那西妥單抗注射液-藥品臨床應(yīng)用解讀

那西妥單抗注射液公平性創(chuàng)新性有效性安全性基本信息通用名那西妥單抗注射液注冊規(guī)格40mg（10mL）/瓶說明書適應(yīng)癥/功能主治本品與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）聯(lián)合給藥，適用于伴有骨或骨髓病變，對既往治療表現(xiàn)為部分緩解、輕微緩解或疾病穩(wěn)定的復(fù)發(fā)性或難治性高危神經(jīng)母細胞瘤的兒童（1歲及以上）或成人患者。用法用量在每個治療周期的第1、3和5天，本品的建議劑量為3mg/kg/天（最高150mg/天），在稀釋后靜脈輸注，與皮下注射的GM-CSF聯(lián)合給藥。治療周期每4周重復(fù)一次，直至完全緩解或部分緩解，隨后再連續(xù)用5個周期（每4周一個周期）。后續(xù)周期可每8周重復(fù)一次。如發(fā)生疾病進展或不可接受的毒性，考慮停用本品和GM-CSF。與已上市同治療領(lǐng)域藥物的優(yōu)勢和不足優(yōu)勢突破性療法，2020年FDA和2022NMPA優(yōu)先審評，唯一*獲批的人源化GD2抗體對于伴骨/骨髓病變的難治性/復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細胞瘤患者療效突出，，可能具有更高的CR率；中國人群和總體人群療效趨于一致輸注便捷，安全可控：單次輸注時間約30-60min，提高患者生活質(zhì)量不足上市時間較短，對于難治性和復(fù)發(fā)性NBL短期緩解療效確切，長期獲益需進一步觀察中國大陸首次上市時間2022年11月30日參照藥品建議無目前大陸地區(qū)同通用名藥物的上市情況無是否為OTC藥品否全球首個上市國家/地區(qū)及上市時間美國，2020年11月25日*截至2024年7月那西妥單抗注射液1是國內(nèi)首個人源化GD2單抗，獲批用于伴有骨或骨髓病變的復(fù)發(fā)性或難治性神經(jīng)母細胞瘤患者，為NBL患者提供更好的治療選擇1疾病現(xiàn)狀：高復(fù)發(fā)、高死亡神經(jīng)母細胞瘤（NBL）是好發(fā)于兒童的顱外實體腫瘤，占兒童惡性腫瘤的8%~10%，死亡率高達15%2，被稱為“兒童腫瘤之王”，在歐美國家被列為罕見病，2023年被納入我國第二批罕見病目錄；中國流病數(shù)據(jù)發(fā)病率：7.72/100萬（0-14歲兒童）3，高危神經(jīng)母細胞瘤約占50%4，年新發(fā)患者約1000例；高危神經(jīng)母細胞瘤預(yù)后較差，約50%患者會復(fù)發(fā)；20%-30%患者會進展為難治性NBL，生存預(yù)后更差5；預(yù)估25年新發(fā)復(fù)發(fā)性或難治性神經(jīng)母細胞瘤伴骨/骨髓病變殘留的患者<500人*。國內(nèi)免疫治療的空白：復(fù)發(fā)和難治性NBL患者的中位總生存期分別僅為11.0個月和27.9個月6，骨/骨髓殘留是導(dǎo)致復(fù)發(fā)與難治的主要原因7，傳統(tǒng)挽救化療方案的ORR不足30%8；盡管有多種治療手段，難治性/復(fù)發(fā)性NBL的預(yù)后仍然較差，對于化療后伴骨和/或骨髓病變的患者，存在重大未滿足的治療需求，這些患者在獲批的治療選擇的情況下極有可能發(fā)展為進展性疾病9。公平性創(chuàng)新性有效性安全性基本信息神經(jīng)母細胞瘤（NBL）是發(fā)病率低但危害極大的兒童惡性腫瘤，被列入我國第二批罕見病目錄，復(fù)發(fā)性或難治性NBL患者預(yù)后更差疾病基本信息2*我國流行病學(xué)推算最常見的不良反應(yīng)（201或12-230任一研究中均≥25%）：輸注相關(guān)反應(yīng)、疼痛、心動過速、嘔吐、咳嗽、惡心、腹瀉、食欲減退、高血壓、疲勞、多形性紅斑、周圍神經(jīng)病變、蕁麻疹、發(fā)熱、頭痛、注射部位反應(yīng)、水腫、焦慮、局部水腫和易怒。研究201和研究12-230中：最常見的3級或4級實驗室異常（任一研究中≥5%）淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、血紅蛋白降低、血小板計數(shù)減少、鉀降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血糖降低、鈣降低、白蛋白降低、鈉降低和磷降低。公平性創(chuàng)新性有效性安全性基本信息臨床研究及國內(nèi)上市后實踐表明，那西妥單抗注射液安全性良好藥品說明書收載的安全性信息1在國內(nèi)外不良反應(yīng)發(fā)生情況9那西妥單抗最主要的不良反應(yīng)為輸注反應(yīng)和神經(jīng)毒性（主要為疼痛），但3級以上事件發(fā)生率相對可控，未導(dǎo)致死亡。那西妥單抗與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）聯(lián)用具有突出的總體緩解率和和持久的緩解持續(xù)時間，緩解患者以更具有臨床意義的完全緩解為主。雖然存在發(fā)生嚴(yán)重輸注相關(guān)反應(yīng)和神經(jīng)毒性的可能，但可通過說明書控制用藥風(fēng)險，總體的獲益風(fēng)險為正向。（CDE技術(shù)審評報告）3201研究表明：那西妥單抗治療R/R-NBL患者，總體人群（N=52）緩解率ORR達50%10(*傳統(tǒng)挽救化療組ORR為20.8%8；

