上傳人：1***

認(rèn)證信息

認(rèn)證類型：個(gè)人認(rèn)證

認(rèn)證主體：劉**（實(shí)名認(rèn)證）

IP屬地：江西

IP屬地：江西 上傳時(shí)間：2025-03-03 格式：PPTX 頁數(shù)：47 大?。?.35MB 積分：12 舉報(bào) 版權(quán)申訴

張?zhí)柦淌谀喜械诙t(yī)院內(nèi)分泌代謝科科主任、教授、主任醫(yī)師、碩士研究生導(dǎo)師全國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)全國委員江西省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)主任委員江西省內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)常委DPP-4抑制劑上市十周年:來自臨床醫(yī)生的思考

AdecadeofDPP-4inhibitor:

Whathavewelearned?南昌市第二醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科張?zhí)柦淌诋?dāng)醫(yī)生遇到“DPP-4抑制劑”04它的用藥特征？02它有效嗎？01這是什么藥？06未來展望0510年后的現(xiàn)狀？03它安全嗎？DPP-4酶（二肽基肽酶IV）抑制劑成為靶點(diǎn)的原因——

得益于腸促胰素的發(fā)現(xiàn)DPP-4酶的生理學(xué)作用這是什么藥？GPM-TJ-0036-CN,有效期至2018年2月12日腸促胰素與2型糖尿病.糖尿病學(xué)新動(dòng)態(tài).2014年12月DPP-4抑制劑藥物起源的基石——腸促胰素效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)1932年首次提出“腸促胰素”的概念，用于描述一種可降低血糖的腸道黏膜提取物。首次證實(shí)了“腸促胰素效應(yīng)”。1964-1967年1971年從小腸黏膜中分離出第一種腸促胰素——葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），GIP的氨基酸序列被披露。1985年胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）也從腸黏膜中被分離提取出來，成為被證實(shí)的第二種也是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最后一種腸促胰素。1986年T2DM患者的腸促胰素效應(yīng)受損獲得證實(shí)。2015年DPP-4抑制劑研發(fā)20周年。2016年DPP-4抑制臨床上市10周年。2006年第一個(gè)DPP-4抑制劑西格列汀獲美國FDA批準(zhǔn)上市。腸促胰素發(fā)展歷史GASTROENTEROLOGY2007;132:2131–2157紀(jì)立農(nóng)主編.DPP-4抑制劑---基礎(chǔ)與臨床進(jìn)展.人民衛(wèi)生出版社.P6刺激胰島素分泌與合成GLP-1的促胰島素分泌作用呈明顯的葡萄糖依賴性，血糖升高作用加強(qiáng)，血糖下降作用減弱，當(dāng)血糖<6mmol/L時(shí),GLP-1促胰島素分泌作用開始減弱，<3.6mmol/L時(shí)，作用消失。同時(shí)這種作用又是全方位的，影響前胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，翻譯及剪切等各個(gè)功能環(huán)節(jié)。增加胰島β細(xì)胞數(shù)量抑制胰腺α細(xì)胞分泌胰高糖素分泌GLP-1由腸道L細(xì)胞分泌，該細(xì)胞主要位于遠(yuǎn)端回腸及結(jié)腸。呈雙相分泌模式，第一相在10-15分鐘，第二相在30-60分鐘。受體表達(dá)胰腺，甲狀腺C細(xì)胞，心臟，腎臟，肺，皮膚，大腦皮質(zhì)，外周神經(jīng)系統(tǒng)等。清除活性GLP-1在循環(huán)中的半衰期為2分鐘，經(jīng)過DPP-4酶迅速代謝，經(jīng)腎清除。GLP-1生理活性GLP-1對(duì)胰腺的作用GLP-1作用廣泛1.FrontImmunol.2015Jul27;6:386.2.TrendsPharmacolSci.2009Nov;30(11):600-7.紀(jì)立農(nóng)主編.DPP-4抑制劑---基礎(chǔ)與臨床進(jìn)展.人民衛(wèi)生出版社.P21在腸道中高度表達(dá)，肝臟，腎臟，胰腺也有表達(dá)。同時(shí)還表達(dá)于上皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，白細(xì)胞亞群，T/B細(xì)胞，NK細(xì)胞，巨噬細(xì)胞等。又稱為T細(xì)胞表面抗原CD26，是細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶，是多功能跨膜糖蛋白1。兩種形式：膜結(jié)合型，可溶型。與免疫調(diào)節(jié)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞凋亡相關(guān)。除腸促胰素外，還有生長因子、趨化因子、神經(jīng)多肽、血管活性肽等。同時(shí)還參與一些炎癥因子的調(diào)節(jié)2。DPP-4是一種多功能的蛋白水解酶，共有766個(gè)氨基酸，凡是氨基酸末端第二位具有脯氨酸或丙氨酸或寡肽均可被DPP-4從其N端裂解下二肽，并在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物，如GLP-1等。多功能多表達(dá)部位多底物DPP-4酶簡述NauckM,etal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.T2DM0601201806040200腸促胰素效應(yīng)下降OralGlucose(50g/400ml)IsoglycemicIVGlucoseInfusion健康人群0601201806040200正常腸促胰素效應(yīng)Insulin(mU/L)T2DM中腸促胰素效應(yīng)“減弱”DPP-4,dipeptidylpeptidase-4;GLP-1,glucagon-likepeptide-1

