咪達唑侖口頰粘膜溶液-藥品臨床應(yīng)用解讀

咪達唑侖口頰粘膜溶液咪達唑侖口頰粘膜溶液基本藥物信息l名稱/成分/性狀/規(guī)格l適應(yīng)癥l用法用量l藥理藥代咪達唑侖口頰粘膜溶液臨床療效及安全性咪達唑侖口頰粘膜溶液的應(yīng)用創(chuàng)新性lll【藥品名稱】通用名稱

：咪達唑侖口頰粘膜溶液英文名稱：

MidazolamOromucosalSolution漢語拼音：

Midazuol

un

Koujianianmo

rongye

【成份】本品主要成份為咪達唑侖?；瘜W(xué)名稱：

1-甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1,5-α][1,4]苯并二氮雜?化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖：分子式

：C18H13Cl

FN3分子量：325.77【性狀】本品為無色的澄清液體?！具m應(yīng)癥】用于治療嬰兒、幼兒、兒童及青少年（3個月至<18歲）持續(xù)的急性驚厥發(fā)作。父母/護理者給藥時

，只能給確診為癲癇的患者使用。3-6個月的患兒應(yīng)在具備監(jiān)測條件和復(fù)蘇設(shè)備的醫(yī)院治療?！疽?guī)格】

（1）0.5ml：2.5mg（2）

1ml：

5mg（3）

1.5ml：7.5mg（4）2ml：

10mg

【用法用量】劑量標(biāo)準劑量如下：嬰兒、幼兒、兒童及青少年：劑量范圍劑量標(biāo)簽顏色3-6個月住院患兒2.5mg黃色>6個月至<1歲2.5mg黃色1歲至<5

歲5mg藍色5歲至<10歲7.5mg紫色10歲至<18歲10mg橙色護理者只能給患兒單劑量的咪達唑侖。如果咪達唑侖給藥后10分鐘內(nèi)發(fā)作未停止

，應(yīng)尋求緊急醫(yī)療救助

，將空注射器交給

專業(yè)醫(yī)護人員

，以獲得患兒用藥劑量的信息。初次給藥后再次發(fā)作的

，在未獲得醫(yī)療指導(dǎo)前

，不能第二次給藥或重復(fù)給藥?；舅幬镄畔⒌?步：給藥方法本品供頰粘膜給藥用。將安裝口腔給藥器后的注射器插入到面頰和牙齦之間

，緩慢注入全部藥液。應(yīng)避免將注射器插入到喉氣管中

，防

止意外吸入藥液。在給藥體積較大和/或患兒年齡較小時

，如有必要

，應(yīng)在一側(cè)嘴邊緩慢注入大約一半的劑量

，隨后在另一側(cè)緩慢注入另一半的劑量。使用方法本品不用于靜脈注射用法用量【藥理作用】咪達唑侖是一種短效的苯二氮卓類中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑

，咪達唑侖具有抗驚厥作用

，還具有明顯的催眠和鎮(zhèn)靜作用

，以及抗焦慮和

肌肉松弛作用。

由于可快速代謝轉(zhuǎn)化

，其藥理學(xué)作用起效快、作用時間短?！舅幋鷦恿W(xué)】吸收：

咪達唑侖頰粘膜給藥后迅速吸收

，患兒在給藥后30分鐘內(nèi)血藥濃度達峰。驚厥患兒咪達唑侖經(jīng)頰粘膜給藥后估計的生物利用

度為87%。分布：

咪達唑侖具有高度脂溶性

，給藥后廣泛分布。頰粘膜給藥后達穩(wěn)態(tài)的分布容積估計為5.3L/kg。咪達唑侖與血漿蛋白結(jié)合率約為96%~98%

，大部分與白蛋白結(jié)合。咪達唑侖緩慢少量進入腦脊液。生物轉(zhuǎn)化：

咪達唑侖幾乎完全經(jīng)生物轉(zhuǎn)化消除。肝臟提取的劑量約為30~60%。咪達唑侖經(jīng)細胞色素P4503A4同工酶羥化。主要的尿液和血漿代謝物為α-羥基-咪達唑侖?；純航?jīng)頰粘膜給藥后

