貝前列素鈉緩釋片-藥品臨床應(yīng)用解讀

貝前列素鈉緩釋片目錄藥物基本信息有效性公平性135安全性創(chuàng)新性24藥物基本信息1通用名：貝前列素鈉緩釋片注冊規(guī)格：60μg中國大陸首次上市時(shí)間：2022年7月26日目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：無全球首個(gè)上市國家/地區(qū)及上市時(shí)間：2007年10月，日本是否為OTC藥品：否適應(yīng)癥：本品適用于治療WHO功能分級I級-III級的肺動(dòng)脈高壓（PAH，WHO第1組）的患者，以改善患者的運(yùn)動(dòng)能力1大陸地區(qū)發(fā)病率及年發(fā)病患者總數(shù)：國內(nèi)尚無相關(guān)數(shù)據(jù)，歐洲數(shù)據(jù)顯示，PAH發(fā)病率為5-10/百萬年，以此推測中國大陸年發(fā)病率患者總數(shù)為7000-14000人（以14億人口計(jì)算）2參照藥品建議：司來帕格片與參照藥品優(yōu)勢：單一規(guī)格，三段式劑量滴定簡單方便，更適宜患者使用數(shù)據(jù)來源于：貝前列素鈉緩釋片說明書（2022.10.14版）中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺栓塞與肺血管病學(xué)組,等.中華醫(yī)學(xué)雜志.

2021;

101(1):

11-51.

數(shù)據(jù)來源于：中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺栓塞與肺血管病學(xué)組,等.中華醫(yī)學(xué)雜志.

2021;

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貝前列素鈉緩釋片說明書（2022.10.14版）肺動(dòng)脈高壓（PAH）是由多種異源性疾?。ú∫颍┖筒煌l(fā)病機(jī)制所致肺血管結(jié)構(gòu)或功能改變，引起肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征，繼而發(fā)展成右心衰竭甚至死亡。PAH目前仍然是一個(gè)無法治愈的、漸進(jìn)的并且最終致命的疾病，預(yù)后差。所治療疾病基本情況1通常情況下，成人的初始劑量為每日120μg，分2次口服（早餐后和晚餐后）。根據(jù)癥狀（不良反應(yīng)）的情況，逐漸增加劑量?？筛鶕?jù)患者的癥狀和耐受性等調(diào)整劑量，每日的最大劑量為360μg，分2次口服（早餐后和晚餐后）用法用量2肺動(dòng)脈高壓患者運(yùn)動(dòng)能力差、長期預(yù)后不理想，目前仍存在迫切的臨床需求肺動(dòng)脈高壓靶向藥物中，屬于前列環(huán)素類似物目前已有吸入（伊洛前列素）、皮下注射/靜脈（曲前列尼爾）兩種給藥方式，尚缺乏口服藥，患者給藥途徑受限貝前列素鈉普通片劑臨床使用中存在難以提高劑量強(qiáng)度、不良反應(yīng)發(fā)生率高、患者耐受性低等不利因素，導(dǎo)致患者療效不佳已上市IP受體激動(dòng)劑：規(guī)格多，劑量滴定過程復(fù)雜，患者耐受性低

未滿足的治療需求藥物基本信息1數(shù)據(jù)來源于：東麗株式會社內(nèi)部數(shù)據(jù)貝前列素鈉緩釋片說明書（2022.10.14版）貝前列素鈉緩釋片（JXHS2000049）申請上市技術(shù)審批報(bào)告.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.

