腫瘤概況徐單單課件

腫瘤概況主講人：徐單單腫瘤概述01腫瘤細(xì)胞惡性特性02細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化0301腫瘤概述01腫瘤概述當(dāng)代癌癥已成為人類(lèi)健康的第一大殺手，每年全世界新出現(xiàn)的癌癥病例為500-700萬(wàn)，中國(guó)為180-200萬(wàn)。人類(lèi)對(duì)腫瘤的研究經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的過(guò)程。腫瘤：是機(jī)體遺傳和環(huán)境因素以協(xié)同或序貫的方式，引起遺傳物質(zhì)DNA損傷、突變，同時(shí)伴隨有多個(gè)癌基因激活和腫瘤抑制基因失活，使正常細(xì)胞不斷增生、轉(zhuǎn)化形成新的生成物，常表現(xiàn)為局部腫塊。腫瘤細(xì)胞具有異常的形態(tài)、代謝和功能。它生長(zhǎng)旺盛，常持續(xù)生長(zhǎng)。腫瘤的發(fā)生一個(gè)長(zhǎng)期的、多階段、多基因改變累計(jì)的過(guò)程，具有多基因控制和多因素調(diào)節(jié)的復(fù)雜性。良性腫瘤惡性腫瘤內(nèi)外胚層來(lái)源中胚層來(lái)源、血液系統(tǒng)病變神經(jīng)母細(xì)胞瘤，畸胎瘤表1.良性與惡性腫瘤組織學(xué)特點(diǎn)腫瘤是一種細(xì)胞病，腫瘤發(fā)生的本質(zhì)是細(xì)胞的遺傳物質(zhì)——基因組DNA，所攜帶的遺傳信息發(fā)生病理改變而造成的細(xì)胞病，亦即由于多基因內(nèi)的結(jié)構(gòu)或功能改變的積累而導(dǎo)致細(xì)胞的增值失控和分化異常，以致突變細(xì)胞獲得兩種基本特性：不衰老、不凋亡、不斷增殖，即不該增長(zhǎng)仍不停增長(zhǎng)，該死而不死侵襲到不該侵襲的部位

以上兩個(gè)特征相結(jié)合造成腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、播散。腫瘤細(xì)胞可將上述特征傳給子代細(xì)胞，在細(xì)胞水平進(jìn)行遺傳。02引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的因素（一）外界因素1.化學(xué)因素有些化學(xué)致癌物可直接致癌，引起點(diǎn)突變，如（1）烷化劑：有機(jī)農(nóng)藥、硫芥等，可致肺癌及造血器官腫瘤。（2）芳香烴化合物、亞硝酸與亞硝酸鹽。（3）3)DNA加合劑：如苯并芘，在體內(nèi)代謝后生成四羥苯并芘，與嘌呤共價(jià)結(jié)合引起損傷。(4)堿基類(lèi)似物：如5-FU，6-MP等，可摻入到DNA分子中引起損傷或突變。(5)斷鏈劑：如過(guò)氧化物，含巰基化合物等，可引起DNA鏈的斷裂。2．物理因素：由紫外線、電離輻射、X射線等引起的DNA損傷。其中，X射線和電離輻射常常引起DNA鏈的斷裂，而紫外線常常引起嘧啶二聚體的形成，如TT，TC，CC等二聚體。這些嘧啶二聚體由于形成了共價(jià)鍵連接的環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)，因而會(huì)引起復(fù)制障礙。3．生物因素一些腫瘤與病毒、細(xì)菌及寄生物的感染有關(guān)，已知的致癌病毒有：DNA病毒：HBV（肝癌）、HPV（宮頸癌、食管癌）、EBV（鼻咽癌）。RNA病毒：HCV（肝癌）、HIV（卡波氏肉瘤）

