第六章-實驗流行病學

流行病學詹思延北京大學高文靜北京大學

第六章實驗流行病學

（ExperimentalEpidemiology）目錄第一節(jié)：概述第二節(jié)：研究設計與實施第三節(jié)：資料整理和分析第四節(jié)：實驗流行病學的優(yōu)缺點和應注意的問題第五節(jié)：研究實例0102030405重點難點實驗流行病學的定義臨床試驗、現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗的特點隨機、對照、盲法意向治療分析

實驗效果評價指標倫理問題第一節(jié)概述（一）歷史回顧第一節(jié)概述年份事件1863Gull首次證實安慰劑治療在評估疾病自然病程和自發(fā)痊愈中的重要性1923Fisher最早將隨機化概念引入農(nóng)業(yè)實驗研究1931Amberson首次在臨床研究中采用隨機化方法分配治療措施1944第一篇多中心臨床試驗：關于棒曲霉素治療感冒的研究報告發(fā)表1948第一個嚴格的隨機對照臨床試驗：關于鏈霉素治療肺結核的研究發(fā)表1946―1950Taylor開展百日咳疫苗預防試驗1953Salk關于脊髓灰質(zhì)炎減毒疫苗預防試驗1970s―80s美國國立腫瘤研究所資助的戒煙社區(qū)干預試驗（COMMIT）研究者根據(jù)研究目的，按照預先確定的研究方案將研究對象隨機分配到實驗組和對照組，人為地施加或減少某種處理因素，然后追蹤觀察處理因素的作用結果，比較和分析兩組人群的結局，從而判斷處理因素的效果。（二）定義第一節(jié)概述前瞻性研究一種或多種干預處理疫苗藥物干預方法隨機分配設置對照組（三）基本特征和用途第一節(jié)概述實驗流行病學主要用于評價疾病防治效果臨床試驗（clinicaltrial）現(xiàn)場試驗（fieldtrial）社區(qū)試驗（communitytrial）類實驗（quasi-experiment）（四）主要類型第一節(jié)概述臨床試驗（clinicaltrial）（四）主要類型第一節(jié)概述臨床試驗（clinicaltrial）以病人作為研究對象研究多在醫(yī)院進行多為治療性試驗研究對象應盡可能一致盡可能用盲法隨機分配治療措施，對分配的治療不依從，應當測量其程度與原因若所研究的疾病沒有接受的療法，可以應用安慰劑作為比較（四）主要類型第一節(jié)概述新藥研制開發(fā)的四期臨床試驗（四）主要類型第一節(jié)概述期目的研究對象I期通過耐受性試驗與藥代動力學研究，以確定該藥的安全有效劑量范圍及藥物在人體內(nèi)的吸收、代謝和排除的規(guī)律通常20～80個志愿者Ⅱ期在一小部分特定病例中，在有對照的情況下進行嚴密的臨床觀察，以進一步確定此藥的安全性與有效性通常不超過200人Ⅲ期隨機化臨床試驗，目的在于評價藥物的安全性、有效性及最佳劑量一般需要幾百或幾千人Ⅳ期進一步觀察療效，監(jiān)測副作用上市后監(jiān)測現(xiàn)場試驗（fieldtrial）（四）主要類型第一節(jié)概述現(xiàn)場試驗（fieldtrial）研究對象通常為非病人研究地點為現(xiàn)場多為預防性試驗通常需要較多的研究對象需以個體為單位隨機分配措施予研究對象對分配的措施的不依從，應當測量其程度與原因盡可能應用盲法（四）主要類型第一節(jié)概述社區(qū)試驗（communitytrial）研究場所為社區(qū)以社區(qū)人群或某類人群組/亞組為單位分配干預措施常用于對某種預防措施或方法進行考核或評價一般采用整群隨機分配措施的方法保證比較組之間應盡可能具有可比性如果研究只包含兩個社區(qū)則要求，干預社區(qū)與對照社區(qū)間基線特征有類似的分布（四）主要類型第一節(jié)概述（四）主要類型第一節(jié)概述類實驗（quasi-experiment）不設平行對照組設對照組，但研究對象的分組隨機第二節(jié)研究設計與實施（一）明確研究問題第二節(jié)研究設計與實施研究問題應根據(jù)PICO的框架進行構建，明確定義：患者（patient）或人群（population）干預（intervention）對照（control）結局（outcome）（二）確定實驗現(xiàn)場第二節(jié)研究設計與實施現(xiàn)場人口相對穩(wěn)定，流動性小，并要有足夠的數(shù)量。研究的疾病在該地區(qū)有較高而穩(wěn)定的發(fā)病率，以期在實驗結束時，能有足夠的發(fā)病人數(shù)，達到有效的統(tǒng)計分析。評價疫苗免疫學效果應選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行的地區(qū)。