骨骼病變患者（N=50）緩解率ORR為58%，骨髓病變患者(N=23)緩解率ORR為74%11201研究納入52例R/RNBL患者，每1,3,5輸注那西妥單抗，9mg/kg/周期給藥方案（28天周期），MIBG成像評估，數(shù)據(jù)截止到2021.12.31。難治性疾病定義為經(jīng)挽救化療后對骨/骨髓治療反應(yīng)未完全緩解*：不同臨床研究無法直接橫向?qū)Ρ裙叫詣?chuàng)新性有效性安全性基本信息那西妥單抗獲批用于難治性/復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細胞瘤患者的免疫藥物治療4最佳響應(yīng)中位治療周期為2周期

中位緩解持續(xù)時間達6個月以上26例緩解患者中，20例（77%）達到持續(xù)緩解201研究納入52例R/R-NBL患者，26例(50%)患者達到部分緩解及以上10,11傳統(tǒng)挽救化療方案治療R/R-NBL患者，20.8%患者達到部分緩解及以上8R/R-NBL：復(fù)發(fā)性/難治性神經(jīng)母細胞瘤，ORR：客觀緩解率，PR：部分緩解率，CR：完全緩解率，TVD方案：拓撲替康+長春新堿+多柔比星替莫唑胺，拓撲替康+替莫唑胺，TVD方案Meta分析：難治性/復(fù)發(fā)性NBL：CR+PR=20.8%那西妥單抗注射液申請上市技術(shù)審評報告有效性描述節(jié)選與同類已上市產(chǎn)品比較：那西妥單抗在復(fù)發(fā)和難治性神經(jīng)母細胞瘤患者中，均具有突出療效，可能具有更高的CR率，為本品潛在臨床優(yōu)勢。那西妥單抗以更具有臨床意義的完全緩解為主，中國受試者顯示出與全球患者一致的臨床獲益。CCCG-NB-2021方案描述節(jié)選目前國內(nèi)外尚無確定的針對復(fù)發(fā)和（或）難治性NB有效的治療方案，可采用抗體免疫治療，抗體免疫治療可選擇Hu3F8(那西妥單抗)*因那西妥單抗2021年在中國未獲批上市，故專家共識用該藥研發(fā)時所用代號“Hu3F8”來表示。公平性創(chuàng)新性有效性安全性基本信息那西妥單抗獲批用于難治性/復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細胞瘤患者的免疫藥物治療5CDE技術(shù)審評報告9：療效突出，可能具有更高的CR率；中國人群和總體人群療效趨勢一致.權(quán)威專家共識推薦12：《兒童神經(jīng)母細胞瘤診療專家共識CCCG-NB-2021方案》強烈推薦.那西妥單抗——全球唯一、國內(nèi)首個人源化GD2單抗，填補醫(yī)保內(nèi)NB免疫治療空白公平性創(chuàng)新性有效性安全性基本信息那西妥單抗新一代人源化GD2單抗，全新機制提升療效、安全性及適用性7美國突破性治療美國加速審評17美國孤兒藥認(rèn)證美國/中國優(yōu)先審評18結(jié)構(gòu)及機制創(chuàng)新創(chuàng)新點帶來的患者獲益全新機制提高抗腫瘤作用作為一種免疫治療，通過ADCC和CDC將NB細胞標(biāo)記為靶標(biāo)并加以殺傷免疫原性低，安全性更好誘導(dǎo)ADA陽性率低15；較少影響抗體藥動學(xué)和藥效學(xué)，保證抗體療效16提高患者生活質(zhì)量，降低醫(yī)院綜合管理成本輸注便捷且安全，提高患者生活質(zhì)量；縮短住院時間，降低醫(yī)療成本