2022年12月司來帕格片說明書（2024.5.15版）不良反應(yīng)情況1近5年間（2019.7-2024.6）日本收集到的不良反應(yīng)報(bào)告6例（12件不良反應(yīng)）具體表現(xiàn)為頭痛3件、惡心2件、過敏反應(yīng)、意識改變狀態(tài)、腦出血、高二氧化碳血癥、肺出血、注入部位紅斑及疼痛（與其他藥物聯(lián)用）各1件。其中，嚴(yán)重不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)、意識改變狀態(tài)、腦出血、高二氧化碳血癥、肺出血各1件，轉(zhuǎn)歸均無死亡。另外，該期間沒有安全性警告、黑框警告、退出市場的相關(guān)信息。藥品說明書收載的安全性信息2國外II期臨床數(shù)據(jù)顯示，主要不良反應(yīng)包括：頭痛、顏面潮紅、潮熱、惡心、疲倦感、腹瀉、心悸和腹痛等。從上市前至上市后持續(xù)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)、使用結(jié)果調(diào)查以及上市后臨床試驗(yàn)的總病例數(shù)1002例中，有170例（17.0%）發(fā)生不良反應(yīng)（包括臨床檢查值異常），其中主要的不良反應(yīng)包括：頭痛、腹瀉、AST升高、潮熱、ALT升高、顏面潮紅等。安全性方面其他優(yōu)勢與不足與貝前列素鈉普通片劑相比，本品藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、Cmax/Cmin和Cmax-Cmin明顯更低，血液濃度波動(dòng)更小。推測安全性風(fēng)險(xiǎn)可能小于普通片劑3與司來帕格片相比，貝前列素鈉緩釋片頭痛、惡心、腹瀉、面部潮紅、肌痛、關(guān)節(jié)痛發(fā)生率明顯減少司來帕格片共有8條禁忌癥4，貝前列素鈉緩釋片只有2條禁忌癥2安全性2數(shù)據(jù)來源于：KuniedaT,

et

al.

IntHeartJ.

2009;50(4):

513-29.再審查報(bào)告書.

2015年4月.東麗株式會社社內(nèi)資料.CalreloadLA60μg特定使用成績調(diào)查2017年6月AkagiS,etal.JournalofCardiology.2018;72:466-472研究方案結(jié)果長效貝前列素鈉（TRK-100STP）對日本肺動(dòng)脈高壓患者的療效1對46名PAH患者進(jìn)行為期12周的開放性、多中心臨床試驗(yàn)?；颊咦畛跤?20μgTRK-100STP治療，即每次60μg，每天兩次，然后逐步增加至360μg，即每次180μg，每天兩次。本品給藥12周后，所有受試者，與基線相比，六分鐘步行距離較基線增加33.4mPPH人群增加14.4m，CPH人群增加58.5m平均肺動(dòng)脈壓下降2.8mmHgPAH相關(guān)的多項(xiàng)癥狀也有所改善。開樂德再審查報(bào)告2考察了本品短期（85天）及長期（1年）的安全有效性，以及5年的生存率。共調(diào)查了982例，其中，用于分析給藥85天后、1年后整體改善度的分別有683例和339例。85天的改善率為35.1％（240/683例）1年的改善率為36.9％（125/339例）85天的惡化率為3.1％（21/683例）

1年的惡化率為10.6％（36/339例）評估貝前列素鈉緩釋片生存預(yù)后調(diào)查（5年）的最終結(jié)果報(bào)告3從2008年1月至2016年3月，共登記1035例病例，收集了996例調(diào)查表。用于生存分析的病例為982例。使用本品后1~5年的生存率分別為：1年：91.5%

2年：86.1%3年：81.8%4年：76.2%5年：73.4%一項(xiàng)針對降低肺動(dòng)脈高壓的現(xiàn)代治療的綜述4肺動(dòng)脈高壓的治療目標(biāo)包括改善生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)能力以及改善生活預(yù)后。只有顯著降低肺動(dòng)脈壓（PAP）才能改善長期生存。降低PAP可以通過減少血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激來促進(jìn)逆轉(zhuǎn)重塑。正確、及時(shí)使用PAH特異性藥物可降低PAH患者的PAP。在本報(bào)告中，我們回顧了降低PAH患者PAP的現(xiàn)代治療方法。PAP降低的均值(mmHg)：貝前列素鈉緩釋片：-2.8mmHg司來帕格：-1.7mmHg與司來帕格相比，貝前列素鈉緩釋片可使PAP降低更多改善PAH患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、增加6分鐘步行距離。改善PAH相關(guān)的多項(xiàng)癥狀，有助于改善PAH的生存預(yù)后。來源于：貝前列素鈉緩釋片（JXHS2000049）申請上市技術(shù)審批報(bào)告.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.

