醋酸鈣口服溶液-藥品臨床應(yīng)用解讀

醋酸鈣口服溶液目錄一、基本信息二、創(chuàng)新性三、有效性四、安全性五、公平性【藥品通用名稱】醋酸鈣口服溶液【注冊規(guī)格】473ml：63.1g【中國大陸首次上市時間】2024年03月19日【全球首個上市國家/地區(qū)及上市時間】美國2011年【目前大陸地區(qū)同通用名產(chǎn)品的上市情況】2家【是否為OTC藥品】否【用法用量】成人透析患者推薦的醋酸鈣口服溶液的起始劑量為每次餐時服用10ml。在不發(fā)生高鈣血癥的情況下，可逐漸增加劑量使血清磷酸鹽水平降低至目標(biāo)范圍。每2-3周滴定一次劑量，直至達(dá)到可接受的血清磷酸鹽水平。大多數(shù)患者需要每次餐時服用15-20ml?！菊f明書適應(yīng)癥】醋酸鈣口服溶液可作為一種減少飲食中磷酸鹽攝入量和透析的輔助手段，以降低接受透析的腎功能衰竭患者的血清磷水平。【作用機(jī)制】醋酸鈣隨餐服用時，可與食物中的磷酸鹽結(jié)合形成不溶性磷酸鈣復(fù)合物，該復(fù)合物經(jīng)糞便排泄，從而導(dǎo)致血清磷濃度降低?！緟⒄账幤方ㄗh】碳酸鑭咀嚼片【參考理由】同類磷結(jié)合劑、國內(nèi)市場份額最大一、基本信息【與參照藥品或已上市的同類藥品相比的優(yōu)勢和不足】同類片劑已被納入醫(yī)保乙類目錄；醋酸鈣口服溶液是劑型的創(chuàng)新、填補(bǔ)目錄內(nèi)無溶液劑的空白；對于吞咽障礙、老年患者、胃腸功能較弱患者更適用；與片劑相比、口感升級，添加麥芽糖醇和甘油成分減少便秘、脹氣及胃腸副反應(yīng)；【疾病的基本情況】高磷血癥（血磷水平超過1.45mmol/L）是慢性腎臟?。╟hronickidneydisease，CKD）尤其是需要接受透析治療的終末期腎?。╡ndstagerenaldisease，ESRD）患者常見并發(fā)癥，呈患病率高、控制達(dá)標(biāo)率低的特點(diǎn)，是CKD患者腎病進(jìn)展、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、心血管事件和全因死亡的獨(dú)立危險因素，其危害不容忽視。大型薈萃分析顯示血磷水平每升高1mg/dl，CKD患者全因死亡風(fēng)險增加18%，心血管死亡風(fēng)險增加10%【1】。截止2021年底，我國血液透析（HD）患者數(shù)量約74.9萬人，較2020年新增人數(shù)約為18萬人?！吨袊阅I臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南》【2】中指出，我國血液透析（HD）患者高磷血癥發(fā)生率為57.4%，90%以上的CKD透析患者需服用磷酸鹽結(jié)合劑，透析患者“片劑負(fù)荷”重，其中磷結(jié)合劑約占一半，透析患者每日磷結(jié)合劑的平均使用量達(dá)到10.8片，74%的患者服藥依從性不佳，血磷的控制達(dá)標(biāo)率只有38.5%。國內(nèi)外研究結(jié)果表示、普通人群慢性便秘的患病率為10.1%、

MHD患者便秘患病率為49.8%，顯著高于普通人群、臨床上用于控制MHD患者鈣磷代謝平衡的藥物、無論是單獨(dú)使用還是聯(lián)合用藥，此類藥物的不良反應(yīng)都有便秘、影響患者的生活質(zhì)量。【3】【尚存未滿足的臨床需求】本品未上市前，臨床上常用的片劑需要隨餐咀嚼、口感差，服用量大，患者的依從性較差；片劑無法滿足吞咽苦難患者的用藥需求、對于老年人或腸胃功能較弱的患者，溶液制劑更適用；口服溶液方便患者吸收、分散均勻、劑量精準(zhǔn)、口感相對細(xì)膩、藥物的依從性更好；口服溶液中添加麥芽糖醇和甘油等輔料，減少口服片劑患者常出現(xiàn)的便秘及胃腸道副反應(yīng)；[1]李貴森，2019年《中國慢性腎臟礦物質(zhì)和骨異常診治指南》解讀[J]診斷學(xué)理論與實(shí)踐.2020，19（03）；229-231.DOL:1016150/j.1671-2870.2020.03005[2]BarberioB,JudgeC,SavarinoEV,etal.GlobalprevalenceoffunctionalconstipationaccordingtotheRomecriteria:asystematicreviewandmeta?analysis[J].LancetGastroenterolHepatol,2021,6(8):638-648.[3]陳家臣,雷子涵,李文豪,等.維持性血液透析患者慢性便秘患病率調(diào)查與危險因素分析一、基本信息我國高磷血癥患者“片劑負(fù)荷”重，依從性差，——溶液劑型可解決目前用藥困難問題！創(chuàng)新點(diǎn)二、創(chuàng)新性溶液劑型創(chuàng)新，可減少患者“片劑負(fù)荷”，提高依從性，是吞咽障礙患者的最佳選擇！