：介入、射頻消融

標(biāo)準(zhǔn)治療(NCI)StageI/II：根治性切除無(wú)功能性ACC的長(zhǎng)期生存優(yōu)于功能性ACC

區(qū)域淋巴結(jié)清掃不推薦無(wú)證據(jù)表明術(shù)后輔助放、化療聯(lián)合米托坦(mitotane)治療能改善生存?StageIII：根治性切除±區(qū)域淋巴結(jié)清掃有局部侵犯但無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)腫大者，可僅選擇根治性腫瘤切除有局部侵犯以及區(qū)域淋巴結(jié)腫大者(高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn))，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃尚無(wú)證據(jù)支持根治術(shù)后使用米托坦進(jìn)行輔助治療?StageIII：不可切除或無(wú)法完整切除患者42-50Gy/4w放療米托坦10-12g/d治療，有平均10個(gè)月的無(wú)進(jìn)展時(shí)間，可降低約80%功能性ACC患者的激素水平米托坦組：20例3-5g/d，27例1-3g/d，

中位治療時(shí)間29m，21例患者治療超過(guò)4y分組N(pts)方案米托坦組47Mitotane對(duì)照組155None對(duì)照組275NoneIV期患者均為非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(T3/4,N1,M0)米托坦組與對(duì)照組1基線特征對(duì)比無(wú)差異對(duì)照組2中I/II期(P=0.02)及老年患者(P=0.03)比例較高分組復(fù)發(fā)率mRFS(m)P米托坦組48.9%42對(duì)照組190.0%10＜0.001對(duì)照組273.3%250.005MST110mMST67mMST52m米托坦副反應(yīng)EfficacyofAdjuvantMitotaneTreatment(ADIUVO)Thisstudyiscurrentlyrecruitingparticipants.VerifiedbyUniversityofTurin,Italy,October2008Condition

Intervention

Phase

AdrenocorticalCarcinomaDrug:MITOTANE起始1.5g/d，視耐受程度逐步加量至2-3g/d，3-4.5g/d，4-6g/dPhaseIIIStageIV：姑息治療為主轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)灶(產(chǎn)生功能影響)的姑息切除骨轉(zhuǎn)移灶姑息放療米托坦聯(lián)合化療：含米托坦的化療，報(bào)道有19-34%PR以及激素相關(guān)癥狀的明顯緩解(Wooten&King1993,Haaketal.1994,Kasperlik-Zaluska2000,Terzoloetal.2000,Baudinetal.2001)含DDP方案約有30%的ORR(Bukowskietal.1993)米托坦聯(lián)合DDP方案化療的ORR達(dá)到48.6%，mTTP為18m，且接近14%(10/72pts)的患者獲得化療后進(jìn)一步手術(shù)的機(jī)會(huì)有報(bào)道ADM對(duì)米托坦無(wú)效的無(wú)功能性或分化差的ACC有接近20%(3/16pts)的RR米托坦密妥坦(米托坦)解腺瘤片

【別名】氯苯二氯乙烷、曼托坦、解腺瘤【藥理】本品結(jié)構(gòu)與殺蟲(chóng)藥DDT和DDD相似，可使腎上腺皮質(zhì)萎縮和壞死。給予本品后可使體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素及其代謝產(chǎn)物水平迅速下降，可用于腎上腺瘤或腎上腺增生引起的枯氏綜合征?？诜s40%由胃腸道吸收，其余60%以原型隨糞便排出。本品脂溶性高，主要儲(chǔ)存于脂肪中。從尿中排出的水溶性代謝物約占給藥量的25%?！具m應(yīng)證】無(wú)法手術(shù)的、功能性和非功能性腎上腺皮質(zhì)癌、腎上腺皮質(zhì)增生以及腫瘤所致的皮質(zhì)醇增多癥。推薦治療劑量：起始劑量2-6g/d，分3-4次服用，劑量可逐漸遞增至9-10g/d。副反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)減量至最大耐受劑量。如果能耐受更高劑量或有明確臨床獲益，應(yīng)增量。既往經(jīng)驗(yàn)顯示MTD從2-16g/d不等，常用9-10g/d。目前的研究顯示最大使用劑量達(dá)到18-19g/d。MTD使用達(dá)到3個(gè)月，仍無(wú)臨床獲益被視為治療失敗，但也有約10%的患者在MTD使用超過(guò)3個(gè)月后出現(xiàn)臨床獲益。副反應(yīng)：1、胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率約80%，包括厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，約40%，包括嗜睡(25%)、眩暈(15%)。3、皮膚毒性約占15%，包括一過(guò)性皮疹(無(wú)劑量相關(guān)性)。4、非常見(jiàn)反應(yīng)：眼(視力模糊、復(fù)視、晶狀體混濁、視網(wǎng)膜病變)；泌尿生殖系統(tǒng)(血尿、出血性膀胱炎、蛋白尿)；心血管系統(tǒng)(高血壓、體位性低血壓)；其它(全身酸痛、高熱等)EDP方案VP-16：100mg/m2d5-7，q4wADM：20mg/m2d1,8，q4wDDP：40mg/m2d2,9，q4wMitotane：起始1g/d，逐漸加量至4g/d或最大耐受劑量所有患者接受腎上腺替代治療，預(yù)防腎上腺功能不足療效(N=72)%CR6.9PR41.7SD27.8PD22.2ORR48.642例患者接受了激素水平的檢測(cè)：66.7%出現(xiàn)激素水平的下降，28.1%的患者激素水平降至正常10例患者獲得根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)mTTP：9.1m，MST：28.5m。其中ORR患者分別為18.2m和47.7m14例mTTP大于2y，7例大于5y35例OS大于2y，10例大于5yCR以及接受根治性手術(shù)的無(wú)病患者TTP及OS均好于PR或非RR患者1例治療相關(guān)性死亡：延遲性中性粒細(xì)胞減少出現(xiàn)感染性休克導(dǎo)致死亡靶向治療StudyType:Interventional,PhaseIIStudyDesign:Treatment,Non-Randomized,OpenLabel,Uncontrolled,SingleGroupAssignment,Safety/EfficacyStudyOfficialTitle:Sunitinib

inRefractoryAdrenocortical-CarcinomaPatientsProgressingAfterCytotoxicChemotherapyStudyType:Interventional,PhaseIIStudyDesign:Treatment,Non-Randomized,OpenLabel,ActiveControl,SingleGroupAssignment,Safety/EfficacyStudyOffic