統(tǒng)計遺傳學 SNP關聯(lián)研究中的meta分析學習資料

SNP關聯(lián)研究中的Meta分析方法2012姜永帥Meta分析簡介1單位點SNP關聯(lián)研究中的meta分析23meta分析全基因組范圍內的meta分析策略一、Meta分析簡介1、Meta分析簡介

Meta分析，又稱為“薈萃分析”，定義為：“Thestatisticalanalysisoflargecollectionofanalysisresultsfromindividualstudiesforthepurposeofintegratingthefindings.”對具備特定條件的、同課題的諸多研究結果進行綜合的一類統(tǒng)計方法。

2、Meta分析的起源

Meta分析的前身源于Fisher1920年“合并P值”的思想；

1955年由Beecher首次提出初步的概念；

1976年心理學家Glass進一步按照其思想發(fā)展為“合并統(tǒng)計量”，稱之為Meta分析；

1979年英國臨床流行病學家ArchieCochrane提出系統(tǒng)評價（SystematicReview，SR）的概念，并發(fā)表了《激素治療早產(chǎn)孕婦降低新生兒死亡率隨機對照試驗的系統(tǒng)評價》。隨著分子生物數(shù)據(jù)的增加，meta分析也被廣泛的應用于分子生物學領域，如基因芯片的meta分析等。一、Meta分析簡介3、Meta分析在關聯(lián)分析中的應用隨著SNP關聯(lián)研究的開展，Meta分析也被用于SNP的分析中。（1）單SNP位點的Meta分析對同一個SNP，不同的研究報告會得到不同的p值，為了對眾多研究進行綜合的評述，分析SNP與疾病關聯(lián)的可靠性，需要進行關聯(lián)研究的Meta分析工作。（2）全基因組范圍內的Meta分析隨著高通量技術的發(fā)展，全基因組范圍內關聯(lián)研究相繼開展，對同一疾病不同實驗室也開展了相關研究，因此也需要進行全基因組范圍內的Meta分析來進行SNP與疾病的可靠性分析工作。一、Meta分析簡介1、資料文獻的檢索策略