劑型創(chuàng)新——醋酸鈣溶液劑型，填補(bǔ)目錄空白特殊人群用藥——解決了老年患者、胃腸功能較弱人群、吞咽障礙患者的用藥問題目前高磷血癥治療的唯一溶液制劑，為臨床治療提供更多選擇吸收更好——溶液劑型，分散均勻，易吸收，使用方便劑量可控——自帶量杯，可準(zhǔn)確量取，精準(zhǔn)用藥，劑量易調(diào)節(jié)控制優(yōu)質(zhì)替代品——可減少“片劑負(fù)荷”，是粉碎或咀嚼固體劑型的替代品口感升級——溶液劑型，提高適口性和患者依從性三、有效性醋酸鈣口服溶液耐受性更好，具有更高的用藥依從性。在一項(xiàng)在開放性研究中停止使用磷酸鹽結(jié)合劑治療，血清磷超過5.5mg/dl的患者有資格參加一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照、交叉研究[2]?；颊唠S機(jī)接受醋酸鈣或安慰劑治療，并且每個患者繼續(xù)接受與先前研究中單獨(dú)確定的數(shù)量相同的片劑。治療2周后，患者改用替代療法治療2周?？傮w而言，醋酸鈣治療2周后，血清磷平均降低19%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。健康志愿者中醋酸鈣口服溶液和醋酸鈣膠囊的生物等效性研究：一項(xiàng)三臂、開放標(biāo)簽的隨機(jī)對照研究[1][1]J.A.Diaz-Buxoetal.Arandomized,controlled,three-arm,open-label,cross-overbioequivalencestudycomparingcalciumacetateoralsolutionandcalciumacetategelcapsinhealthyvolunteers.TheJournalofAppliedResearch.2012;12(2):98-107.[2]醋酸鈣口服溶液上市許可申請資料1.3.1.2醋酸鈣口服溶液降磷效果明確，其耐受性和依從性更好!三、有效性2020年陳雷、姜秋巖在國內(nèi)期刊《臨床腎病學(xué)雜志》發(fā)表了一項(xiàng)題為“碳酸鑭與醋酸鈣在血液透析患者中降低血磷的療效比較[1]”的研究，醋酸鈣（平均5片/日）與碳酸鑭（平均3片/日）相比，胃腸道不良反應(yīng)更少，并且未出現(xiàn)血管鈣化，在嚴(yán)格限磷飲食及使用低鈣透析液的情況下，醋酸鈣未增加ＨＤ患者發(fā)生高鈣血癥的風(fēng)險。[1]陳雷,姜秋巖.碳酸鑭與醋酸鈣在血液透析患者中降低血磷的療效比較[J].臨床腎臟病雜志,2020,20(2):5.[2]GotoS,KomabaH.MoriwakiK，etal.Clinicalefficacyandcost-ffectivenessoflanthanumcarbonateassecondlinethera-pyinhemodialysispatientsinJapan[J].ClinJAmSoeNeph-rol,2011,6(6):1375-1384.DOI:10.2215/CJN.08841010.從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度看，醋酸鈣及碳酸鑭均能有效降低血磷，更適用于血磷水平較低或飲食控制較佳的患者，碳酸鑭更適用于嚴(yán)重高磷血癥患者。自日本的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究也提示碳酸鑭更適合高磷血癥的二線選擇[2]。醋酸鈣與碳酸鑭相比較，更具經(jīng)濟(jì)性，不良反應(yīng)更少，且未出現(xiàn)血管鈣化三、有效性年份指南/專家共識發(fā)表單位推薦內(nèi)容2021年Chronickidneydisease:assessmentandmanagement慢性腎臟病的評估和管理指南英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)高磷血癥初始磷結(jié)合劑可選擇醋酸鈣，并指出最具成本效益的治療策略是從醋酸鈣開始，因?yàn)榇姿徕}作為一線治療提供了利益、危害和成本的最佳平衡。2013年《Hyperphosphataemiainchronickidneydisease(CG157)》慢性腎病(CKD)高磷酸鹽血癥管理臨床指南英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)對于成年人，除了飲食管理外，還應(yīng)提供醋酸鈣作為一線磷結(jié)合劑，以控制血清磷酸鹽。2019年《腎移植圍手術(shù)期處理操作規(guī)范》中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會低鈣高磷血癥:輕度低鈣血癥一般無需特殊處理，如發(fā)生手足抽搐，可給予補(bǔ)鈣治療。高磷受者應(yīng)限制磷的攝入，并給予氫氧化鋁凝膠、醋酸鈣等藥物口服，促進(jìn)磷排出腸道。