此外，寄生蟲(chóng)與腫瘤有關(guān)，如埃及血吸蟲(chóng)可致膀胱癌，日本血吸蟲(chóng)對(duì)大腸癌有促進(jìn)作用。（二）內(nèi)在因素1.遺傳因素遺傳物質(zhì)丟失，癌基因活化或抑癌基因失活；2.內(nèi)分泌因素與腫瘤發(fā)生有關(guān)的激素，較為明確的是雌激素和催乳素與乳腺癌有關(guān)；3.免疫因素先天或后天免疫缺陷者易發(fā)生惡性腫瘤，如獲得性自身免疫性疾病易發(fā)生惡性腫瘤。丙種球蛋白缺乏癥疾病易患白血病和淋巴系統(tǒng)腫瘤；免疫抑制劑長(zhǎng)期服用，腫瘤發(fā)生率較高。圖1.各種致癌因素引起的腫瘤發(fā)生率35%32%02腫瘤細(xì)胞惡性特性1.持續(xù)的增殖信號(hào)腫瘤細(xì)胞可自行合成生長(zhǎng)分化所需的生長(zhǎng)信號(hào)，無(wú)需依賴外源性信號(hào)。其可通過(guò)多種替代方式獲得維持增殖信號(hào)的能力：產(chǎn)生生長(zhǎng)因子配體；發(fā)送信號(hào)刺激腫瘤相關(guān)的基質(zhì)內(nèi)正常細(xì)胞；改變受體分子結(jié)構(gòu)等2.持續(xù)的血管生成大多數(shù)腫瘤開(kāi)始以無(wú)血管結(jié)節(jié)的形式生長(zhǎng)，直到達(dá)到增殖和凋亡細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)水平。血管生成或血管生成開(kāi)關(guān)啟動(dòng)，以確保腫瘤呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。起始于血管周?chē)撾x和血管擴(kuò)張，隨后是血管芽生、心血管形成和成熟，以及血管周?chē)?xì)胞募集。圖2.腫瘤組織血管持續(xù)生成3.免疫逃逸生理?xiàng)l件下，抗原被識(shí)別并被呈遞給CD4+T細(xì)胞，從而進(jìn)一步激活CD8+T細(xì)胞。T細(xì)胞活化導(dǎo)致PD-1上調(diào)，以防止免疫反應(yīng)過(guò)度活化。腫瘤環(huán)境下，腫瘤微環(huán)境會(huì)通過(guò)募集Tregs、MDSC和上調(diào)免疫檢查點(diǎn)，來(lái)創(chuàng)建免疫抑制性微環(huán)境，使得腫瘤細(xì)胞進(jìn)入逃逸階段，在改階段腫瘤的生長(zhǎng)不再受到免疫的監(jiān)視和阻礙，進(jìn)而導(dǎo)致癌變和腫瘤進(jìn)展。4.侵襲與轉(zhuǎn)移5.抵抗細(xì)胞死亡6.促進(jìn)腫瘤的炎癥7.無(wú)限的復(fù)制能力8.基因組不穩(wěn)定和突變9.細(xì)胞代謝異常10.抗生長(zhǎng)信號(hào)不敏感03細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化1.癌基因與抑癌基因原癌基因其所編碼的蛋白質(zhì)主要負(fù)責(zé)細(xì)胞增長(zhǎng)、分化、增殖及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等正常生命活動(dòng)所需，屬于管家基因；癌基因

原癌基因活化則為癌基因抑癌基因

其所編碼的蛋白質(zhì)對(duì)于腫瘤的發(fā)生及惡性轉(zhuǎn)化行為具有抑制作用

原癌基因表達(dá)產(chǎn)物的基本功能促進(jìn)細(xì)胞增殖

生長(zhǎng)因子

生長(zhǎng)因子受體

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子

促進(jìn)細(xì)胞周運(yùn)轉(zhuǎn)

轉(zhuǎn)錄因子抑制細(xì)胞凋亡圖3.原癌基因表達(dá)產(chǎn)物細(xì)胞表面黏附分子阻斷細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)的檢控點(diǎn)蛋白質(zhì)，如p53抑制性細(xì)胞增殖信號(hào)通路中的受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)細(xì)胞凋亡蛋白質(zhì)DNA修復(fù)酶

抑癌基因表達(dá)產(chǎn)物的基本功能表2.常見(jiàn)的抑癌基因原癌基因活化和抑癌基因失活的方式突變（mutation）：基因的結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變；易位（translocation）及重排:基因的位置發(fā)生了改變，兩個(gè)基因的一部分發(fā)生了相互交換，可導(dǎo)致原癌基因的活化；擴(kuò)增（amplification）:原癌基因的拷貝數(shù)增多，導(dǎo)致基因產(chǎn)物增多而活化；甲基化和去甲基化：原癌基因去甲基化導(dǎo)致表達(dá)增強(qiáng)活化成為癌基因；抑癌基因甲基化導(dǎo)致表達(dá)減弱而失活。原癌基因活化和抑癌基因失活的后果細(xì)胞增殖失控細(xì)胞分化異常逃避細(xì)胞凋亡細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)具有侵襲正常組織的能力轉(zhuǎn)移抵抗放療與化療藥物的能力p53

是一種抑癌基因，其生物學(xué)功能是在G1期監(jiān)視DNA的完整性。如有損傷，P53蛋白表達(dá)、聚集并進(jìn)一步上調(diào)一系列基因(p21便是其中之一)表達(dá)。導(dǎo)致G1期阻滯，使細(xì)胞贏得時(shí)間，直到DNA修復(fù)完成。損傷不能修復(fù)，P53就激活那些誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的基因轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞進(jìn)入凋亡狀態(tài)。當(dāng)p53基因發(fā)生缺失或異常時(shí)，p53失去對(duì)細(xì)胞的監(jiān)視作用，帶著損傷的DNA進(jìn)入S期，其結(jié)果是細(xì)胞因遺傳不穩(wěn)定性而產(chǎn)生突變和染色體畸變，最后導(dǎo)致細(xì)胞癌變。圖4.抑癌基因p53失活及導(dǎo)致細(xì)