實驗地區(qū)有較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件，衛(wèi)生防疫保健機構比較健全，登記報告制度較完善，醫(yī)療機構及診斷水平較好等。實驗地區(qū)（單位）領導重視，群眾愿意接受，有較好的協(xié)作配合的條件等。（三）選擇研究對象第二節(jié)研究設計與實施選擇對干預措施有效的人群選擇預期發(fā)病率較高的人群選擇干預對其無害的人群選擇能將實驗堅持到底的人群選擇依從性好的人群（四）估計樣本含量第二節(jié)研究設計與實施影響樣本量大小的主要因素干預因素實施前、后研究人群中疾病的發(fā)生率顯著性水平把握度(power)單側檢驗或雙側檢驗研究對象分組數(shù)量（四）估計樣本含量第二節(jié)研究設計與實施計數(shù)資料（四）估計樣本含量第二節(jié)研究設計與實施計量資料（五）隨機化分組與分組隱匿第二節(jié)研究設計與實施隨機化分組的方法簡單隨機分組（simplerandomization）區(qū)組隨機（blockrandomization）分層隨機分組（stratifiedrandomization）整群隨機分組（clusterrandomization）（五）隨機化分組與分組隱匿第二節(jié)研究設計與實施隨機分組四原則隨機數(shù)字的分配必須在確定納入一個病人后才能進行隨機分配方案必須隱匿一個病人隨機數(shù)字的分配必須一次完成，一旦確定絕對不能更換一個病人的分組時間應盡可能接近其治療開始的時間（六）設立對照第二節(jié)研究設計與實施必要性不能預知的結局（unpredicableoutcome）：由于個體生物學差異的客觀存在，往往導致同一種疾病在不同個體中表現(xiàn)出來的疾病特征不一致，也就是疾病的發(fā)生、發(fā)展和結局的自然史不一致。不同病型或病情的患者，對治療的反應可能也不同。對于一些疾病自然史不清楚的疾病，其“療效”也許是疾病發(fā)展的自然結果，不設立可比的對照組，則很難與治療措施的真實療效區(qū)分開來。（六）設立對照第二節(jié)研究設計與實施必要性向均數(shù)回歸（regressiontothemean）：這是臨床上經(jīng)常見到的一種現(xiàn)象，即一些極端的臨床癥狀或體征，有向均數(shù)回歸的現(xiàn)象。例如血壓水平處于特別高的5%的人，即使不治療，過一段時間再測量血壓時，可能會降低一些。（六）設立對照第二節(jié)研究設計與實施必要性霍桑效應（Hawthorneeffect）：在實驗研究(干預研究)中，被研究者由于知道了自己成為了特殊被關注的對象后，所出現(xiàn)的改變自己行為或狀態(tài)的一種傾向，與他們接受的干預措施的特異性作用無關，是患者渴望取悅于他們的醫(yī)師，使醫(yī)師感到其醫(yī)療活動是成功的。是患者的一種心理、生理效應，對療效產(chǎn)生正向效應的影響。當然，有時因厭惡某醫(yī)生或不信任某醫(yī)院而產(chǎn)生負向效應。（六）設立對照第二節(jié)研究設計與實施必要性安慰劑效應（placeboeffect）：某些疾病的患者，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應，因此，當以主觀癥狀的改善情況作為療效評價指標時，其“效應”中可能包括有安慰劑效應在內(nèi)。安慰劑(placebo)是一種無論在外觀、顏色、味覺、嗅覺上均與積極治療的藥品無從辨別的物品，但沒有特定已知的治療成分。目前已知的安慰劑可使三分之一的病人增強信心、減輕病情、減少不適癥狀（如術后疼痛、嘔吐或瘙癢等），此一現(xiàn)象稱為安慰劑效應。（六）設立對照第二節(jié)研究設計與實施必要性潛在的未知因素的影響：人類的知識總是有局限性的，很可能還有一些影響干預效應的因素，但目前尚未被我們所認識。（六）設立對照第二節(jié)研究設計與實施對照類型標準療法對照（有效對照）安慰劑對照自身對照交叉對照…（七）盲法的應用第二節(jié)研究設計與實施單盲（singleblind）研究對象雙盲（doubleblind）研究對象和研究者三盲（tripleblind）研究對象和研究者負責資料收集和分析的人員雙盲（七）盲法的應用第二節(jié)研究設計與實施四個層次負責分配病人到治療組的人不知道病人接受什么治療，才不會依照自己的意愿而是按順序將病人選入試驗；病人本身也不應該知道自己接受什么治療，才不會改變自己的依從性或對癥狀的報告；在研究中照顧病人的醫(yī)師也不知道每個病人接受什么治療，才不會對他們（可能是潛意識地）作不同的處理；研究者在評價結果時無法區(qū)別誰是治療組，這樣才不會影響測量。（七）盲法的應用第二節(jié)研究設計與實施開放性試驗（opentrial）研究對象和研究者均知道試驗組和對照組的分組情況；多適用于有客觀觀察指標的臨床試驗；優(yōu)點是易設計和實施，研究者了解分組情況，便于對研究對象及時作出處理；缺點是容易產(chǎn)生偏倚。