依伏卡塞片-藥品臨床應(yīng)用解讀

依伏卡塞片050403公平性為中國CKD透析SHPT患者提供一種胃腸道反應(yīng)小的新型擬鈣劑，實(shí)現(xiàn)療效、安全性雙獲益，為重度SHPT患者提供一種新的治療選擇創(chuàng)新性全新一代吡咯烷類似物，對(duì)鈣敏感受體(CaSR)具有高選擇性，藥理作用更強(qiáng)，生物利用度更高，脫靶效應(yīng)弱，對(duì)CYP2D6無抑制有效性01藥品基本信息國內(nèi)新獲批上市的全新一代擬鈣劑，顯著提高中國慢性腎臟病(CKD)透析繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)患者的全段甲狀旁腺激素(iPTH)達(dá)標(biāo)率02安全性與第一代擬鈣劑相比，顯著減少胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者依從性，減少藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)臨床使用劑量更低，長期穩(wěn)定iPTH水平，顯著提高iPTH達(dá)標(biāo)率目錄依伏卡塞片是國內(nèi)

新獲批的全新一代擬鈣劑，旨在提高中國透析SHPT患者的iPTH達(dá)標(biāo)率依伏卡塞片說明書.MiyazakiH,etal.BioorgMedChemLett.2018Jun15;28(11):2055-2060.AkizawaT,etal.TherApherDial.2020Jun;24(3):248-257AmJKidneyDis.2021Jun;77(6):889-97擬鈣劑在慢性腎臟病患者中應(yīng)用共識(shí)專家組.中華腎臟病雜志,2018,34(9):703-708劉志紅,李貴森.中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2019KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKD-MBDUpdateWorkGroup.KidneyIntSuppl.2017;7(1):1-59.ZhaohuiNi,etal.KidneyIntRep.2023Aug29;8(11):2294-2306.GinchermanY,etal.HemodialInt.2010Jan;14(1):68-72周春華.中華腎病研究電子雜志,2013,2(02):6063./tools/atc-ddd-toolkit/about藥品基本信息安全性有效性創(chuàng)新性公平性通用名1依伏卡塞片規(guī)格11mg、2mg適應(yīng)癥1本品用于治療維持性透析(含血液透析和腹膜透析)患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥用法用量1口服，起始劑量為成人1mg，每日一次。維持劑量應(yīng)在1~8mg每日一次的范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)整。最大劑量為12mg每日一次。WHO-DDD測(cè)算：成人每日平均維持劑量為2.5mg/天中國大陸首次上市時(shí)間2024年6月目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況無同通用名藥品全球首個(gè)上市國家/地區(qū)日本全球首個(gè)國家/地區(qū)上市時(shí)間2018年5月是否為OTC藥品否，處方藥藥理作用依伏卡塞作用于甲狀旁腺細(xì)胞表面的鈣敏感受體，抑制PTH分泌，降低血液中PTH濃度2-3參照藥品建議鹽酸西那卡塞片參照藥品選擇理由依伏卡塞和西那卡塞同屬于擬鈣劑，適應(yīng)癥完全相同。西那卡塞是國內(nèi)治療該適應(yīng)癥使用最廣泛的藥物。西那卡塞是依伏卡塞國際/中國多中心三期臨床研究的對(duì)照藥物，兩款藥物同為日本協(xié)和麒麟株式會(huì)社研發(fā)、生產(chǎn)并引進(jìn)到中國。國家醫(yī)保目錄內(nèi)暫?其他擬鈣劑類藥物。疾病的基本情況中國接受透析的CKD患者數(shù)逐年上升，截止2025年高達(dá)87萬4。中國CKD透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)患病率高達(dá)60%5，當(dāng)前靶目標(biāo)值全段甲狀旁腺激素水平(iPTH)達(dá)標(biāo)率低5，當(dāng)iPTH＞600pg/ml時(shí)，患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加23%6，加速患者腎衰及死亡進(jìn)程。擬鈣劑是維持性血透SHPT患者的一線用藥選擇7。臨床未被滿足的需求當(dāng)前目錄內(nèi)擬鈣劑僅鹽酸西那卡塞片，其脫靶效應(yīng)強(qiáng)，導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)50.5%8，用藥依從性差，僅29%患者堅(jiān)持服藥9，導(dǎo)致有效劑量不足，按照美國KDOQI指南靶目標(biāo)值，中國透析患者iPTH達(dá)標(biāo)率僅為21.57%10。其次，西那卡塞在人體中生物利用度低(僅為5~30%)，劑量高；對(duì)CYP2D6強(qiáng)抑制，藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)大3，亟待新型擬鈣劑納入醫(yī)保目錄滿足治療需求。東亞多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床研究，納入404例接受血液透析的SHPT患者，接受依伏卡塞或西那卡塞治療52周。與西那卡塞組相比，依伏卡塞組中上消化道(GI)相關(guān)不良反應(yīng)的患者比例顯著較低(p=0.001)GI相關(guān)AE惡心嘔吐腹部不適食欲下降腹脹-33-21-21-7-28-15(-26.5~-7.5)(-18.8~-2.7)(-18.0~-3.4)(-11.0~3.5)(-20.8~-7.4)(-14.3~-1.0)依伏卡塞更優(yōu)西那卡塞更優(yōu)不良事件