，α-羥基-咪達唑侖和咪達唑侖的AUC比值為0.46。在一項群體藥動

學(xué)研究中

，年齡小的患兒代謝物水平高于年齡大的患兒

，因此

，對兒童的重要性高于成人。消除：

患兒經(jīng)頰粘膜給藥后

，咪達唑侖的血漿清除率為30ml/kg/min。初期及終末半衰期分別為27min、204min。咪達唑侖主要經(jīng)腎臟排泄（注射劑量的60-80%）

，代謝物為與葡萄糖苷酸結(jié)合的α-羥基-咪達唑侖。原型藥的尿回收率低于1%。藥理藥代咪達唑侖口頰粘膜溶液基本藥物信息l名稱/成分/性狀/規(guī)格l適應(yīng)癥l用法用量l藥理藥代咪達唑侖口頰粘膜溶液臨床療效及安全性咪達唑侖口頰粘膜溶液的應(yīng)用創(chuàng)新性lll急性驚厥是小兒神經(jīng)科的常見疾病之一

，

以熱性

驚厥最為常見

，

患病率3%-4%

，其次為癲癇

，

患病率

為3‰-10‰

，大多數(shù)急性驚厥持續(xù)1-3分鐘

，

80%

的驚厥在5分鐘內(nèi)自行緩解

，但如果驚厥持續(xù)5分鐘以

上

，則有可能呈持續(xù)驚厥發(fā)作

，

即發(fā)展為驚厥性癲癇

持續(xù)狀態(tài)（

CSE）

。據(jù)流行病學(xué)資料顯示

，

15歲以下

兒童4‰-8‰。

有過CSE史

，小兒CSE的病死率約4%。

因此急性驚厥超過5-10分鐘則應(yīng)迅速采用抗癲癇藥物

積極止驚治療。急性驚厥如不能迅速控制

，發(fā)作>5分鐘時則可以

引起腦缺血缺氧、

腦水腫

，形成惡性循環(huán)

，最終導(dǎo)致

患兒驚厥持續(xù)狀態(tài)

，導(dǎo)致驚厥性腦損傷而致殘或死亡。咪達唑侖口頰粘膜溶液

，很好的彌補了上述給藥

途徑的不足

，原研產(chǎn)品（

Buccolam）

2011年在英國、

歐盟批準上市

，

四環(huán)生產(chǎn)的仿制藥2019年在國內(nèi)上市，

是目前在國內(nèi)外正式獲準用于治療嬰兒、

幼兒、

兒童

及青少年（3個月至<18歲）

延時的急性驚厥發(fā)作的

產(chǎn)品

，無其他產(chǎn)品獲批用于院外急救。強效抗驚厥使用方便。在遇到不適宜情況時易于移除而終止給藥

，且口腔耐受刺激的能力較強避免藥物被胃腸道的酶或酸

降解高水溶性

，可以口頰粘膜快速吸收。藥物透過粘膜組織吸收后經(jīng)頸靜脈、上腔靜脈直接進入體循環(huán)

，從而避免

首過效應(yīng)

，提高了生物利用

度近年來研究較多的口腔粘膜粘附制劑可使藥物與口腔粘

膜較長時間地接觸

，延長藥

物在口腔的滯留時間

，使組織的通透性改變而有利于藥

物的吸收咪達唑侖口頰粘膜溶液是正式獲準用于治療嬰兒、

幼兒、

兒童及青

少年（3個月至<18歲）

延時的急性驚厥發(fā)作的產(chǎn)品[1]Ash

rafi

MR,etal.

EuropeanJournalof

Paediatric

Neurology.2010,

14:

434-438.

[2]

Wait

S,

et

al.

Eurpean

Journal

of

Paediatric

Neurology.

2013,

17:

14-23.

[3]

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Drugs.2012,

14(4):251-261.