（八）確定結局變量及其測量方法第二節(jié)研究設計與實施主要結局（primaryoutcome）最好選擇能夠預測（疾病）臨床結局的主要終點（primaryendpoint）；通常需要更長的觀察時間，更大的樣本量和更多的耗費；樣本量的估算要以主要結局指標為準。次要結局（secondaryoutcome）替代/次要終點（surrogateendpoint，secondaryendpoint）。（九）確定試驗觀察期限第二節(jié)研究設計與實施觀察期限不宜過長，以能出結果的最短時間為限。臨床試驗觀察期限較短，現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗觀察期限較長；傳染病觀察期限較短，慢性病觀察期限較長。（十）收集資料第二節(jié)研究設計與實施基線資料研究對象的基本人口特征結局指標的基線水平其他可能影響研究結果的因素等隨訪（follow-up）干預措施的執(zhí)行狀況有關影響因素（預后影響因素）的信息結局變量（十）收集資料第二節(jié)研究設計與實施隨訪資料收集方法訪問研究對象或知情人；通過對研究對象體檢或采樣檢測；到有關單位獲取，多為檔案、記錄，如氣象和環(huán)境監(jiān)測資料、醫(yī)院的病案、戶籍出生、死亡登記、工廠企業(yè)就業(yè)和工種檔案、工作日志等；對環(huán)境的調(diào)查，如居住及環(huán)境衛(wèi)生情況、飲用水源、水質(zhì)如何、工作環(huán)境如何等。第三節(jié)資料整理和分析（一）資料的整理第三節(jié)資料整理和分析排除（exclusion）在隨機分組前研究對象因各種原因沒有被納入退出（withdrawal）研究對象在隨機分配后從實驗組或對照組退出不合格（ineligibility）不依從（noncompliance）失訪（losstofollow-up）（二）資料的分析第三節(jié)資料整理和分析意向治療分析（intention-to-treatanalysis,ITT）指所有病人被隨機分入RCT中的任意一組，不管他們是否完成試驗，或者是否真正接受了該組治療，都保留在原組進行結果分析。ITT的目的在于避免選擇偏倚，并使各治療組之間保持可比性。第三節(jié)資料整理和分析選擇病例隨機分配治療A組未能完成A或轉向B完成治療A治療B組完成治療B未能完成B或轉向A分析方法比較組ITT1+2VS3+4效力分析2VS3接受治療分析1+3VS2+4（二）資料的分析第三節(jié)資料整理和分析效力(efficacy)和效應(effectiveness)效力反映的是在一種理想狀態(tài)下的治療效果，即參加試驗者真正接受并完成了該種治療。效應是指在一般的臨床狀態(tài)下治療的實際效果，參加者可能會不依從、改變治療方式或間斷治療等，ITT分析評價的就是這種結果，即給予某種治療方式后病人的實際結局。在評價試驗的效力時，建議同時使用上述三種分析，以獲得更全面的信息，使RCT結果的解釋更為合理。（二）資料的分析第三節(jié)資料整理和分析統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集FAS集：基于意向性原則，全部隨機化的受試者都應該納入分析，稱作全分析集(fullanalysisset，F(xiàn)AS)。PPS集：基于符合方案原則，全部隨機化的受試者中，完全按方案設計進行研究的那一部分才能納入分析，稱作符合方案集(per-protocolset，PPS)。SAS集：對于安全性分析，使用"暴露"(exposure)原則，即所有至少使用過一劑研究藥物的受試者，都必須觀察安全性指標，由此形成安全性分析集(safetyanalysisset，SAS)。（三）評價指標第三節(jié)資料整理和分析評價治療措施效果的主要指標有效率治愈率N年生存率（三）評價指標第三節(jié)資料整理和分析評價預防措施效果的主要指標保護率（protectiverate，PR）效果指數(shù)(indexofeffectiveness,IE)需治療人數(shù)(numberneededtotreat,NNT)為預防1例不良事件發(fā)生，臨床醫(yī)師在一段時間內(nèi)應用某一療法需治療的病人數(shù)，從數(shù)學關系上講，NNT等于絕對危險度減少值的倒數(shù)。（三）評價指標第三節(jié)資料整理和分析需治療人數(shù)(numberneededtotreat,NNT)為預防1例不良事件發(fā)生，臨床醫(yī)師在一段時間內(nèi)應用某一療法需治療的病人數(shù)。NNT等于絕對危險度減少值的倒數(shù)。（三）評價指標第三節(jié)資料整理和分析指標公式相對危險度(RR)EER/CER