Adaptedfrom:DruckerDJ.ExpertOpinInvestDrugs2003;12:87;

AhrénB.CurrDiabRep2003;3:365食物攝入無活性的GLP-1(9–36)氨基化合物自氨基端切除2個(gè)氨基酸葡萄糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖利用減少肝臟葡萄糖釋放，改善總體血糖水平葡萄糖依賴性抑制胰高糖素分泌β-細(xì)胞α-細(xì)胞DPP-4有活性的GLP-1(7–36)腸道格列汀類GLP-1類似物胰腺DPP-4抑制劑作用機(jī)制Chemistry&BiologyInterface,2014,4(3),137-162化學(xué)名商品名常用劑量上市時(shí)間制藥公司利格列汀linagliptin歐唐寧Trajenta5mg5mgQD2011-Global勃林格殷格翰/禮來阿格列汀alogliptin尼欣那Nesina25mgQD2010-Japan,US武田/賽諾菲沙格列汀saxagliptin安立澤Onglyza2.5mg/5mg，5mgQD2009-Global阿斯利康維格列汀vildagliptin佳維樂Galvus50mg50mgBID2008-Global（notUS）諾華西格列汀sitagliptin捷諾維Januvia100mg100mgQD2006-Global默沙東許多其他DPP-4抑制劑正處于臨床研發(fā)的不同階段……DPP-4抑制劑“應(yīng)運(yùn)而生”有效性的基礎(chǔ)：注冊(cè)臨床RCT研究Meta分析的結(jié)果上市十年的臨床使用經(jīng)驗(yàn)它有效嗎？GPM-TJ-0036-CN,有效期至2018年2月12日1.ChenY,etal.JDiabetesInvestig.2015Nov;6(6):692-8..基線≥8.5%單藥治療1*三聯(lián)治療3**單藥治療：利格列汀5mgvs.安慰劑2.WangW,etal.JDiabetes.2016Mar;8(2):229-37.3.3.OwensDR,etal.DiabetMed.2011;28:1352-1361利格列汀單藥應(yīng)用有效降低糖化血紅蛋白KaragiannisTetal.BMJ.2012Mar12;344:e1369.二甲雙胍基礎(chǔ)上的雙藥聯(lián)合治療時(shí)，與SU,TZD類相比，降糖效果幾乎無差異DPP-4ivsSUDPP-4ivsTZD聯(lián)合二甲雙胍治療背景下DPP-4抑制劑的有效性——Meta分析結(jié)果GallwitzB,etal.Lancet.2012Aug4;380(9840):475-83.*HbA1c變化和達(dá)標(biāo)率分析針對(duì)完成研究的患者群（滿足以下條件的所有患者，沒有違反研究協(xié)議，完成至少684天治療，104周時(shí)有HbA1c測(cè)量值，滿足特定的控制目標(biāo)：4-12周FPG≤13.3mmol/L，12-16周FPG≤12.2mmol/L，16-28周FPG≤11.1mmol/L，28-52周HbA1c≤8%，52-104周HbA1c≤7.5%）7.47.27.06.86.66.46.2基線481216284052657891104第一年第二年治療時(shí)間(周)格列美脲+二甲雙胍(n=271)利格列汀+二甲雙胍(n=233)校正后的HbA1c自基線改變(%)利格列汀在長達(dá)104周的研究中顯示，效果與格列美脲(平均劑量3mg/d)相當(dāng)*利格列汀持久平穩(wěn)改善血糖控制超過104周

