阿爾茨海默病新版培訓課件

阿爾茨海默病新版定義阿爾茨海默病是一種進行性發(fā)展的致死性神經退行性疾病，臨床表現為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經精神癥狀和行為障礙?；疾÷恃芯匡@示，美國在2000年的阿爾茨海默病例數為450萬例1。年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分數將上升2倍，如果治療方法沒有取得進展，則美國在2050年時，有癥狀的病例數預期將上升至1320萬例1。阿爾茨海默病病人的治療費用非常驚人；每年支出共計839億美元(按1996年的美元計算)。

2阿爾茨海默病新版背景阿爾茨海默病Alzheimer’sDisease1907AloisAlzheimer老年人癡呆最常見形式-US：450萬（2000）->65歲：15%>85歲：30%進展性、致命性神經病變疾病-A、β沉積

3阿爾茨海默病新版病理是一組病因未明的原發(fā)性退行性腦變性疾病。多起病于老年期，潛隱起病，病程緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主。病理改變主要為皮質彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴大，神經元大量減少，并可見老年斑（SP），神經原纖維結（NFT）等病變，膽堿乙?；讣耙阴Ｄ憠A含量顯著減少。起病在65歲以前者舊稱老年前期癡呆，或早老性癡呆，多有同病家族史，病情發(fā)展較快，顳葉及頂葉病變較顯著，常有失語和失用。4阿爾茨海默病新版

病理：淀粉樣蛋白反應鏈5阿爾茨海默病新版病理

1、AD的神經病理腦重減輕，可有腦萎縮、腦溝回增寬和腦室擴充。SP和NET（神經原纖維結）大量出現于大腦皮層中，是診斷AD的兩個主要依據。（1）大腦皮質、海馬、某些皮層下核團如杏仁核、前腦基底神經核和丘腦中有大量的老年斑（SP）形成。SP的中心是β淀粉樣蛋白前體的一個片斷。正常老人腦內也可出現SP，但數量比AD質患者明顯為少。（2）大腦皮質、海馬及皮質下神經元存在大量NFT。NFT由雙股螺旋絲構成的。主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。6阿爾茨海默病新版病理2、神經化學

AD患者腦部乙酰膽堿明顯缺乏，乙酰膽堿酯酶和膽堿一酰轉移酶活性降低，特別是海馬和顳葉皮質部位。此外，AD患者腦中亦有其他神經遞質的減少，包括去家甲腎上腺素、5－羥色胺、谷氨酸等。7阿爾茨海默病新版病理3、AD的分子遺傳學

