第十二章 腫瘤遺傳學(xué)課件

ch12腫瘤遺傳學(xué)第十二章腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)腫瘤泛指由一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新生物，是在體細(xì)胞染色體或DNA改變的基礎(chǔ)上，體細(xì)胞去分化并無限制地增生形成的。腫瘤形成后可在原位繼續(xù)生長(zhǎng)，也可轉(zhuǎn)移并進(jìn)入其它組織器官，最終導(dǎo)致組織損傷和器官衰竭而死亡。ch12腫瘤遺傳學(xué)致癌因子ch12腫瘤遺傳學(xué)盡管人們都接觸各種致癌因子，但并非人人都發(fā)生腫瘤，這表明還存在個(gè)體的易感性。個(gè)體易感性在很大程度上是遺傳因素決定的。腫瘤與遺傳由此可見：腫瘤的發(fā)生是環(huán)境和遺傳因素共同決定的。ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)outline本章包括：染色體異常與腫瘤基因改變與腫瘤腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說遺傳性惡性腫瘤舉例ch12腫瘤遺傳學(xué)第1節(jié)染色體異常與腫瘤幾乎所有腫瘤細(xì)胞都有染色體異常，此乃癌細(xì)胞最重要的特征之一。染色體受到環(huán)境中物理、化學(xué)和生物等因素直接或間接的損傷是發(fā)生腫瘤的基礎(chǔ)。ch12腫瘤遺傳學(xué)一、腫瘤的染色體數(shù)目異常①腫瘤細(xì)胞多數(shù)為非整倍體，其染色體的增多或減少并不是隨機(jī)的，比較常見的是8、9、12和21號(hào)染色體的增多或7、22、Y染色體的減少。②染色體數(shù)目成倍地增加，但通常不是完整的倍數(shù)，為高異倍性。如許多實(shí)體性腫瘤染色體數(shù)可在3~4倍數(shù)之間。③同一腫瘤所有細(xì)胞的染色體異常可以是相同的（單克隆起源），也可以是不同的（多克隆起源）。但大多數(shù)腫瘤都可以見到1、2個(gè)干系（占主導(dǎo)數(shù)目的克?。?。ch12腫瘤遺傳學(xué)二、腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常在56種人類腫瘤中已發(fā)現(xiàn)3152種染色體結(jié)構(gòu)異常，包括易位、缺失、重復(fù)、環(huán)狀染色體和雙著絲粒染色體等。結(jié)構(gòu)異常的染色體標(biāo)記染色體特異性非特異性最重要的特異標(biāo)記染色體如：Ph染色體、14q+染色體ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)Ph染色體即費(fèi)城1號(hào)染色體，1960年在美國(guó)費(fèi)城首次發(fā)現(xiàn)，故命名為Ph染色體。它是存在于慢性粒細(xì)胞白血病(CML)患者血中有一個(gè)小于G組的染色體。經(jīng)顯帶證明是9號(hào)和22號(hào)染色體長(zhǎng)臂易位的結(jié)果。易位使9號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的原癌基因abl和22號(hào)染色體上的bcr基因重新組合成融合基因。此融合基因具有增高了的酪氨酸激酶活性，從而導(dǎo)致CML的發(fā)生。大約95%的慢粒都是Ph陽性，因此可作為診斷依據(jù)。ch12腫瘤遺傳學(xué)t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（Ph1）（95%）ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)14q+染色體在90%的Burkitt淋巴瘤（非洲兒童惡性淋巴瘤）病例中可以見到一個(gè)長(zhǎng)臂增長(zhǎng)的14號(hào)染色體（14q+）。這是一條8號(hào)染色體長(zhǎng)臂末端的一段（8q24）易位到14號(hào)染色體長(zhǎng)臂末端（14q32），形成了8q-和14q+兩個(gè)異常染色體。c-myc基因易位到14號(hào)染色體的免疫球蛋白重鏈基因附近，置于免疫球蛋白H鏈基因的啟動(dòng)子控制之下，從而基因轉(zhuǎn)錄活性明顯增高。增多的myc蛋白使一些控制生長(zhǎng)的基因活化，最終導(dǎo)致細(xì)胞惡變ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)第2節(jié)癌基因癌基因和抑瘤基因的發(fā)現(xiàn)使我們最終認(rèn)識(shí)到腫瘤實(shí)質(zhì)上是一種遺傳病，即所有惡性腫瘤都是基因突變的結(jié)果。這些基因原是正常細(xì)胞中的一些基因，是細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育所必需的，一旦這些基因在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)量及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生異常，就可以導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。ch12腫瘤遺傳學(xué)一、病毒癌基因與細(xì)胞癌基因腫瘤相關(guān)基因的最初線索來自于對(duì)禽類逆轉(zhuǎn)錄病毒的研究。病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。病毒癌基因（viraloncogene，v-onc）ch12腫瘤遺傳學(xué)V-onc的發(fā)現(xiàn)：1910年，D.Rous用雞肉瘤的無細(xì)胞提取液接種到健康雞身上結(jié)果誘發(fā)了新的肉瘤，他證明轉(zhuǎn)化因子是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，命名為RousSarcomavirus（RSV）。這是第一次實(shí)驗(yàn)證實(shí)病毒可以致癌。1966NobelPrizech12腫瘤遺傳學(xué)V-onc的發(fā)現(xiàn)：1970年，Martin等通過分析野生型RSV和缺失轉(zhuǎn)化能力的變異株病毒基因的差別，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化與RSV基因組中的一個(gè)特定基因Src相關(guān)。此基因?yàn)榈谝粋€(gè)命名的病毒癌基因，V-Src。此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的病毒癌基因：V-fms,V-mos,V-erbB,V-kit,V-ros,V-yes，V-fps,V-fes,V-abl,V-sis,V-ras,V-myc。ch12腫瘤遺傳學(xué)即細(xì)胞癌基因，是指宿主序列中與病毒癌基因序列具有同源性的基因，它們能促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，是正常細(xì)胞生長(zhǎng)所必需的。