——聯(lián)合二甲雙胍治療ScheenAJ.Diabetes&Metabolism38(2012)89–101基線HbA1c水平患者人數(shù)66176531699529748136利格列汀持久平穩(wěn)改善血糖控制超過104周——三聯(lián)治療對(duì)”脫靶效應(yīng)”的擔(dān)心低血糖與體重，心血管安全性胰腺炎，關(guān)節(jié)痛感染，骨折它安全嗎？GPM-TJ-0036-CN,有效期至2018年2月12日1.DruckerDJ.DiabetesCare2007;30:1335;2.DemuthHUetal.BiochimBiophysActa2005;1751:33;3.KleinTetal.ADA2012,Poster1714;4.YuDMTetal.FEBSJ2010;277:1126Tablemodifiedfrom:DeaconCF.DiabetesObesMetab2011;13:7DPP,dipeptidylpeptidase;FAP,fibroblastactivationprotein;IC50,halfmaximalinhibitoryconcentration;QPP,quiescentcellprolinedipeptidaseTablemodifiedfrom:DeaconCF.DiabetesObesMetab2011;13:7DPP家族的選擇性比較(QPP/DPP-2,DPP-8andDPP-9)1QPP/DPP-2DPP-8DPP-9利格列汀>100,00040,000>10,000西格列汀>5,500>2,660>5,550維格列汀>100,00027032沙格列汀>50,00039077對(duì)于DPP家族中其它成員的抑制產(chǎn)生的后果或影響尚不明確。臨床前研究提示，“靶外”DPP抑制(如抑制DPP-8/-9)表現(xiàn)出嚴(yán)重的毒性。與QPP/DPP-2,DPP-8和DPP-9相比，利格列汀對(duì)DPP-4具有高度選擇性性2

。DPP-4抑制劑高度選擇性McIntoshBetal.OpenMedicine2011;5(1):e35-e48低血糖部分RCT34項(xiàng)；總?cè)藬?shù)n=16704DPP-4i聯(lián)合雙胍的治療，對(duì)低血糖影響較低兩組對(duì)比：OADs+METvsMET單藥DPP-4i聯(lián)合雙胍的治療，對(duì)體重影響呈中性體重部分RCT30項(xiàng)：總?cè)藬?shù)n=152650.0010.010.1110100Logmedianoddsratio(95%CI)-5.0-2.502.55.0Differenceinchangefrombaselineinbodyweightkg(95%CI)DPP-4抑制劑對(duì)低血糖與體重的影響1.DelPratoS,etal.DiabetesObesMetab.2011;13:258–267.2.TaskinenMR,etal.DiabetesObesMetab.2011;13:65–74.

3.BarnettAH,etal.DiabetesObesMetab.2012;14:1145–1154.4.LewinAJ,etal.ClinTher.2012;34:1909–1919.e15.5.OwensDR,etal.DiabeticMed.2011;28:1352–1366.6.LehrkeM,etal.ClinTher.2014;36:1130–1146.低血糖總體發(fā)生率單藥治療1聯(lián)合二甲雙胍2利格列汀治療組和安慰劑治療組的總體低血糖事件發(fā)生率分別為11.5%和14.0%(p=0.0021)6在不與磺脲類聯(lián)用的情況下，利格列汀治療組的低血糖事件發(fā)生率（8.4%）低于安慰劑治療組（13.9%），p<0.0001)6

聯(lián)合二甲雙胍+磺脲類5患者(%)安慰劑利格列汀如果不與磺脲類聯(lián)用，DPP4抑制劑治療具有較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)1.Sciricaetal.NEnglJMed2013;369:1317–26.2.Whiteetal.NEnglJMed