二、單SNP位點的Meta分析(1)檢索文獻截止時間X年X月X日，例如2011年11月24日。(2)電子檢索Medline，OVID數(shù)據(jù)庫，EMBASE數(shù)據(jù)庫Springer數(shù)據(jù)庫(同前)，Cochrane圖書館，中國生物醫(yī)學期刊文獻數(shù)據(jù)庫(CMCC，同前)，CNKI數(shù)字圖書館(同前)等數(shù)據(jù)庫（各大期刊和數(shù)據(jù)庫），獲得全部有關此疾病的基因多態(tài)性的病例-對照研究報告。(3)手工檢索為避免上述電子數(shù)據(jù)庫未收錄和未發(fā)表的文獻資料,對國內一些大型學術會議的論文匯編進行手工檢索，并對入選研究報告的參考文獻目錄進行查閱，對有關會議資料和學位論文也可直接與作者聯(lián)系或通過中國醫(yī)學科學院圖書館文獻服務部索取文獻。(4)檢索關鍵詞以“疾病”等為主題詞（例如，《中國漢人纖維蛋白原β鏈基因?148C/T,?455G/A多態(tài)性與冠心病關系的Meta分析》中以“纖維蛋白原”、“冠心病”、“心肌梗死”以及“基因多態(tài)性”、“基因變異”為主題詞），組合成不同的檢索式，在缺省字段內檢索，檢索范圍包括從參考文獻中篩選。2、資料文獻的納入標準二、單SNP位點的Meta分析（1）研究類型國內、外已發(fā)表的有關上文提到的主題詞（例如，《中國漢族人群MTHFR基因多態(tài)性與腦卒中易感性關系的Meta分析》中文獻資料的入選標準1994年7月～2005年7月發(fā)表的關于MTHFR基因多態(tài)性與腦卒中關系的文獻。），語種限定為中文和英文。（2）研究對象納入標準根據(jù)疾病定標準，（例如，《中國人群肺癌發(fā)病危險因素的Meta分析》中．納人標準：①1990～2001年間國內外發(fā)表的關于中國人群的肺癌發(fā)病危險因素的分析性流行病學研究；②各文獻研究假設及研究方法相似；③有研究開展或發(fā)表的年限；④對樣本大小有明確規(guī)定；⑤原始數(shù)據(jù)提供OR值及95％CI或可以轉化OR值及95％CI；⑥暴露的定義基本相似；⑦不包括特殊職業(yè)人群的研究資料。3、研究的質量評價二、單SNP位點的Meta分析對某一試驗研究的質量評價主要是評價試驗結果是否有效，結果是否適用于當?shù)厝巳?。下面一系列問題可以幫助研究者進行系統(tǒng)的質量評價：①該研究的試驗設計是否明確,包括研究人群、治療手段和結果判定方法；②試驗對象是否隨機分組；③病人的隨訪率是否理想及每組病人是否經(jīng)過統(tǒng)計分析；④受試對象、研究人員及其它研究參與者是否在研究過程中實行“盲法”；⑤各組病人的年齡、性別、職業(yè)等是否相似；⑥除進行研究的治療手段不同外,其它的治療是否一致；⑦治療作用大小；⑧治療效果的評價是否準確；⑨試驗結果是否適用于當?shù)氐娜巳?種族差異是否影響試驗結果；⑩是否描述了所有重要的治療結果；系統(tǒng)評價者應根據(jù)上述標準進行判斷,不滿足標準的文獻應剔除或區(qū)別對待（數(shù)據(jù)合并方法不同)，以保證系統(tǒng)評價的有效性。對不符合Hardy-Weinberg平衡定律、對重復報告、質量差、報道信息太少及無法利用的文獻進行剔除。4、數(shù)據(jù)格式二、單SNP位點的Meta分析二、單SNP位點的Meta分析5、統(tǒng)計方法二、單SNP位點的Meta分析studycasecontrolAaAastudy1a1b1c1d1study2a2b2c2d2study3a3b3c3d3study4a4b4c4d4假定：某個SNP位點，兩個等位A，a。其中A為風險等位。假定有四個研究報告。（1）Inverse-variancemethodsforcombiningresultsacrossstudies（2）Mantel-Haenszelmethodsforcombiningresultsacrossstudies（3）Peto'smethodforcombiningresultsacrossstudies常用分析的統(tǒng)計方法：studycasecontrolAaAastudy1a1b1c1d1study2a2b2c2d2study3a3b3c3d3study4a4b4c4d4二、單SNP位點的Meta分析（1）異質性檢驗lnOR

近似的服從正態(tài)分布，選擇lnOR進行后續(xù)的分析lnORistudycasecontrolAaAastudy1a1b1c1d1study2a2b2c2d2study3a3b3c3d3study4a4b4c4d4（自由度k-1的卡方分布）二、單SNP位點的Meta分析Thenullhypothesiswasthatallstudieswereevaluatingthesameeffect二、單SNP位點的Meta分析Q的統(tǒng)計效能受樣本量的影響，尤其是小樣本或大樣本。I2

=1–24%aslowheterogeneity;I2

=25–49%asmoderateheterogeneity,I2

=50–74%aslargeheterogeneity;I2

>75%asextremeheterogeneity校正Q：（2）固定效應模型二、單SNP位點的Meta分析假定：研究間具有較低的異質性方差：服從標準正態(tài)分布，可以用來檢驗合并后效應量是否顯著。（3）隨機效應模型二、單SNP位點的Meta分析假定：研究間具有較高的異質性方差：服從標準正態(tài)分布，可以用來檢驗合并后效應量是否顯著。6、Meta分析應注意的問題(1)森林圖二、單SNP位點的Meta分析二、單SNP位點的Meta分析（2）偏倚性分析二、單SNP位點的Meta分析發(fā)表偏倚（publicationbias）定位偏倚（locationbiases）引用偏倚（citationbias）

多次發(fā)表偏（multiplepublicationbias）有偏倚的入選標準（biasedinclusio