醫(yī)學(xué)資料 Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)學(xué)習(xí)課件

Suzuki反應(yīng)目錄1.反應(yīng)概述2.反應(yīng)機理3.底物及催化劑的介紹4.合成實例3.1催化劑3.2堿3.3溶劑3.4添加劑3.5親電試劑3.6親核試劑CONTENTSSuzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)是指：在鈀催化下，有機硼化合物與有機鹵素化合物進(jìn)行的偶聯(lián)反應(yīng)。

其中，反應(yīng)通式為：1.反應(yīng)概述suzuki偶聯(lián)反應(yīng)主要特點:對水不敏感；可允許多種活性官能團(tuán)存在；可以進(jìn)行區(qū)域和立體選擇性反應(yīng)。Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的基本操作：在水存在下，加入催化劑、堿和有機溶劑加熱回流一定時間，反應(yīng)體系必須全程嚴(yán)格控制無氧條件。1.反應(yīng)概述suzuki偶聯(lián)反應(yīng)存在的不足:氯代物（特別是空間位阻大的氯代物）反應(yīng)較難進(jìn)行；一些雜環(huán)硼酸反應(yīng)難以進(jìn)行。如圖所示：suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的機理主要是三個催化循環(huán):I.氧化加成；II.轉(zhuǎn)移金屬法；III.還原消除。2.反應(yīng)機理需要配體參與不需要配體參與Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3和PdI2等Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppb)、PdCl2(allyl)2和PdCl2(SEt)2等3.1.1催化劑種類3.反應(yīng)底物及催化劑介紹3.1催化劑3.1.2催化劑的制備堿主要是將有機硼化合物轉(zhuǎn)變?yōu)閹ж?fù)電荷R1BY-，繼而再進(jìn)行轉(zhuǎn)移金屬化的歷程強堿和大的陽離子可以提高反應(yīng)速度和反應(yīng)產(chǎn)率堿產(chǎn)率/%（反應(yīng)時間/h）R1=R2=H，X=BrR1=Me，R2=H，X=BrR1=R2=(CH2)4，X=BrNa2CO326(90)0(90)0(90)NaOH40(140)22(24)44(26)NaOEt74(4)0(12)45(26)t-BuOK86(4)83(16)77(10)常用無機堿：K3PO4、K2CO3、KOH、Cs2CO3、Na2CO3、KF、CsF和Ba(OH)2等常用有機堿：t-BuOK、t-BuONa、MeOK、NEt3和t-BuNH2等3.反應(yīng)底物及催化劑介紹3.1堿溶劑在Suzuki偶聯(lián)中起著重要的作用，它除了使參與反應(yīng)的各組分處于均相之外，也是調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度的載體。溶劑體系常用toluene/EtOH/H2O、THF/H2O、dioxane/H2O和CH3CN/H2O一類：LiCl、Ag2O和AgOTf等金屬鹽3.反應(yīng)底物及催化劑介紹3.2溶劑3.3添加劑三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)有時候會因為在反應(yīng)初期,催化劑配體PPh3容易和triflate反應(yīng),從而導(dǎo)致催化劑分解破壞為鈀黑。如果在反應(yīng)體系中加入和催化劑等當(dāng)量的LiBr或KBr就足以阻止這種分解反應(yīng)另一類：季銨鹽（如：TBAB和C16H33(CH3)3NBr等）主要可以起到相轉(zhuǎn)移催化劑的作用，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。不同鹵代烴的活性依次是：ArI>ArBr?ArCl>ArF除各類鹵代芳烴外，鹵代烯烴和鹵代烴也可用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)芳基和烯基上若帶有集團(tuán)，則吸電子集團(tuán)對氧化-加成的促進(jìn)作用要比給電子集團(tuán)強。在Pd(II)的絡(luò)合物的還原-消除得到偶聯(lián)產(chǎn)品的步驟中，相對的速率為：aryl–aryl>alkyl–aryl>n-propyl–n-propyl>ethyl–ethyl>methyl–methyl3.反應(yīng)底物及催化劑介紹3.3親電試劑3.3.1鹵代烴能進(jìn)行Suzuki反應(yīng)的磺酸酯類化合物有兩類：-OTf(三氟甲基磺酸酯)【活性與溴相近】和-OTs（對甲苯磺酸酯）【活性與氯相近】取代化合物3.反應(yīng)底物及催化劑介紹3.3親電試劑3.3.2磺酸酯化合物實驗結(jié)果表明：反應(yīng)活性高于溴代芳香烴而低于碘代芳香烴3.3.3磺酰氯化合物℃3.反應(yīng)底物及催化劑介紹3.3親電試劑3.3.4芳香重氮鹽化合物反應(yīng)所用親核試劑（即各類硼酸衍生物）化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、低毒、易保存；硼原子具有與碳原子相近的電負(fù)性，使得該類親核試劑中可以有功能基團(tuán)存在；反應(yīng)中所產(chǎn)生的硼化合物副產(chǎn)品容易后處理（如加堿液洗滌等）。通過Grinard試劑制備通過有機鋰試劑制備3.反應(yīng)底物及催化劑介紹3.4親核試劑3.4.1硼酸化合物3.4.1.1硼酸化合物的制備3.反應(yīng)底物及催化劑介紹3.4親核試劑3.4.1硼酸化合物3.4.1.1硼酸化合物反應(yīng)實例對于分子中帶有酯基、氰基、硝基、羰基等官能團(tuán)的芳香鹵代物來說，