榮譽稱號

應(yīng)用創(chuàng)新：優(yōu)化輸注方式16

那西妥單抗：第1、3、5天輸注，單次30-60min1新一代GD2抗體結(jié)構(gòu)14人源化；92%人類框架，8%鼠類框架GD2是NB免疫治療最理想靶點13GD2在NB細胞中100%高表達療效突出，可能具有更高的CR率9血液濃度高，親和力高；針對復(fù)發(fā)/難治人群骨和骨髓病變，臨床療效確切聚焦骨/骨髓殘留病變10,11基于骨和骨髓病變的臨床開發(fā)策略，如201研究和12-230研究ADCC：細胞介導(dǎo)的細胞毒性，CDC：補體依賴的細胞毒性公平性創(chuàng)新性有效性安全性基本信息8神經(jīng)母細胞瘤被納入國家第二批罕見病目錄，發(fā)病罕見；那西妥單抗改善患者獲益，填補目錄內(nèi)治療空白，基金影響可控疾病患病人群多為兒童，第二批罕見病目錄，促進罕見病NBL患者從有藥可用到有藥可選；對罕見病難治性/復(fù)發(fā)性NBL尤其是兒童醫(yī)保投入，改善患兒和家庭生活質(zhì)量，助力患兒回歸學(xué)業(yè)和正常生活，助力社會和諧。①公共健康影響提高兒童基本醫(yī)療水平，社會意義重大兒童R/R-NBL危害重，傳統(tǒng)挽救化療方案遠期預(yù)后并不理想，亟需全新治療方案彌補現(xiàn)有目錄保障短板；慈善援助和城市惠民保疊加保障用藥需求，罕見病患者人數(shù)有限；生活質(zhì)量提升及節(jié)約住院時間等產(chǎn)生的醫(yī)保支出，基金影響有限。②符合“?；尽痹瓌t臨床需求迫切，醫(yī)?；鹩绊懹邢耷铱煽靥钛a目前國家醫(yī)保目錄內(nèi)此治療領(lǐng)域空白，彌補兒童用藥少的短板；目前覆蓋難治性和復(fù)發(fā)性NBL的治療方案藥物目錄內(nèi)仍以化療藥物為主，靶向免疫治療藥物有效且安全，臨床必需。③彌補目錄短板填補神經(jīng)母細胞瘤免疫治療醫(yī)?？瞻缀币姴∮盟?，適應(yīng)癥明確，無臨床濫用風(fēng)險，臨床管理難度低；患者診療較集中，便于實行定點管理或雙通道管理，有助于醫(yī)?；鹁珳?zhǔn)管理。④臨床管理難度罕見病用藥，適應(yīng)癥明確，臨床管理難度低那西妥單抗注射液說明書MarisJM,HogartyMD,BagatellR,etal.Neuroblastoma.[J].Lancet,2007,369(9579):2106-2120.DOI:10.1016/S0140-6736(07)60983-0.范洪君,等.中華兒科雜志,2019,57(11):863-869.SuY,QinH,ChenC,etal.Treatmentandoutcomesof1041pediatricpatientswithneuroblastomawhoreceivedmultidisciplinarycareinChina[J].PediatrInvestig,2020,4(3):11.ShohetJ,FosterJ.Neuroblastoma[J].BMJ(Clinicalresearched.),2017,357:j1863.DOI:10.1136/bmj.j1863.ZageP.NovelTherapiesforRelapsedandRefractoryNeuroblastoma[J].Children,2018,5(11).DOI:10.3390/children5110148.Trout,Andrew,T,etal.MIBGinNeuroblastomaDiagnosticImagingandTherapy[J].Radiographics,2016.MorenoL,RubieH,VaroA,etal.Outcomeofchildrenwithrelapsedorrefractoryneuroblastoma:Ameta-analysisofITCC/SIOPENEuropeanphaseIIclinicaltrials[J].PediatricBlood&Cancer,2016.DOI:10.1002/pbc.26192.那西妥單抗注射液（JXSS2101016）申請上市技術(shù)審評報告MoraJ,etal.Naxitamabpivotalclinicaltrial:Interimanalysisreportofsubgroupoutcomesinrelapsedofrefractoryhigh-riskneuroblastoma.Presentat2022SIOPAnnualConference.September28-October1,2022.BrianH.Kushner,etal.Reductioninbonemetastasesandcurisscoreinpatientstreatedwithnaxitamabintrial201.Presentedatthe2023AmericanSocietyofPediatricHematology/Oncology(ASPHO)Conference,May10-13,2023.兒童神經(jīng)母細胞瘤診療專家共識CCCG-NB-2021方案.兒童神經(jīng)母細胞瘤診療專家共識[J].中華小兒外科雜志,2022(43):7.WuZL,etal.ExpressionofGD2gangliosidebyuntreatedprimaryhumanneuroblastomas.CancerRes,1986,46(1):