皮膚微環(huán)境中的細胞衰老與炎癥衰老2025

皮膚微環(huán)境中的細胞衰老與炎癥衰老202501引言速了與年齡相關(guān)的疾病，如糖尿病、心臟病，甚至某些類型的癌癥1。它響，包括紫外線輻射(UVR)、空氣顆粒物(PM)和微生物組1。值得注意的是，細胞衰老源于內(nèi)在(增殖耗竭和端?？s短)和外在壓力以及原癌改變性分泌組，它分泌促炎癥細胞因子，顯著改變皮膚微環(huán)境3。細胞衰于皮膚老化過程導致的衰老主要是一種持續(xù)的永久狀態(tài)?。在本綜述中，02成纖維細胞衰老一個新興的假說認為，成纖維細胞衰老是皮膚老化過程的主要驅(qū)動因素，因為衰老相關(guān)分泌表型(SASPs)的釋放增加且細胞增殖不可逆轉(zhuǎn)地停滯4。成纖維細胞是構(gòu)成皮膚真皮層的主要細胞類 致皺紋形成6。永久性衰老或皮膚老化可由內(nèi)在和外在壓力因素在非復制(衰老)成纖維細胞中誘導，這些因素導致端?？s短、線粒體功能障礙和和轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白(AP-1),隨后激活MMPs,導致膠原蛋白降解和的關(guān)鍵影響2。體外實驗中，暴露于B型紫外線(UVB)的皮膚細胞類這通過衰老標志物的表達得到證實，如增加的SASPs和降低的Lamin明確地位于基底層和基底上層，而非真皮層19。和p53來抑制腫瘤生長因子(TGF)-β信號通路20。TGF-β是一種細胞因子，通過Smad通路促進細白酶(MMPs)下調(diào)和ECM基因表達增強。TGF-β信號通路是通過結(jié)締組織生長因子(CTGF)誘導I型前膠原合成和分泌的主要通路之一。信號通路受損導致CTGF依賴性I型膠原合成β通過Smad和JNK依賴方式增加Beclin1、自噬相關(guān)基因(ATG)5和ATG7的mRNA表達來調(diào)節(jié)自噬的激活/誘導22。真皮成纖維細胞中的自噬在老化過程和外部刺激(如紫外線輻射和顆粒物)誘導的損傷炎癥小體激活引起的皮膚過度炎癥反應(yīng)，從而增加老化表型。有趣的是，自噬系統(tǒng)和晝夜節(jié)律鐘抵抗組織退化并支持多種生物體的長壽24。因此，2和微染色體維持7解旋酶(晝夜振蕩器的轉(zhuǎn)錄抑制組分)表達減少所致胞增殖和分化的平衡調(diào)節(jié)至關(guān)重要?。由于老化真皮成纖維細胞中功能障DNA損傷誘導的磷酸化組蛋白yH2AX和p16INK?a增加，導致表皮萎縮?。此外，真皮成纖維細胞中的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路通過調(diào)節(jié)衰老相關(guān)分泌表型(SASPs)參與細胞衰老。mTOR的抑制通過結(jié)合蛋白4EBP1下調(diào)有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活化蛋白激酶2的翻譯，從而抑制SASPs27。雷帕霉素，一種mTOR抑制劑，抑制膜結(jié)合細胞因子IL-1a的翻譯，導致IL-1a核因子kB(NF-kB)調(diào)節(jié)炎性老化，進而增加SASPs1。雷帕霉素減少的IL-1a降低NF-kB轉(zhuǎn)錄活性，導致SASPs減少29。線粒體功能障礙是內(nèi)在和外在皮膚老化的另一個主要驅(qū)動因素3中，活性氧簇(ROS)濃度增加，可直接導致皮膚DNA損傷或增強AP-1和NF-kB依賴的信號通路，引起炎性老化31。在超氧化物歧化酶缺陷小締組織器官(如皮膚)的老化?。持續(xù)性的活性氧(ROS)導致的DNA損傷驅(qū)動細胞衰老，可通過DNA雙鏈斷裂的標志物志物與DNA損傷檢查點因子共定位，包括p53結(jié)合蛋白1(53BP1)、DNA損傷檢查點蛋白1介導因子和Nijmegen斷裂綜合征蛋白133。此外，端粒相關(guān)DNA損傷灶(TAF)的出現(xiàn)已被用于檢測衰老細胞并在原位定量組示TAF增加，這表現(xiàn)為53BP1和yH2AX在端粒DNA上胞還導致角質(zhì)形成細胞失去E-鈣黏蛋白、緊密連接蛋白、ZO-1和角蛋白03角質(zhì)形成細胞衰老和細胞粘附顯著下調(diào)38。