2013;369:1327–35.3.Greenetal.NEnglJMed2015;DOI:10.1056/NEJMoa1501352.4.Marxetal.DiabetesVascDisRes2015;12:164–74.SAVOR-TIMI531EXAMINE2TECOS3CAROLINA?4CARMELINA?5干預(yù)沙格列汀/安慰劑阿格列汀/安慰劑西格列汀/安慰劑利格列汀/格列美脲利格列汀/安慰劑主要入選標(biāo)準(zhǔn)多個(gè)CVD風(fēng)險(xiǎn)因素病史在隨機(jī)化15至90天之內(nèi)曾發(fā)生ACSCVD至少伴有兩個(gè)特定的常規(guī)CV風(fēng)險(xiǎn)因素或有CVD表現(xiàn)較高的CV事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（例如，白蛋白尿、CVD病史）患者人數(shù)16,492538014,67160418300主要終點(diǎn)3P-MACE3P-MACE4P-MACE3P-MACE3P-MACE關(guān)鍵次要終點(diǎn)擴(kuò)展的MACE4P-MACE3P-MACE3P-MACE3P-MACE;腎臟復(fù)合終點(diǎn)目標(biāo)事件數(shù)量1040665013006316257中位隨訪時(shí)間（年）2.11.53.06–7*4*7預(yù)估完成時(shí)間已完成已完成已完成2018820183P-MACE：心血管死亡；非致死性心梗；非致死性卒中4P-MACE：3P-MACE+因不穩(wěn)定心絞痛住院治療腎臟復(fù)合終點(diǎn)：腎臟相關(guān)死亡,ERSD，eGFR持續(xù)下降≥40％5.NCT01897532.6.Sciricaetal.AmHeartJ2011;162:818–25.e6.7.Dataonfile(BItrialno.1218.22trialprotocol).8.NCT01243424.*正在進(jìn)行中心血管安全性：DPP-4抑制劑的CV終點(diǎn)研究匯總*單側(cè)重復(fù)CI的上限1.Sciricaetal.NEnglJMed2013;369:1317–26.2.Whiteetal.NEnglJMed2013;369:1327–35.

3.Greenetal.NEnglJMed2015;DOI:10.1056/NEJMoa1501352.已完成的DPP-4抑制劑CVOT均呈中性結(jié)果隨機(jī)化123

中位隨訪年數(shù)SAVOR-TIMI531 主要終點(diǎn)

風(fēng)險(xiǎn)比CVD或CRFsHbA1c6.5–12.0%n=16,492沙格列汀安慰劑3P-MACE

1.00(95%CI0.89–1.12)p=0.99中位隨訪時(shí)間為2.1年EXAMINE2ACSHbA1c6.5–11.0%n=5380阿格列汀安慰劑3P-MACE

0.96(CI上限*1.16)p=0.32中位隨訪時(shí)間為1.5年TECOS3CVDHbA1c6.5–8.0%n=14,735西格列汀安慰劑4P-MACE0.98(95%CI0.89–1.08)p=0.65中位隨訪時(shí)間為3.0年1.Sciricaetal.NEnglJMed2013;369:1317–26.2.Whiteetal.NEnglJMed2013;369:1327–35.3.Greenetal.NEnglJMed2015;DOI:10.1056/NEJMoa1501352.Diabetes,ObesityandMetabolism18:295–299,20164.HandelsmanY,etal.EndocrPract.2015Apr;21Suppl1:1-87.CVOT實(shí)驗(yàn)中，關(guān)于胰腺炎病例報(bào)告例數(shù)SAVOR-TIMI531EXAMINE2TECOS3干預(yù)沙格列汀/安慰劑阿格列汀/安慰劑西格列汀/安慰劑患者人數(shù)16,492538014,671中位隨訪時(shí)間（年）2.11.53.0預(yù)估完成時(shí)間已完成已完成已完成急性胰腺炎17(0.2)vs9(0.1)P=0.1712(0.4)vs8(0.3)P=0.5023(0.3)vs12(0.2)HR:1.93(0.96–3.88)P=0.07慢性胰腺炎2(<0.1)vs6(0.1)P=0.185(0.2)vs4(0.1)P=1.00Unknow胰腺癌UnknowUnknow9(0.1)vs14(0.2)HR:0.66(0.28–1.51)P=0.32骨折241(2.9)vs240(2.9)P=1.002015AACE/ACE指南指出，在人類中并無有力的數(shù)據(jù)證明腸促胰島素類治療引起急性胰腺炎或甲狀腺髓樣癌。4ThomsenRW,etal.DiabetesCare2015;38:1089–1098腸促胰素類藥物不增加急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)丹麥國家的醫(yī)療數(shù)據(jù)庫：2005-2012年第一次因急性胰腺炎住院的患者n=12868名，匹配對(duì)照病n=128680已經(jīng)校正了膽結(jié)石，酒精中毒，肥胖癥和其他胰腺炎相關(guān)的合并癥和藥物等因素應(yīng)用腸促胰素類藥物，未增加急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)OR值：0.95[95%CI0.75–1.21]其中應(yīng)用DPP-4抑制劑，未增加急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)OR值:1.04[95%CI0.80–1.37]AzoulayL,etal.BMJ2016;352:i581/10.1136/bmj.i581腸促胰素類藥物不增加胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)納入人群：美國，加拿大與英國；n=972384,納入時(shí)間：2007年1月1日至2013年6月30日起始降糖藥治療的患者；隨訪至2014年6月30日研究顯示，腸促胰素類藥物的應(yīng)用未增加胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)FDA/EMA/ADA/IDF/EASD針對(duì)基于GLP-1治療與胰腺疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