2022年12月有效性3數(shù)據(jù)來源于：日本肺高血壓癥治療指南.JCS2017/JPCPHS2017.ESC/ERSGUIDELINES.EuropeanHeartJournal

2022;

43:

3618-3731.

ESC/ERS肺動(dòng)脈高壓診治指南2日本肺高血壓癥治療指南1

有效性3日本肺高血壓癥治療指南推薦口服貝前列素鈉用于：.NYHA/WHOIII級患者（推薦等級：IIb，證據(jù)級別:B）NYHA/WHOI-II,IV級患者（推薦等級：IIb，證據(jù)級別:C）注：指南未區(qū)分貝前列素鈉常規(guī)或緩釋片劑2022版ESC/ERS肺動(dòng)脈高壓診治指南，成人治療肺動(dòng)脈高壓藥物中，前列環(huán)素類似物口服藥物包括貝前列素鈉緩釋片，劑量為每天2次，每次60μg；最大耐受劑量可用到每天2次，每次180μg“第二批臨床急需境外新藥名單”藥品“第一批罕見病目錄”藥品創(chuàng)新性4說明：2018年5月，衛(wèi)健委等6部門公布第一批罕見病目錄，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓位列其中。2019年5月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（NMPA）發(fā)布第二批臨床急需境外新藥名單，貝前列素鈉緩釋片（CareloadLA）列入其中。在安全性與有效性被當(dāng)局認(rèn)可的前提下，2022年7月貝前列素鈉緩釋片獲得進(jìn)口注冊批件，國內(nèi)免臨床研究上市。2023年8月，被列入化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（第七十二批），認(rèn)定為國內(nèi)上市的原研藥品，原研進(jìn)口。藥品注冊分類：化學(xué)藥品5.1類是否為自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥：國內(nèi)上市的原研藥品，列入化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（第七十二批）“化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（第七十二批）”藥品主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)：獨(dú)特的組成成分和緩釋系統(tǒng)（創(chuàng)新劑型）1緩釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢2創(chuàng)新性4圖示本品吸水后，凝膠溶脹，崩解，擴(kuò)散的過程，通過配合具有高親和性的聚氧乙烯5000K，達(dá)到穩(wěn)定且持續(xù)的藥物釋放。緩釋制劑可維持平穩(wěn)的血藥濃度、延緩Cmax上升，減少給藥次數(shù)，提高服藥依從性。數(shù)據(jù)來源于：HoriuchiY,etal.DrugDeliverySystem.24(4):431-437,2009KuniedaT,etal.InternationalHeartJournal.50(4):513-529,2009

數(shù)據(jù)來源于：貝前列素鈉緩釋片說明書（2022.10.14版）司來帕格片說明書

（2024.5.15版）彌補(bǔ)了治療肺動(dòng)脈高壓醫(yī)保目錄內(nèi)，前列環(huán)素途徑無口服前列環(huán)素類似物靶向藥物的短板彌補(bǔ)了肺動(dòng)脈高壓WHO心功能分級I級患者無前列環(huán)素途徑藥物可用的短板（司來帕格片適應(yīng)癥僅涵蓋心功能II-III級患者）隨著國家對罕見病的關(guān)注逐步重視，肺動(dòng)脈高壓越來越受到臨床的關(guān)注，醫(yī)生對肺動(dòng)脈高壓診療意識提高，漏診誤診幾率降低貝前列素鈉緩釋片用藥過程受到醫(yī)生監(jiān)管和指導(dǎo)，適應(yīng)癥明確具體，不存在臨床濫用的可能