已發(fā)現AD發(fā)病與遺傳因素有關。有癡呆家族史者，其患病率為普通人群的3倍。近年發(fā)現，三種早發(fā)型家族性常染色體顯著性遺傳（FAD）的AD致病基因，分別位于21號染色體、14號染色體和1號染色體，包括21號染色體上的APP基因，14號染色體上的早老素1恩基因及1號染色體上的早老素2基因。但需注意，此類FAD的癡呆病人，只占所有AD患者的2％左右。此外，載脂蛋白E（apoE）基因是老年型AD的重要危險基因。APOE基因位于19號染色體，在人群中有3種常見亞型，即ε2、ε3和ε4、ε5最普遍，ε4次之，而ε2則最少。有apoEε4等位基因者，患AD的風險增加，并可時發(fā)病年齡提前。但并非所謂帶apoEε4等位基因的人都會患上AD，亦有許多AD患者是沒有ε4等位基因的，國內亦有多個報道證實apoEε4是晚發(fā)型AD的危險因素之一。8阿爾茨海默病新版臨床典型臨床表現遺忘型記憶損害語言能力缺失日常生活能力損害-書寫障礙、公交工具使用障礙→進食、梳頭、如廁不能自理神經精神癥狀、行為異常-情緒改變、淡漠→精神病癥狀、激越9阿爾茨海默病新版診斷癡呆記憶損害和下列一項認知障礙（失語癥、失認、失用或執(zhí)行功能障礙）認知缺損是必須的單純記憶損害不足以診斷癡呆譫妄、抑郁過程中發(fā)生的認知缺損不能診斷癡呆10阿爾茨海默病新版診斷阿爾茨海默病確診-臨床+病理證實很可能-典型臨床綜合征但無病理證實可能-非典型臨床綜合征但似無其他可符診斷，亦無病理11阿爾茨海默病新版診斷CSF檢查-指征：RPR陽性要考慮CNS梅毒；任何慢性腦膜炎體征阿爾茨海默病-CSF正常；Phospho-tau↑;A、β↓13阿爾茨海默病新版診斷影像學：至少進行一次結構影像學檢查（CT/MRI）14阿爾茨海默病新版診斷智力量表MMSE（簡易智力狀態(tài)量表）15阿爾茨海默病新版鑒別血管性癡呆：既往有腦卒中發(fā)病史。病程波動，呈階梯性進展為其特征。緩慢出現逐漸進展的認知功能障礙，如記憶力減退、熟練技巧退化、抽象思維和理解力減退等。主要依據為智力減退且影響生活和社交能力。16阿爾茨海默病新版鑒別神經梅毒（麻痹性癡呆）：神經系統(tǒng)在梅毒感染2-35年發(fā)病，初期表現為性格行為異常，隨后記憶力明顯障礙，失去計算力、判斷力、最終進入癡呆。檢查可見阿-羅氏瞳孔、視神經原發(fā)性萎縮，面肌、舌肌和唇部肌肉出現震顫，腱反射亢進等。17阿爾茨海默病新版鑒別Wernike腦?。菏橇虬匪厝狈λ鸬闹袠猩窠浵到y(tǒng)疾病。主要特征為眼肌麻痹、軀干性共濟失調和遺忘性精神癥狀。18阿爾茨海默病新版鑒別惡性貧血、正常壓力腦積水、腦腫瘤以及其他腦原發(fā)性病變如匹克病和帕金森病所引起的癡呆相鑒別。此外，亦要注意與抑郁癥導致的假性癡呆及譫妄相鑒別。

19阿爾茨海默病新版鑒別癡呆癡呆綜合癥的鑒別診斷↓實驗室檢查→甲狀腺功能減退↓局灶體征→血管性癡呆↓帕金森綜合征→Lewy體癡呆/帕金森病/癡呆↓慢性起病/漸進展→阿爾茨海默病/額顳葉癡呆↓不典型→罕見癡呆病因20阿爾茨海默病新版治療目標改善或穩(wěn)定認知功能維持功能減少行為障礙降低照料者負擔少利用公共衛(wèi)生資源預防醫(yī)療性并發(fā)癥21阿爾茨海默病新版治療方案

治療包括藥物治療與非藥物治療

認知功能障礙的藥物治療較多，但臨床療效均不確切。

臨床上常用的治療策略有：（1）增加腦內乙酰膽堿（Ach）濃度的藥物；（2）促進腦內膽堿能神經元的存活或提高其神經傳導功能的藥物；（3）減少Αβ的產生或促進其降解的藥物。

22阿爾茨海默病新版治療方案膽堿能藥物

基于“膽堿腦功能低下”假說，目前認為，老年性癡呆患者大腦內神經遞質Ach的缺失，是導致AD的關鍵原因，乙酰膽堿酯酶（AchE）過多，會催化Ach的裂解反應，導致Ach缺失，神經信號傳遞失效。臨床治療AD的藥物，主要通過抑制AchE來提高患者體內Ach含量，改善AD的臨床癥狀。一般采用的方法有：（1）增加Ach合成和釋放；（2）抑制Ach降解；（3）Ach受體激動劑。目前臨床使用的治療藥物多為乙酰膽堿酯酶抑制劑(如他克林、