所作出的結(jié)論：目前尚無需要修訂現(xiàn)有治療推薦的充分證據(jù)1.HandelsmanY,etal.EndocrPract.2015Apr;21Suppl1:1-87.有關(guān)基于GLP-1的糖尿病治療方案與胰腺炎或胰腺癌存在因果關(guān)系的顧慮與現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不一致一項(xiàng)針對(duì)所有可獲得的臨床前和臨床研究數(shù)據(jù)開展的回顧性結(jié)果顯示，與基于GLP-1的治療方案有關(guān)的胰腺AE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)證據(jù)并未發(fā)生改變目前尚無需要修訂現(xiàn)有治療推薦的充分證據(jù)JAMAInternMed.2016;176(10):1474-1481.doi:10.1001/jamainternmed.2016.1531腸促胰素類藥物不增加膽管和膽囊疾病同目前應(yīng)用其他2種或以上降糖藥相比，當(dāng)前應(yīng)用DPP-4抑制劑治療不增加膽管或膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)也未隨治療時(shí)間變化。在目前應(yīng)用DPP-4抑制劑時(shí)，未增加因膽囊切除術(shù)導(dǎo)致住院的風(fēng)險(xiǎn)(adjustedHR,1.13;95%CI,0.67-1.93)。選取英國臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫（CPRD）和住院數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫（HES）。在數(shù)據(jù)庫中選取年齡≥18歲，首次應(yīng)用非胰島素治療人群，時(shí)間點(diǎn)為1998年4月1日至2013年12月31日。在基礎(chǔ)隊(duì)列，選取了2007年1月1日之后開始起始新型降糖藥物治療的患者隊(duì)列?？傆?jì)納入研究人數(shù)n=71369人，平均隨訪3.2年。DiabetesMetabResRev2016;32:391–404.研究結(jié)果匯總——DPP-4ivs.OADs的感染風(fēng)險(xiǎn)未增加實(shí)驗(yàn)組：33500人，對(duì)照組：24565人

研究數(shù)目DPP-4抑制劑組對(duì)照組OR值（95%CI）P值

事件數(shù)/總?cè)藬?shù)