百分比(95%CI)

P值-40-20020400.0010.0110.0050.3500.0000.029消化道相關(guān)AE比例的組間差異，%(95%CI)日本Ⅲ期：多中心、開放標(biāo)簽研究納入137例接受血液透析，從西那卡塞轉(zhuǎn)為依伏卡塞的患者。?隨著依伏卡塞劑量從3mg增加到≥為8mg，胃腸道相關(guān)不良事件的發(fā)生率沒有以劑量依賴的方式增加，>8mg時(shí)未觀察到新的不良事件胃腸道相關(guān)不良事件不隨依伏卡塞劑量增加而增多2與西那卡塞相比，依伏卡塞的胃腸道不良反應(yīng)顯著降低NiZ,etal.KidneyIntRep.2023Aug29;8(11):2294-2306.YokoyamaK,etal;EvocalcetStudyGroup.SciRep.2019Apr23;9(1):6410.依伏卡塞消化道相關(guān)AEs更少1藥品基本信息安全性有效性創(chuàng)新性公平性CYP450：細(xì)胞色素P450酶患者即使在低劑量下也能維持有效血藥濃度，減少副作用1CYP1A2CYP2A6CYP2B6CYP2C8CYP2C9CYP2C19CYP2E1CYP3A4/5依伏卡塞對(duì)以上CYP同工酶的特異性活性均無顯著抑制作用*CaSR：鈣敏感受體，在感知細(xì)胞外鈣離子和調(diào)節(jié)甲狀旁腺細(xì)胞分泌甲狀旁腺激素方面起到重要作用，是治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的合適靶點(diǎn)胃排空率(%)胃排空率(%)西那卡塞依伏卡塞溶劑溶劑mg/kgmg/kg胃排空率顯著降低P<0.001依伏卡塞較西那卡塞對(duì)靶點(diǎn)CaSR*具更高選擇性，脫靶效應(yīng)弱1體外研究顯示：依伏卡塞對(duì)胃排空的影響較西那卡塞更弱2依伏卡塞不抑制CYP450，明顯降低與其他藥物的相互作用2-3MiyazakiH,etal.BioorgMedChemLett.2018Jun15;28(11):2055-2060.KawataT,etal.PLoSOne.2018Apr3;13(4):e0195316.TokunagaS,etal.NihonYakurigakuZasshi.2019;154(1):35-43.Japanese.2.PalmerSC,etal.AmJKidneyDis.2020Sep;76(3):321-330?FukagawaM,etal.KidneyInt.2018Oct;94(4):818-825.PMID:30049473與西那卡塞相比，依伏卡塞對(duì)CaSR選擇性更高，脫靶效應(yīng)更弱，不影響胃排空，對(duì)CYP450無抑制，藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)更低，低鈣血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低藥品基本信息安全性有效性創(chuàng)新性公平性非劣效研究：在日本和東亞人群中，依伏卡塞顯著降低患者血清iPTH水平，療效與西那卡塞相當(dāng)30.2%西那卡塞34.7%依伏卡塞組間差異：-4.4%(95%CI：-13.1%~4.3%)低于15%的非劣效性界值，P＜0.001組間差異：-4.0%(95%CI：-11.4%~3.5%)高于-15%的非劣效性界值，P=0.002iPTH：全段甲狀旁腺激素日本頭對(duì)頭研究1：東亞3期臨床研究2(中國人群占79.7%)：依伏卡塞降低iPTH療效非劣效于西那卡塞依伏卡塞降低iPTH水平療效非劣效于西那卡塞達(dá)目標(biāo)全段甲狀旁腺激素水平患者比例全段甲狀旁腺激素水平自基線降低百分比FukagawaM,etal.KidneyInt.2018Oct;94(4):818-825.ZhaohuiNi,etal.KidneyIntRep.2023Aug29;8(11):2294-2306.藥品基本信息安全性有效性創(chuàng)新性公平性30周內(nèi)，依伏卡塞療效與西那卡塞相當(dāng)52周內(nèi)，依伏卡塞療效與西那卡塞相當(dāng)日本Ⅲ期長期研究：從西那卡塞轉(zhuǎn)換為依伏卡塞后，患者iPTH達(dá)標(biāo)率提高了43%，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異iPTH(pg/mL)基線周未使用西那卡賽12.5-25mg37.5-50mg75-100mgiPTH達(dá)標(biāo)率較基線提高43%P<0.00186.8±4.2%依伏卡塞38.1%從西那卡賽換用至依伏卡塞長期(52周)治療的療效終點(diǎn)無論之前西那卡賽劑量如何，換用依伏卡塞治療后iPTH逐漸下降，并長期(52周)穩(wěn)定在目標(biāo)范圍內(nèi)iPTH達(dá)60-240pg/mL的患者比例iPTH自基線變化百分比iPTH自基線下降≥30%的患者比例顯著增加(P<0.01)一項(xiàng)3期、多中心、開放標(biāo)簽研究，共入組137例接受血液透析的SHPT患者，其中113例從西那卡塞換用至依伏卡塞，