無法通過有機金屬試劑來制備相應(yīng)的芳基硼酸。通過二烷硼酸頻那醇酯制備3.反應(yīng)底物及催化劑介紹3.4親核試劑3.4.2硼酸酯化合物3.4.2.1硼酸酯化合物的制備在極性溶劑里此偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率可以得到很大的提高：DMSO≥

DMF>dioxane>tolueneKOAc是應(yīng)用于這個反應(yīng)最合適的堿，其他的如K3PO4或K2CO3，這些堿性略強的堿會進(jìn)一步使原料芳基鹵發(fā)生自偶聯(lián)反應(yīng)的結(jié)果。對于制備溴代物和碘代物相應(yīng)的芳基硼酸酯，Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的結(jié)果對于氯代物，

Pd(dba)2/PCy3(3-6mol%)的催化下此類反應(yīng)可以接近當(dāng)量的進(jìn)行，配體當(dāng)量為催化劑的2.4倍最佳通過二烷硼酸頻那醇酯制備3.反應(yīng)底物及催化劑介紹3.4親核試劑3.4.2硼酸酯化合物3.4.2.1硼酸酯化合物的制備對于含有吸電子集團(tuán)的芳基氯，例如NO2、CN、CHO和CO2Me反應(yīng)進(jìn)行的很快。而對于含有給電子集團(tuán)或有位阻影響的集團(tuán)的芳基氯，反應(yīng)就明顯緩慢下來，需要更長的時間和更多的催化劑來完成。例外的是，2-氯吡啶不能得到目標(biāo)產(chǎn)物。對這種氯原子緊鄰芳環(huán)雜原子的芳基氯進(jìn)行反應(yīng)的過程中，產(chǎn)生的硼酸或硼酸酯實在是太敏感了，很容易就轉(zhuǎn)變?yōu)殡s原子芳環(huán)，如吡啶。通過二烷硼酸頻那醇酯制備3.反應(yīng)底物及催化劑介紹3.4親核試劑3.4.2硼酸酯化合物3.4.2.1硼酸酯化合物的制備對于一些富電子的芳基氯化物和碘化物，Pd(dppf)Cl2進(jìn)行硼酸酯化的收率較低，而用Pd(dba)2/PCy3(3-6mol%)在dioxone中會得到較好的結(jié)果，如下表所示：EDGX=Catalyst/solventTime/hYield%MeOIPdCl2(dppf)/DMSO282

BrPdCl2(dppf)/DMSO2469

BrPd(dba)2-PCy3/dioxane781

OTfPdCl2(dppf)-dppf/dioxane1393

OTfPd(dba)2-PCy3/dioxane283Me2NIPdCl2(dppf)/DMSO690

BrPdCl2(dppf)/DMSO2423

BrPd(dba)2-PCy3/dioxane681通過芳基硼酸制備3.反應(yīng)底物及催化劑介紹3.4親核試劑3.4.2硼酸酯化合物3.4.2.1硼酸酯