多奈哌齊、

利斯的明、

加蘭他敏、石杉堿甲、美金剛、安里申）23阿爾茨海默病新版治療方案抗氧化劑

司來吉蘭、維生素E、褪黑素

、銀杏提取物

免疫治療

分為主動免疫治療和被動免疫治療，通過延緩和清除腦組織中Αβ的集聚，改善AD的臨床癥狀。雌激素替代治療

腦細胞代謝激活劑

24阿爾茨海默病新版治療方案其他可能途徑防止tau蛋白過度磷酸化

神經纖維纏結的含量與AD患者的癡呆嚴重程度密切相關，而tau蛋白異常磷酸化是神經纖維纏結產生的主要原因，抑制tau蛋白過度磷酸化可防止AD的進一步惡化。tau蛋白過度磷酸化與蛋白磷酸酶（PP）2A減少有關，可以通過提高其活性而實現治療作用。細胞周期蛋白依賴激酶5（cyclindependentkinase5,CDK5）也是一種tau蛋白磷酸化激酶，其抑制劑鈣激活中性蛋白酶有可能作為治療AD的候選藥物。中草藥：銀杏制劑

25阿爾茨海默病新版阿爾茨海默病新版定義阿爾茨海默病是一種進行性發(fā)展的致死性神經退行性疾病，臨床表現為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經精神癥狀和行為障礙?；疾÷恃芯匡@示，美國在2000年的阿爾茨海默病例數為450萬例1。年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分數將上升2倍，如果治療方法沒有取得進展，則美國在2050年時，有癥狀的病例數預期將上升至1320萬例1。阿爾茨海默病病人的治療費用非常驚人；每年支出共計839億美元(按1996年的美元計算)。

27阿爾茨海默病新版背景阿爾茨海默病Alzheimer’sDisease1907AloisAlzheimer老年人癡呆最常見形式-US：450萬（2000）->65歲：15%>85歲：30%進展性、致命性神經病變疾病-A、β沉積

28阿爾茨海默病新版病理是一組病因未明的原發(fā)性退行性腦變性疾病。多起病于老年期，潛隱起病，病程緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主。病理改變主要為皮質彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴大，神經元大量減少，并可見老年斑（SP），神經原纖維結（NFT）等病變，膽堿乙?；讣耙阴Ｄ憠A含量顯著減少。起病在65歲以前者舊稱老年前期癡呆，或早老性癡呆，多有同病家族史，病情發(fā)展較快，顳葉及頂葉病變較顯著，常有失語和失用。29阿爾茨海默病新版

病理：淀粉樣蛋白反應鏈30阿爾茨海默病新版病理

1、AD的神經病理腦重減輕，可有腦萎縮、腦溝回增寬和腦室擴充。SP和NET（神經原纖維結）大量出現于大腦皮層中，是診斷AD的兩個主要依據。（1）大腦皮質、海馬、某些皮層下核團如杏仁核、前腦基底神經核和丘腦中有大量的老年斑（SP）形成。SP的中心是β淀粉樣蛋白前體的一個片斷。正常老人腦內也可出現SP，但數量比AD質患者明顯為少。（2）大腦皮質、海馬及皮質下神經元存在大量NFT。NFT由雙股螺旋絲構成的。主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。31阿爾茨海默病新版病理2、神經化學

AD患者腦部乙酰膽堿明顯缺乏，乙酰膽堿酯酶和膽堿一酰轉移酶活性降低，特別是海馬和顳葉皮質部位。此外，AD患者腦中亦有其他神經遞質的減少，包括去家甲腎上腺素、5－羥色胺、谷氨酸等。32阿爾茨海默病新版病理3、AD的分子遺傳學