效果指數(shù)(IE)CER/EER

相對危險度減少值(保護率)|CER–EER|/CER絕對危險度減少值(ARR)|CER–EER|需治療人數(shù)(NNT)1/|CER–EER|治療組事件發(fā)生率（experimentaleventrate）為EER對照組事件發(fā)生率（controleventrate）為CER第四節(jié)實驗流行病學的優(yōu)缺點和應注意的問題（一）主要優(yōu)點第四節(jié)實驗流行病學的優(yōu)缺點和應注意的問題研究者根據(jù)實驗目的，預先制定實驗設計，能夠對選擇的研究對象、干預因素和結果的分析判斷進行標準化。隨機化分組，做到了各組具有相似的基本特征，提高了可比性，減少了偏倚。前瞻性研究，在整個試驗過程中，通過隨訪將每個研究對象的反應和結局自始至終觀察到底，實驗組和對照組同步進行比較，最終能作出肯定性的結論。（二）缺點第四節(jié)實驗流行病學的優(yōu)缺點和應注意的問題整個實驗設計和實施條件要求高、控制嚴、難度較大，在實際工作中有時難以做到。受干預措施適用范圍的約束，所選擇的研究對象代表性不夠，以致會不同程度的影響實驗結果推論到總體。研究人群數(shù)量較大，實驗計劃實施要求嚴格，隨訪時間長，因此依從性不易做得很好，影響實驗效應的評價。（三）應注意的問題第四節(jié)實驗流行病學的優(yōu)缺點和應注意的問題倫理道德問題、知情同意（informedconsent）預實驗（pilotstudy）研究注冊問題結果報告的完整透明問題第五節(jié)研究實例第五節(jié)研究實例

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