原癌基因（protooncogene，c-onc）ch12腫瘤遺傳學(xué)病毒癌基因與細(xì)胞癌基因的關(guān)系：序列上高度同源；c-onc有內(nèi)含子，v-onc無內(nèi)含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致癌；v-onc來源于c-onc。ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)二、細(xì)胞癌基因的分類與激活機(jī)制分類細(xì)胞癌基因按照其功能不同可以分為五大類：④轉(zhuǎn)錄因子①生長(zhǎng)因子②生長(zhǎng)因子受體③信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子⑤程序性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子ch12腫瘤遺傳學(xué)原癌基因存在于細(xì)胞基因組中，是控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的基因。編碼多種類型的蛋白質(zhì)---細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的調(diào)控因子。ch12腫瘤遺傳學(xué)激活不同的癌基因其激活的機(jī)制與途徑不同，分為四大類：④病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入①突變②基因擴(kuò)增③染色體重排ch12腫瘤遺傳學(xué)體細(xì)胞內(nèi)的原癌基因可以因點(diǎn)突變而成為癌基因，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物；也可以由于點(diǎn)突變使基因擺脫正常的調(diào)控而過度表達(dá)。膀胱癌細(xì)胞株由于癌基因ras的12位密碼子GGC變?yōu)镚TC，使甘氨酸變?yōu)槔i氨酸，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征。突變（pointmutation）ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)基因擴(kuò)增原癌基因還可因某種原因自身擴(kuò)增而過度表達(dá),在腫瘤細(xì)胞尤其是胚胎神經(jīng)組織的腫瘤細(xì)胞中,有時(shí)見到的雙微體（DM）和染色體上的均染區(qū)（HSR）,就是原癌基因DNA片段擴(kuò)增的表現(xiàn)。（geneamplification）ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)由于染色體斷裂與重排導(dǎo)致細(xì)胞癌基因在染色體上的位置發(fā)生改變，使原來無（低）活性的的癌基因易位至啟動(dòng)子、增強(qiáng)子等附近;形成融合基因，產(chǎn)生異常的蛋白而使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。1.基因激活：Burkitt淋巴瘤，8；14易位，c-myc基因易位到14染色體的免疫球蛋白重鏈基因附近，使c-myc置于免疫球蛋白H鏈基因的啟動(dòng)子控制之下，其活躍的功能活性使c-myc基因轉(zhuǎn)錄活性明顯增高。增多的myc蛋白使一些控制生長(zhǎng)的基因活化，最終導(dǎo)致細(xì)胞惡變。2.基因融合：慢粒白血?。?；22易位，融合基因bcr-abl；染色體重排ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)細(xì)胞癌基因附近插入一個(gè)強(qiáng)力的啟動(dòng)子，如反轉(zhuǎn)錄病毒基因組中的長(zhǎng)末端重復(fù)序列，也可被激活。病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)第3節(jié)腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)又稱為抑癌基因或抗癌基因，它們的功能是抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)和促進(jìn)細(xì)胞的分化。當(dāng)兩個(gè)等位基因都因突變或缺失而喪失功能，即處于純合失活狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞就會(huì)因正常抑制的解除而惡性轉(zhuǎn)化。目前已發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因有十幾種。許多人類遺傳性腫瘤綜合征常常有腫瘤抑制基因的缺失或失活。ch12腫瘤遺傳學(xué)細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)將含有一條正常Chr的微細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞融合，可抑制腫瘤.ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)腫瘤抑制基因－Rb基因Rb基因是在研究Rb家系時(shí)發(fā)現(xiàn)的，是最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因，其發(fā)病符合二次突變學(xué)說。Rb基因定位于13q14.1，編碼蛋白質(zhì)（prb）有928個(gè)氨基酸組成，其分子量為110KD。Prb是一種核磷酸蛋白質(zhì)。Prb的主要作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。其調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的能力與prb磷酸化狀態(tài)有關(guān)。ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)腫瘤抑制基因-P53P53在人類50%的腫瘤都存在突變，如結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。P53基因定位于17p13.1，長(zhǎng)20kb，含有11個(gè)外顯子，編碼393個(gè)氨基酸，其分子量為53KD。野生型的P53蛋白是核內(nèi)一種磷酸化蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子可與特異的DNA序列結(jié)合。P53是基因組保衛(wèi)者：一定的外界刺激如DNA損傷、應(yīng)急等可引起細(xì)胞內(nèi)p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1期阻斷、誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡、誘導(dǎo)細(xì)胞分化、保護(hù)基因組的完整性以及抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)等。

ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)第4節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說一、腫瘤的單克隆起源假說正常體細(xì)胞致癌因子前癌細(xì)胞促癌因素腫瘤細(xì)胞基因突變論點(diǎn)腫瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)果證實(shí)所有的腫瘤幾乎都是單克隆起源，也就是說患者的所有腫瘤細(xì)胞都起源于一個(gè)單一的前體細(xì)胞。ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)證據(jù)①白血病和淋巴瘤的分子水平分析，表明所有腫瘤細(xì)胞都有相同的免疫球蛋白基因或T細(xì)胞受體基因重排，暗示它們來源于單一起源的B細(xì)胞或T細(xì)胞。②在證明活性和失活的X染色體研究方面，對(duì)女性腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，某種腫瘤的所有癌細(xì)胞都有相同失活的X染色體，表明它們是單一細(xì)胞起源。③腫瘤細(xì)胞學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤的所有細(xì)胞都具有相同的標(biāo)記染色體，再次證明惡性細(xì)胞的單克隆起源。ch12腫瘤遺傳學(xué)腫瘤細(xì)胞來源于正常細(xì)胞，具有某種異常染色體的細(xì)胞是一種有缺陷的細(xì)胞。染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因。二、腫瘤發(fā)生的染色體理論（1941）ch12腫瘤遺傳學(xué)人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展與體細(xì)胞中積累的各種遺傳學(xué)改變相關(guān)。這些遺傳變異涉及染色體重排和癌基因的激活，這對(duì)于腫瘤的發(fā)生至關(guān)重要。三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論ch12腫瘤遺傳學(xué)四、Knudson的二次突變學(xué)說20世紀(jì)70年代，AlfredKnudson提出了腫瘤抑制基因模式，以解釋遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，RB）的發(fā)病機(jī)制。ch12腫瘤遺傳學(xué)遺傳性腫瘤是指有明顯的遺傳缺陷（有致病基因），按遺傳規(guī)律發(fā)生的腫瘤，大多來源于神經(jīng)組織或胚胎組織。遺傳性腫瘤雖然少見，但在腫瘤病因?qū)W研究上有重要意義。同一腫瘤也有非遺傳型的，即散發(fā)型。ch12腫瘤遺傳學(xué)遺傳型不同于散發(fā)型的主要特征是:①家族性；②雙側(cè)性或多發(fā)性；③發(fā)病率高；④發(fā)病早；⑤與其他先天畸形相關(guān)聯(lián)；⑥多伴有腫瘤抑制基因異常。如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤ch12腫瘤遺傳學(xué)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）為眼球視網(wǎng)膜的惡性腫瘤，多見于幼兒，70%患者2歲之前就診，惡性程度高，可隨血運(yùn)轉(zhuǎn)移，也能直接侵入顱內(nèi)。致病基因Rb位于13q14。ch12腫瘤遺傳學(xué)圖注：幼年發(fā)病，約85%的病例為1～5歲兒童。腫瘤長(zhǎng)入玻璃體內(nèi)，致瞳孔內(nèi)出現(xiàn)黃白色光反射（“貓眼”）。眼底鏡下可見玻璃體內(nèi)有白色瘤塊和大量白色渾濁點(diǎn)。有的腫物上有許多新鮮血管。ch12腫瘤遺傳學(xué)分為遺傳型和散發(fā)型，約40%屬遺傳型，常雙眼發(fā)病，發(fā)病早，常1歲左右發(fā)??；另約60%為散發(fā)型，多為單眼發(fā)病，發(fā)病晚，2~3歲以后發(fā)病。ch12腫瘤遺傳學(xué)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)家族史無雙側(cè)單側(cè)(約90%）早發(fā)晚發(fā)