已發(fā)現AD發(fā)病與遺傳因素有關。有癡呆家族史者，其患病率為普通人群的3倍。近年發(fā)現，三種早發(fā)型家族性常染色體顯著性遺傳（FAD）的AD致病基因，分別位于21號染色體、14號染色體和1號染色體，包括21號染色體上的APP基因，14號染色體上的早老素1恩基因及1號染色體上的早老素2基因。但需注意，此類FAD的癡呆病人，只占所有AD患者的2％左右。此外，載脂蛋白E（apoE）基因是老年型AD的重要危險基因。APOE基因位于19號染色體，在人群中有3種常見亞型，即ε2、ε3和ε4、ε5最普遍，ε4次之，而ε2則最少。有apoEε4等位基因者，患AD的風險增加，并可時發(fā)病年齡提前。但并非所謂帶apoEε4等位基因的人都會患上AD，亦有許多AD患者是沒有ε4等位基因的，國內亦有多個報道證實apoEε4是晚發(fā)型AD的危險因素之一。33阿爾茨海默病新版臨床典型臨床表現遺忘型記憶損害語言能力缺失日常生活能力損害-書寫障礙、公交工具使用障礙→進食、梳頭、如廁不能自理神經精神癥狀、行為異常-情緒改變、淡漠→精神病癥狀、激越34阿爾茨海默病新版診斷癡呆記憶損害和下列一項認知障礙（失語癥、失認、失用或執(zhí)行功能障礙）認知缺損是必須的單純記憶損害不足以診斷癡呆譫妄、抑郁過程中發(fā)生的認知缺損不能診斷癡呆35阿爾茨海默病新版診斷阿爾茨海默病確診-臨床+病理證實很可能-典型臨床綜合征但無病理證實可能-非典型臨床綜合征但似無其他可符診斷，亦無病理36阿爾茨海默病新版診斷CSF檢查-指征：RPR陽性要考慮CNS梅毒；任何慢性腦膜炎體征阿爾茨海默病-CSF正常；Phospho-tau↑;A、β↓38阿爾茨海默病新版診斷影像學：至少進行一次結構影像學檢查（CT/MRI）39阿爾茨海默病新版診斷智力量表MMSE（簡易智力狀態(tài)量表）40阿爾茨海默病新版鑒別血管性癡呆：既往有腦卒中發(fā)病史。病程波動，呈階梯性進展為其特征。緩慢出現逐漸進展的認知功能障礙，如記憶力減退、熟練技巧退化、抽象思維和理解力減退等。主要依據為智力減退且影響生活和社交能力。41阿爾茨海默病新版鑒別神經梅毒（麻痹性癡呆）：神經系統(tǒng)在梅毒感染2-35年發(fā)病，初期表現為性格行為異常，隨后記憶力明顯障礙，失去計算力、判斷力、最終進入癡呆。檢查可見阿-羅氏瞳孔、視神經原發(fā)性萎縮，面肌、舌肌和唇部肌肉出現震顫，腱反射亢進等。42阿爾茨海默病新版鑒別Wernike腦?。菏橇虬匪厝狈λ鸬闹袠猩窠浵到y(tǒng)疾病。主要特征為眼肌麻痹、軀干性共濟失調和遺忘性精神癥狀。43阿爾茨海默病新版鑒別惡性貧血、正常壓力腦積水、腦腫瘤以及其他腦原發(fā)性病變如匹克病和帕金森病所引起的癡呆相鑒別。此外，亦要注意與抑郁癥導致的假性癡呆及譫妄相鑒別。

44阿爾茨海默病新版鑒別癡呆癡呆綜合癥的鑒別診斷↓實驗室檢查→甲狀腺功能減退↓局灶體征→血管性癡呆↓帕金森綜合征→Lewy體癡呆/帕金森病/癡呆↓慢性起病/漸進展→阿爾茨海默病/額顳葉癡呆↓不典型→罕見癡呆病因45阿爾茨海默病新版治療目標改善或穩(wěn)定認知功能維持功能減少行為障礙降低照料者負擔少利用公共衛(wèi)生資源預防醫(yī)療性并發(fā)癥46阿爾茨海默病新版治療方案

治療包括藥物治療與非藥物治療

認知功能障礙的藥物治療較多，但臨床療效均不確切。

臨床上常用的治療策略有：（1）增加腦內乙酰膽堿（Ach）濃度的藥物；（2）促進腦內膽堿能神經元的存活或提高其神經傳導功能的藥物；（3）減少Αβ的產生或促進其降解的藥物。

47阿爾茨海默病新版治療方案膽堿