[4]鐘希文

，鐘遠輝

，鄒增業(yè)

，中國醫(yī)藥導(dǎo)報

，8（20）：47-49

，2011.

[5]黃先紅

，胡冰

，易志剛

，黃雪松

，中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）

，7（3）：1308-1309

，2013.

[6]邱萍

，唐研

，護理學(xué)雜志

，21（13）

：64-65

，2006.血藥濃度不穩(wěn)

定30%失敗率重復(fù)給藥會導(dǎo)

致藥物在脂肪組織的蓄積

，

引起呼吸抑制

使用輪椅的患

者便秘或腹瀉患

者病人的自尊

社會接受度不同咪達唑侖劑型的特點對比靜脈1

直腸1-3

鼻粘膜3

口頰粘膜1,4-6兒童患者操作

不易

，尤其對

嬰幼兒操作困難耗時需要經(jīng)過專業(yè)

的操作訓(xùn)練粘膜面積較小鼻涕、黏液可

能會影響咪達

唑侖的吸收研究治療方案發(fā)作次數(shù)（患者人數(shù)）有效率（%）a起效時間（min）1h內(nèi)復(fù)發(fā)率24h內(nèi)復(fù)發(fā)率Mclntyre（THE

LANCET）咪達唑侖OS

=0.5mg/kgb109（92）568**14%直腸地西泮

=0.5mg/kgb110（85）271533%Mpim

baza咪達唑侖OS

=0.5mg/kgb165（165）69.7*4.758%***39.1%****直腸地西泮

=0.5mg/kgb165（165）57.04.3517.5%46.3%?在急診情況下靜脈途徑存在缺點

，

即獲得靜脈通路所需的時間過長或難以獲得

靜脈通路

，在這方面

，

咪達唑侖口頰黏膜給藥方案的總體控制時間顯著更短

，

所以咪達唑侖口頰黏膜給藥比地西泮靜脈注射更有優(yōu)勢。a：主要研究終點有效率定義為給藥后5或10min內(nèi)癲癇發(fā)作終止

，未發(fā)生呼吸抑制

，

1小時內(nèi)未復(fù)發(fā)

，對外部刺激反應(yīng)正常

[1]

Mclntyre

et

al.

Lancet

2005;

366:

205–10.*,

與直腸地西泮相比

，

p<0.05,

**,p<0.01,

***p

=0.026

，

****p

=0.001；?,與咪達唑侖相比

，

p<0.001

[3]

Talukdar

et

al.

Brain

&

Development

31

(2009)

:

744–749.研究治療方案發(fā)作次數(shù)（患者人數(shù)）有效率（%）a起效時間（

min）Talukdarand

Chakrabarty咪達唑侖OS

=0.2mg/kg60（60）851.7靜脈地西泮

=0.3mg/kg60（60）93.31.1??主要研究結(jié)果證實了咪達唑侖口頰粘膜溶液（OS）

治療兒童持續(xù)的驚厥發(fā)作的療效

，大部分患者可在給藥后

10min內(nèi)得到控制

，且1小時內(nèi)不會復(fù)發(fā)。咪達唑侖口頰黏膜溶液止驚更快起效

，

更少復(fù)發(fā)！b：3

~12月齡或6

~12月齡

：2.5mg；

1

~4歲：

5mg;

5

~9歲

：7.5mg;

10歲

~18歲或10

~12歲：

10mg

[2]

Mpim

baza

et

al.

Pediatrics

2008;121:

e58-64.美國癲癇協(xié)會（AES）

《循證指南：

兒童和成人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)

的治療》

（2016年）

：[1]一項對于6項兒童III類研究的Meta分析顯示

，非靜脈咪達唑侖平均給藥時間比靜脈地西泮快2分鐘；

非IV靜脈通路（IM/經(jīng)鼻腔給藥/含服）

咪達唑侖相比地西泮（IV/經(jīng)直腸給藥）能更有效地控制癲癇

發(fā)作

，且兩者呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率類似

[2]

。其結(jié)論[1]