20～25%75～80%ch12腫瘤遺傳學(xué)遺傳性腫瘤病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，并且傳遞給胚胎發(fā)育的每一個(gè)體細(xì)胞，第二次突變隨機(jī)發(fā)生在體細(xì)胞中。在這種情況下，雙側(cè)視網(wǎng)膜的細(xì)胞都有可能發(fā)生第二次突變并形成腫瘤。（生殖細(xì)胞突變+體細(xì)胞突變遺傳性腫瘤）非遺傳性腫瘤是同一個(gè)體細(xì)胞發(fā)生兩次獨(dú)立的突變，而在雙側(cè)視網(wǎng)膜同一細(xì)胞都發(fā)生二次突變的可能性較小。（正常體細(xì)胞兩次突變散發(fā)性腫瘤）二次突變學(xué)說的主要論點(diǎn)（兩次打擊學(xué)說）ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞需要一次以上的突變事件的發(fā)生正常人約有1014個(gè)細(xì)胞，在人的整個(gè)一生中約進(jìn)行1016次細(xì)胞分裂，人體的自發(fā)突變頻率約為1.4×10-10，實(shí)際上加上輻射和自然界普遍存在的致突變劑的影響，突變頻率要遠(yuǎn)高于這個(gè)數(shù)值。如果單個(gè)突變可以致癌，僅據(jù)自發(fā)突變率計(jì)算，人一生中大約有28％細(xì)胞將癌變，那么癌癥將是日常事件。ch12腫瘤遺傳學(xué)五、腫瘤的多步驟遺傳損傷學(xué)說研究證明腫瘤的發(fā)生是多步驟的，涉及到多種相關(guān)基因包括癌基因和抑癌基因的變異。以結(jié)腸癌為例。ch12腫瘤遺傳學(xué)正常結(jié)腸細(xì)胞APC,MCC細(xì)胞生長(zhǎng)增強(qiáng)Ki-ras腺瘤Ⅰras突變腺瘤Ⅱ10q缺失DCC腺瘤Ⅲ17q缺失p53癌其中ras為癌基因，p53、APC和MCC為抑癌基因。ch12腫瘤遺傳學(xué)

結(jié)腸癌發(fā)生的分子事件。ch12腫瘤遺傳學(xué)

第5節(jié)

遺傳性惡性腫瘤一、ＡＤ遺傳的惡性腫瘤綜合征視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）ch12腫瘤遺傳學(xué)

二、ＡＲ

遺傳的惡性腫瘤綜合征概念人類一些以體細(xì)胞染色體斷裂為主要表現(xiàn)的綜合征多具有常染色體隱性、常染色體顯性和X連鎖隱性遺傳特性，統(tǒng)稱為染色體不穩(wěn)定綜合征，它們具有不同程度的易患腫瘤的傾向。(DNA修復(fù)酶缺陷)舉例Bloom綜合征ch12腫瘤遺傳學(xué)Bloom綜合征①臨床特征身材矮小，慢性感染，免疫功能缺陷，日光敏感性面部紅斑和輕度顏面部畸形，且多在30歲前發(fā)生各種腫瘤和白血病。ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12腫瘤遺傳學(xué)②細(xì)胞遺傳學(xué)改變其顯著特征是染色體不穩(wěn)定性或基因組不穩(wěn)定性。體外培養(yǎng)的Bloom綜合征細(xì)胞株的染色體易發(fā)生斷裂并易形成結(jié)構(gòu)畸變。Bloom綜合征的染色體斷裂易發(fā)生在染色體的同源序列之間，從而出現(xiàn)頻發(fā)的姐妹染色單體交換（SCEs）現(xiàn)象，此為患者確診不可缺少的細(xì)胞遺傳學(xué)證據(jù)。培養(yǎng)的BS細(xì)胞中常見四射體結(jié)構(gòu)。ch12腫瘤遺傳學(xué)ch12