由于細胞老化過程老年皮膚的角質(zhì)形成細胞分泌的IL-1a增加39。先前一項關(guān)于從健康人體升高40。此外，老年皮膚中幾種與慢性炎調(diào)，包括ORM1,這是一種參與炎癥介質(zhì)轉(zhuǎn)運的血漿結(jié)合蛋白41。多項研究報道了人類角質(zhì)形成細胞在UVB暴露后表達衰老標志物(p16INK?a、p21和p53)、SA-β-gal活性以及l(fā)aminB1表達的喪失28。然而，來細胞主要是黑素細胞而非角質(zhì)形成細胞42。LaminB1是一種在所有體細Wang等人描述，laminB1與角質(zhì)形成細在UV暴露后表皮區(qū)域衰老細胞的積累和清除19。紫外線輻射(UVR)產(chǎn)生(JNK)28。這些分子隨后激活激活蛋白-1(AP-1)的組分c-Jun和c-fos。AP-1增加基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的表達，這些蛋白酶在培養(yǎng)的還受到RNA結(jié)合蛋白YBX1的翻譯控制，后者在衰老細胞中顯著減少。(ROS)誘導人類皮膚細胞，特別是角質(zhì)形成細胞的衰老。PM是懸浮在空氣中的顆粒混合物，最近關(guān)于PM的研究表明，它能夠滲透到屏障功能受損的皮膚中，使PM處理的角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生增加的白細胞介素-8(IL-8)和基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)?7。特別的PM2.5已被研究作為細胞應(yīng)激的預(yù)測指標48。PM2.5誘導的衰老涉及芳香烴受體(AhR)誘導的ROS產(chǎn)生。Ryu等人顯示，PM2.5-AhR-ROS通路通過對衰老相關(guān)p16NK?a基因表達的表觀衰老49。PM2.5誘導的ROS導致DNA甲基轉(zhuǎn)移酶表達減少和DNA去甲基化酶表達增加，引起p16INK4A啟動子區(qū)域的低甲基化，從而加速Shibagaki等人確立了在健康日本人群中老年和年輕女性皮膚微生物組的多樣化和改變對老化過程有顯著影響52。額和手部皮膚微生物群的年齡相關(guān)變化，結(jié)果上有所不同，但在不同年齡組的手部則相似和變形菌門(Proteobacteria)則隨著年齡增長線性增加。值得注意的是，外，自噬在成纖維細胞和角質(zhì)形成細胞老化中的調(diào)節(jié)作用已被深入研究。心作用，它誘導自噬，并通過Sirtuin1通路保護角質(zhì)形成細胞免受氧化應(yīng)激誘導的細胞損傷，而自噬抑制劑或小干擾RNA介導的ATG5敲低則受體、Sirtuin3和腺苷單磷酸活化蛋白激酶調(diào)控的自噬來保護角質(zhì)形成這導致細胞內(nèi)蛋白質(zhì)聚集和功能障礙的線粒體積累以及ROS產(chǎn)生57。這種ROS產(chǎn)生的增加觸發(fā)了細胞內(nèi)危險感應(yīng)多蛋白平臺，即炎癥小體，它通過激活半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)調(diào)節(jié)促炎癥細胞因子IL-1β和04衰老相關(guān)的色素沉著和黑素細胞衰老后，角質(zhì)形成細胞以p53-前阿片黑皮質(zhì)素細胞刺激激素(a-MSH)、內(nèi)皮素(ET)-1和干細胞因子(SCF),關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(MITF)在黑色素生成誘導的級聯(lián)過程中起著關(guān)鍵作用。紫外線輻射引起的角質(zhì)形成細胞DNA損傷激活p53,啟動前阿片黑皮質(zhì)素MC1R結(jié)合誘導MITF,從而激活黑色素生成61。ET-1和SCF結(jié)合激活更多的促黑色素生成生長因子，包括肝細胞生長因子和SCF?3。