：u在兒童SE患者中

，IV勞拉西泮和IV地西泮已被證實在療效上無明顯差異（A級）。u非IV給藥的咪達唑侖（IM/經(jīng)鼻腔給藥/含服）很可能比地西泮（IV/經(jīng)直腸給藥）更有效（B級）。u經(jīng)直腸給與地西泮、IM咪達唑侖、經(jīng)鼻腔給予咪達唑侖以及含服咪達唑侖對于終止持續(xù)5分鐘以上的

癲癇發(fā)作是很有可能有效的（B級）。非

IV給藥的咪達唑侖（

IM/經(jīng)鼻腔給藥/含服）

很可能比地西泮

（

IV/經(jīng)直腸給藥）

更有效（

B級）[1]美國2016AES循證指南：兒童和成人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療.[2]Jason

McMullanetal.Acad

Emerg

Med2010;17:575–582.

咪達唑侖OS

直腸地西泮6420Mclntyre,et

al

Mpim

baza,et

al呼吸抑制

：氧飽和度下降

，

降至<92%或呼吸困難需借助輔助呼吸設(shè)備。美國癲癇協(xié)會（AES）

《循證指南：

兒童和成人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療》

（2016年）呼吸抑制是兒童SE患者中使用抗驚厥藥物相關(guān)的最常見的需要緊急治療的不良事件（

A級）u就呼吸抑制發(fā)生率而言

，通過任何途徑給予的咪達唑侖、勞拉西泮和地西泮之間很可能沒有明顯差異（

B

級）

[3]美國2016AE

]

[1

]i

l

a

l.e

r

i

續(xù);

1態(tài)::

...

療6410狀26613癲癇s

20200ct性e厥atnc人P和ae童etre兒azanty指p證MS循[25.8..安全性?在這些隨機對照研究中

，

咪達唑侖OS0.2~0.5mg/kg或10mg均耐受良好。?但這些研究并未報告不良事件發(fā)生的總例數(shù)

，僅一項研究報告了瘙癢

，推測可能與咪達唑侖OS有關(guān)。整體耐受性良好

，

呼吸抑制發(fā)生率不存在顯著差異！呼吸抑制的發(fā)生率（%，

占每次發(fā)作的百分比）1

2

1

285國內(nèi)外指南共識推薦咪達唑侖口頰黏膜溶液用于急性驚厥發(fā)作

的一線用藥！英國國家衛(wèi)生和臨床技術(shù)優(yōu)化研究所（

NICE）《2022NICE指南:兒童,青少年以及成人癲癇(NG.217)》如果癲癇持續(xù)狀態(tài)患者沒有立即可用的個體化應(yīng)急管理計劃

，立即給予苯二氮卓類藥物咪達唑侖口頰粘膜溶液作為社區(qū)的一

線治療。美國癲癇協(xié)會（AES）《循證指南：兒童和成人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療》（2016年）初步治療階段（5-20分鐘）若無IV/IM通路情況選用咪達唑侖頰粘膜給藥（

B級證據(jù)）2015《臨床診療指南·癲癇病分冊》推薦兒童CSE（驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)）藥物治療流程初始治療5min（第二步）如有咪達唑侖粘膜制劑可由父母/照料者或急救

人員在抵達醫(yī)院前給藥咪達唑侖口頰粘膜溶液基本藥物信息l名稱/成分/性狀/規(guī)格l適應(yīng)癥l用法用量l藥理藥代咪達唑侖口頰粘膜溶液臨床療效及安全性咪達唑侖口頰粘膜溶液的應(yīng)用創(chuàng)新性lll口頰粘膜給藥途徑、

劑型優(yōu)于直腸、

靜脈、

鼻粘膜！

本實用新型較之傳統(tǒng)的口腔給藥器

，能夠方

便和常規(guī)的注射器進行對接

，方便操作藥液

的流動

，

可以方便進行安裝和拆卸

，

可操作

性強

，能夠根據(jù)病患的病狀選擇給藥方式

，

提高了病患口腔給藥的舒適度。20%10%10%0%口頰粘膜給藥

直腸給藥