DPP-4抑制劑與安慰劑543337/234051958/159250.97(0.91-1.04)0.40DPP-4抑制劑與二甲雙胍6176/1447134/13901.22(0.95-1.56)0.12DPP-4抑制劑與SU101015/5811806/49641.09(0.93-1.29)0.29DPP-4抑制劑與TZD7110/3107107/19830.86(0.65-1.14)0.29DPP-4抑制劑與AGI263/76329/3031.03(0.33-3.22)0.96納入62個(gè)RCT研究，其中平均年齡49.7-74.9歲，研究提示：無論與安慰劑還是痛活性對(duì)照藥相比，DPP-4抑制劑未增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，也不受用藥持續(xù)時(shí)間影響。FuJ,etal.SciRep.2016Jul7;6:29104.doi:10.1038/srep29104.DPP-4抑制劑不增加骨折風(fēng)險(xiǎn)——META分析數(shù)據(jù)GallwitzB,etal.Lancet.2012Aug4;380(9840):475-83.利格列汀的長期耐受性良好一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行組、非劣效性研究，納入穩(wěn)定單用二甲雙胍或聯(lián)用一種口服降糖藥（予6周洗脫期）的2型糖尿病患者。776例接受利格列汀（5mg）與二甲雙胍聯(lián)用治療，775例接受格列美脲（1-4mg）與二甲雙胍聯(lián)用治療。在長達(dá)104周研究中，利格列汀療效與格列美脲(平均劑量3mg/d)相當(dāng)，發(fā)生低血糖或嚴(yán)重低血糖的患者更少，心血管事件顯著更少，患者長期耐受性良好。它的用藥特征？DPP-4抑制劑在老年患者和肝腎功能不全患者中是否也適用？作用特點(diǎn)有效降低HbA1c；低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小、不增加體重；耐受性良好心血管安全性廣泛的人群廣泛的T2DM患者合并CV高風(fēng)險(xiǎn)患者GPM-TJ-0036-CN,有效期至2018年2月12日XuY,etal.JAMA.2013Sep4;310(9):948-59.中國T2DM患者正在步入老齡化年齡（歲）2010年對(duì)98,658名中國成年人的全國代表性樣本進(jìn)行了橫斷面調(diào)查，目的是調(diào)查中國成年人口中的糖尿病患病率和血糖控制情況1.EspositoK,etal.Endocrine.2014May;46(1):43-51.2.ExpertOpiniononPharmacotherapy,17:12,1591-1598DPP-4抑制劑的療效不受年齡影響一項(xiàng)包含78個(gè)RCT研究和20503例糖尿病患者的薈萃分析表明：DPP4i降低HbA1c的治療作用與年齡無關(guān)。1META分析：按照年齡分層來看降糖藥的降糖療效納入應(yīng)用降糖藥超過12w，與安慰劑對(duì)比的RCT研究246個(gè)應(yīng)用DPP-4治療的患者人數(shù)最多，降糖療效不受年齡影響。2一項(xiàng)匯總分析，納入8項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究，基線未接受治療或接受二甲雙胍單藥或二甲雙胍聯(lián)合磺脲類治療的患者（納入年齡均≥65歲），加用利格列汀(n=1015)或安慰劑(n=441)，治療24周后，評(píng)估利格列汀治療老年2型糖尿病患者的療效和安全性Dataonfile1.TuttleKR,etal.DiabetesCare2014;37:2864–28832.各產(chǎn)品說明書利格列汀是目前唯一無需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量的DPP4抑制劑5550454035302560>60<30eGFR(mL/min/1.73m2)胰島素利拉魯肽艾塞那肽利格列汀瑞格列奈阿卡波糖注射藥物口服藥物二甲雙胍

吡格列酮西格列汀沙格列汀格列美脲格列齊特維格列汀阿格列汀ESRD血液透析

代表有臨床研究證實(shí)或有明確臨床數(shù)據(jù)證實(shí)

謹(jǐn)慎使用

調(diào)整劑量未明確起始保守劑量1mg/dESRD:終末期腎臟疾病各產(chǎn)品說明書利格列汀是唯一無需根據(jù)肝功能調(diào)整劑量的DPP4抑制劑肝功能損害用藥情況（基于MIMS中國第17版或網(wǎng)絡(luò)版）

代表暫無臨床研究證實(shí)或不明確

代表有臨床研究證實(shí)或有明確臨床數(shù)據(jù)證實(shí)

謹(jǐn)慎使用*胰島素以人胰島素和胰島素類似物（賴脯胰島素）為例需要進(jìn)行劑量調(diào)整輕度肝功能不全(A級(jí)：Child-Pugh評(píng)分5-6)利格列汀口服藥物注射藥物西格列汀吡格列酮重度肝功能不全患者禁用格列齊特未明確未明確二甲雙胍不應(yīng)用于肝臟功能不全患者阿卡波糖大劑量時(shí)會(huì)發(fā)生無癥狀的肝酶升高，應(yīng)考慮在用藥的頭6-12個(gè)月監(jiān)測(cè)肝酶的變化利拉魯肽不推薦本品用于輕、中、重度肝功能損害患者中度肝功能不全(B級(jí)：Child-Pugh評(píng):7-9)重度肝功能不全(C級(jí)：Child-Pugh評(píng)分10-15)艾塞那肽瑞格列奈重度肝功能不全患者禁用格列美脲沙格列汀重度肝功能不全患者不推薦用維格列汀肝功能不全的患者，包括開始給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用阿格列汀胰島素*DPP4抑制劑，真正普適的選擇“普適”的應(yīng)用作用特點(diǎn)廣泛的人群利格列汀有效降低HbA1c；安全特征和耐受性良好廣泛的T2DM患者心血管安全性在老年患者中使用有效在肝腎功能不全患者中的應(yīng)用還會(huì)有更多的聯(lián)合復(fù)方制劑（FDC）出現(xiàn)………..亞洲人群療效更優(yōu)中國證據(jù)簡述其他領(lǐng)域新嘗試10年后的現(xiàn)狀？JDiabetesInvestig2016;7:102–109DPP-4抑制劑在日本廣泛應(yīng)用OADs治療中包括DPP-4抑制劑的患者人數(shù)增長；在日本接受OADs治療，超過70%患者用藥含有DPP-4抑制劑。在日本以DPP-4抑制劑做為起始治療的人數(shù)增長；超過60%患者選擇DPP-4抑制劑做為一線用藥。Diabetologia(2013)56:696–708