2018年《老年慢性腎臟病診治的中國專家共識》中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會建議定期對老年CKD3~5期患者血清鈣、磷及甲狀旁腺激素(iPTH)共同評估,尤其要重視高磷血癥的防治,限制飲食中磷的攝入目前臨床上使用的磷結(jié)合劑,如碳酸鈣、醋酸鈣、碳酸司維拉姆及碳酸鑭等在老年CKD患者中均可使用。2024年《骨質(zhì)疏松性骨折中西醫(yī)協(xié)同診療專家共識》中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會圍術(shù)期抗骨質(zhì)疏松治療推薦意見：醋酸鈣為有機(jī)鈣，溶解性好，能夠結(jié)合磷元素，對于血磷含量較高患者首選醋酸鈣制劑。2009年《臨床診療指南·腎臟病學(xué)分冊》中華醫(yī)學(xué)會骨代謝異常、高磷血癥、繼發(fā)性甲旁亢均應(yīng)用磷結(jié)合劑（醋酸鈣），可減少磷在腸道的吸收。并于餐中服用，以最大程度發(fā)揮降血磷的作用。參考文獻(xiàn)：[1]PearceL.Chronickidneydiseaseassessmentandmanagement:updatedguidance[J].NursingStandard,2021,36(12):11-11.[2]Hyperphosphataemiainchronickidneydisease|Guidanceandguidelines|NICE[J].NICE[3]李楊,薛武軍.腎移植圍手術(shù)期處理操作規(guī)范(2019版)[J].器官移植,2019,10(05):489-493.[4]程慶礫,楊繼紅,趙衛(wèi)紅,等.老年慢性腎臟病診治的中國專家共識(2018)[J].中華老年病研究電子雜志,2018,5(03):1-8.[5]王棟梁,方凡夫,劉昌勝,等.骨質(zhì)疏松性骨折中西醫(yī)協(xié)同診療專家共識[J].中國骨傷,2024,37(03):242-250.[6]臨床診療指南·腎臟病學(xué)分冊四、安全性【不良反應(yīng)情況】尚未在意向性人群中進(jìn)行醋酸鈣口服溶液的臨床試驗(yàn)。由于醋酸鈣口服溶液的劑量和活性成份與醋酸鈣膠囊或片劑相當(dāng)，因此預(yù)計(jì)不良反應(yīng)相似。在臨床研究中，醋酸鈣的耐受性良好。在一項(xiàng)以98名腎衰竭血液透析患者為受試對象的為期3個月的開放、非隨機(jī)研究和在一項(xiàng)以69名腎衰竭血液透析患者為受試對象的兩周雙盲、安慰劑對照的交叉研究中，對醋酸鈣固體制劑進(jìn)行了研究。在上述臨床試驗(yàn)中，治療組中發(fā)生率＞2%的不良反應(yīng)見表1。表1.腎衰竭血液透析患者的不良反應(yīng)[1]

主要不良反應(yīng)醋酸鈣不良反應(yīng)報道總和n=167n（%）醋酸鈣的3個月，開放研究n=98n（%）醋酸鈣的雙盲、安慰劑對照、交叉研究n=69醋酸鈣n（%）安慰劑n（%）惡心6（3.6）6（6.1）0（0.0）0（0.0）嘔吐4（2.4）4（4.1）0（0.0）0（0.0）高鈣血癥21（12.6）16（16.3）5（7.2）0（0.0）[1]醋酸鈣口服溶液上市許可申請資料1.3.1.2[2]Naghibi,Massihetal.ComparisonofPhosphateLoweringPropertiesofCalciumAcetateandCalciumCarbonateinHemodialysisPatients.IranianJournalofPharmacologyandTherapeutics.2006;5;73-76.血液透析患者中醋酸鈣和碳酸鈣降低磷酸鹽特性的比較[2]在血液透析患者中，與碳酸鈣相比，醋酸鈣的降磷效果更優(yōu)，同時醋酸鈣導(dǎo)致高鈣血癥的發(fā)生率較低。醋酸鈣口服溶液不良反應(yīng)或高鈣血癥發(fā)生率低，降磷效果更優(yōu)！四、安全性2019年3月，Spendlin等在《美國醫(yī)學(xué)會內(nèi)科雜志》(JAMAInternalMedicine)上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究調(diào)查了兩種磷結(jié)合劑——含鈣磷結(jié)合劑醋酸鈣與非鈣磷結(jié)合劑司維拉姆的臨床治療效果。該項(xiàng)分析顯示，對比醋酸鈣與司維拉姆治療組，致命和非致命心血管事件的風(fēng)險(473例;HR,1.00;95%CI,0.87-1.10)或全因死亡率(238例;HR,0.96;95%CI,0.80-1.17)并沒有顯著差異。SpoendlinJetal.CardiovascularOutcomesofCalcium-FreevsCalcium-BasedPhosphateBindersinPatients65YearsorOlderWithEnd-stageRenalDiseaseRequiringHemo