與衰老相-1表達驅(qū)動的64。最近的研究表明，生長分化因子15在UVA誘導的衰通路和UVB觸發(fā)的mTOR信號通路(隨后抑制自噬)參與上調(diào)小眼癥相黑色素生成。在黑色素瘤中敲低細胞自噬蛋白，如微管相關(guān)蛋白1A/1B-過降低ERK活性減少黑色素和酪氨酸酶活性66。黑色素生成是一個受嚴格調(diào)控的過程，涉及許多細胞內(nèi)分子，包括p53,當p53被抑制時會降低酪氨酸酶水平28。黑素細胞接受UVB照射會提高p53、p21和c-Fos露于UVB會通過延長p53表達導致色素沉著增加67。最近一項關(guān)于黑素如降低的高遷移率族蛋白B1和功能障礙的端粒68。此外，衰老黑素細胞的衰老相關(guān)分泌表型(SASPs)以旁分泌方式誘導端粒功能障礙，并通過激活CXC趨化因子受體3依賴的線粒體活性氧(ROS)限制周圍細胞的變。病變色素沉著皮膚上真皮上層受損的衰老p38/MAPK陽性細胞介導性紫外線輻射時，MMP2和MMP9的中基底膜的破壞73。有趣的是，MMP2的增加和膠原蛋白IV的減少與突和抗氧化酶(如酪氨酸酶相關(guān)蛋白-2和過氧化氫酶)的耗竭被報道為毛發(fā)05皮膚駐留免疫細胞與炎癥衰老之間的關(guān)聯(lián) (MNPs)如朗格漢斯細胞(LCs)、樹突狀細胞、巨噬細胞、單核細胞感染和癌癥的易感性增加50。雖然至今尚未基質(zhì)細胞與免疫細胞之間的細胞串擾導致皮膚胞(MNPs)中，朗格漢斯細胞(LCs)是唯一具有自我更新特性的表皮樹突狀細胞80。在老化皮膚中，朗格漢斯細胞數(shù)量減少，并且由于IL-1β表達少可能導致針對病原抗原的抗原特異性T細胞啟動不足和調(diào)節(jié)性T細胞的格漢斯細胞的穩(wěn)態(tài)細胞網(wǎng)絡(luò)對維持表皮屏障完進一步促進了對環(huán)境污染物和觸發(fā)因素的慢性低水平胞和單核細胞是皮膚中另一主要亞群的單核關(guān)分泌表型，包括C-C基序趨化因子配體2(CCL2),隨后招募前列腺素E2產(chǎn)生的單核細胞并抑制T細胞免疫應(yīng)答86。在炎癥條件下，皮膚浸為巨噬細胞87,這些巨噬細胞釋放高水平的基質(zhì)金屬蛋白酶和活性氧，降噬細胞積極參與炎癥性衰老并促進皮膚的衰老表型。靜止狀態(tài)的皮膚中T細胞數(shù)量是循環(huán)T細胞的兩倍89。這些皮膚駐留細胞表達記憶和皮膚駐留表型，即所謂的皮膚駐留記憶T細胞90。已經(jīng)證明，老化皮膚中CD4+與CD8+T細胞比例和調(diào)節(jié)性T細胞頻率增加，而前列腺素E2產(chǎn)生的單核T細胞耗竭，其特征是程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)表達增高，限制了老年人T細胞的效應(yīng)功能93。也有人提出，衰老的T細胞CD49A+CD8+駐留記憶T細胞數(shù)量并未下降97。此外，源自年輕和老年皮膚的T細胞對微生物抗原的抗原特異性增殖以及IFN-y和IL-17A的細06結(jié)論在整個生命周期中，皮膚持續(xù)暴露于由外部和內(nèi)部應(yīng)激因素(如紫外線輻射、空氣顆粒物和微生物)引起的炎癥變化。隨著皮膚微環(huán)境(由角質(zhì)形成細胞、黑素細胞和成纖維細胞組成)中局部炎癥和衰老相關(guān)分泌表型(SASPs)分泌的增加，向細胞衰老的轉(zhuǎn)變觸發(fā)炎癥性衰老和隨后的臨床這些細胞與皮膚駐留免疫細胞的關(guān)聯(lián)，并展疫細胞之間串擾的新策略將帶來延緩炎癥性縮寫詞4EBP:4E結(jié)合蛋白1;53BP1:p53結(jié)合蛋白1;a-MSH:a-促黑素細胞激素；AhR:芳香烴受體；AP-1:激活蛋白1;ATG:自噬相關(guān)；CCL2:C-C基序趨化因子配體2;CREB:cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白；CTGF:結(jié)締組織生長因子；DC輕鏈3;LCs:朗格漢斯細胞；MAPKAPK2:絲裂原活化蛋白激酶激活蛋白激酶