DOI10.1007/s00125-012-2827-3DPP-4抑制劑對(duì)亞洲人更有效機(jī)制推測(cè)：與高加索人相比，亞洲糖尿病患者β細(xì)胞功能更差，對(duì)胰島素敏感性更高非肥胖的亞洲糖尿病患者早期發(fā)病以β細(xì)胞功能障礙為主META分析：DPP-4抑制劑在亞洲人群的療效HbA1c下降程度與亞洲人群所占比重/BMI的相關(guān)性單變量回歸分析亞洲人數(shù)占比越高，BMI越小，DPP-4抑制劑降HbA1c程度越高納入應(yīng)用DPP-4抑制劑治療的RCT研究55個(gè)，至少試驗(yàn)12w，總?cè)藬?shù)n=18328*心血管復(fù)合終點(diǎn)(包括致死性卒中和致死性MI);非致死性MI;非致死性卒中;因不穩(wěn)定心絞痛住院.?

腎臟復(fù)合終點(diǎn)：腎源性死亡；持續(xù)ESRD；持續(xù)性eGFR下降≥50%1.ClinicalTCT01897532;2.ClinicalTNCT01243424.利格列汀的大型心血管終點(diǎn)研究研究類型心血管和腎臟安全性研究心血管安全性研究對(duì)照組安慰劑格列美脲患者人群伴高CV風(fēng)險(xiǎn)和腎臟風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者（既往有血管并發(fā)癥及蛋白尿或存在腎臟損害的相關(guān)證據(jù)）伴高CV風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者（主要接受二甲雙胍背景治療）終點(diǎn)評(píng)估1.至首次發(fā)生主要心血管復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間*2.至首次發(fā)生主要腎臟復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間?至首次發(fā)生主要心血管復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間*12NauckMA教授的預(yù)言：神經(jīng)退行性病變銀屑病CVD疾病未來展望GPM-TJ-0036-CN,有效期至2018年2月12日Diabetologia(2015)58:1745–1750DOI10.1007/s00125-015-3608-6Lynchetal.Trials(2016)17:29DOI10.1186/s13063-016-1157-z腸促胰素的未來展望Neurodegeneration神經(jīng)退行性疾病Psoriasis銀屑病Coronaryheartdisease心血管疾病2015年MichaelA.Nauck（諾克）教授對(duì)腸促胰素未來展望目前的證據(jù)顯示“中性”作用，對(duì)有“心臟保護(hù)”作用的臨床獲益證據(jù)不足正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)NCT02347501；單中心，開放標(biāo)簽，前瞻性觀察研究旨在觀察西格列汀聯(lián)合窄譜中波紫外線（NB-UVB）光療能夠改善銀屑病的嚴(yán)重程度DPP-4酶水平與認(rèn)知功能障礙相關(guān)中國GDMD橫斷面觀察研究：中國1160名，年齡>60y的T2DM患者，觀察DPP-4水平與MCI（認(rèn)知功能障礙）的關(guān)系阿爾茨莫海默癥3xTg-AD小鼠模型認(rèn)知功能障礙程度越高，DPP-4水平越高期待更多，更新的結(jié)果出現(xiàn)……..DiabetesCare2016;39:1594–1601.DOI:10.2337/dc16-0316MolNeurobiol.DOI10.1007/s12035-016-0125-7DPP-4酶與認(rèn)知功能障礙治療8w，利格列汀劑量依賴性減小鼠少淀粉樣蛋白斑塊銀屑病是一種炎癥性系統(tǒng)疾??；既往有研究提示：銀屑病的發(fā)生與肥胖T2DM患者，伴胰島素抵抗人群具有一定的相關(guān)性；DPP-