治療52周，旨在評(píng)估接受血液透析的SHPT患者每日一次口服1-12mg依伏卡塞的長期安全性和療效iPTH：全段甲狀旁腺激素，SHPT：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)YokoyamaK,etal.SciRep.2019Apr23;9(1):6410.藥品基本信息安全性有效性創(chuàng)新性公平性依伏卡塞較西那卡塞的生物利用度“更高”，藥理作用“更強(qiáng)”，且真實(shí)世界研究顯示，從西那卡塞換用依伏卡塞治療后，在較低的臨床劑量下可獲得與西那卡塞同等療效在換用依伏卡塞后1-5年劑量維持在2mg/天3依伏卡塞生物利用度顯著高于西那卡塞1依伏卡塞藥理作用是西那卡塞30倍230倍依伏卡塞劑量(mg/天)年基線2一項(xiàng)前瞻性真實(shí)世界隊(duì)列研究，納入147例日本接受西那卡塞治療SHPT的慢性血液透析患者，這些患者換用最低劑量的依伏卡塞(1mg/天)，并在真實(shí)世界臨床環(huán)境中隨訪5年，旨在評(píng)估依伏卡塞對(duì)患有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的血液透析患者的長期治療P<0.05在轉(zhuǎn)換前，西那卡塞中位劑量為25mg/天AkizawaT,etal.TherApherDial.2020Jun;24(3):248-257.KawataT,etal.PLoSOne.2018Apr3;13(4):e0195316.Nagano,N.,etal.RenReplaceTher.2024;10:13.藥品基本信息安全性有效性創(chuàng)新性公平性5%~30%CKDG5D期需要降PTH治療的患者，建議使用擬鈣劑，或其類似物聯(lián)合擬鈣劑治療擬鈣劑可有效降低SHPT血液透析患者血清PTH水平，有效抑制血液透析患者的異位鈣化，改善血液透析患者骨代謝水平國內(nèi)外指南/共識(shí)一致推薦使用擬鈣劑治療SHPT，在2017年KDIGO指南中被列為一線治療1.KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKD-MBDUpdateWorkGroup.KidneyIntSuppl.2017;7(1):1-59 2.余學(xué)清,等.中華腎臟病雜志,2018,34(9):703-708.3.劉志紅,李貴森.中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2019:9-72.需降PTH治療的CKDG5D期患者，建議使用擬鈣劑或擬鈣劑和骨化三醇或維生素D類似物聯(lián)合治療(2B)擬鈣劑、骨化三醇或維生素D類似物均為G5D患者的一線治療選擇1藥品基本信息安全性有效性創(chuàng)新性公平性2017年全球改善腎臟預(yù)后組織(KDIGO)臨床實(shí)踐指南12018年擬鈣劑在慢性腎臟病患者中應(yīng)用的專家共識(shí)22019年中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南3依伏卡塞：一種創(chuàng)新型吡咯烷類似物依伏卡塞通過結(jié)構(gòu)分子優(yōu)化，脫靶效應(yīng)弱，顯著減少胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率；提高生物利用度，降低臨床使用劑量；減少對(duì)CYP2D6的抑制作用，降低藥物間相互作用風(fēng)險(xiǎn)NakashimaD.etal.:J.Clin.Pharmacol.47(10):1311-1319,2007 Internalcompanydata.EvaluationdataatthetimeofapprovalofREGPARA?:Pharmacokinetics(bioavailability) KawataT,TokunagaS,MuraiM,MasudaN,HaruyamaW,etal.PLOSONE13(4):e0195316Internalcompanydata.EvaluationdataatthetimeofapprovalofREGPARA?:Along-termadministrationstudyofKRN1493inpatientswithsecondaryhyperparathyroidismreceivinghemodialysis(PhaseIII) H.Miyazakietal./Bioorganic&MedicinalChemistryLetters28(2018)2055–2060獨(dú)特的制劑工藝，片劑體積和規(guī)格更小依伏卡塞

(分子量374.48)西那卡塞

(分子量357.42)分子結(jié)構(gòu)迭代后的優(yōu)勢(shì)優(yōu)化、篩選三維結(jié)構(gòu)及基團(tuán)→減少脫靶效應(yīng)、大幅減少胃腸道副作用將三氟甲基替換為羧基→生物利用