《病原微生物學(xué)研究進(jìn)展》課件

病原微生物學(xué)研究進(jìn)展目錄病原微生物學(xué)概述定義、分類及研究歷程研究方法與技術(shù)進(jìn)展傳統(tǒng)與現(xiàn)代檢測技術(shù)主要病原體研究進(jìn)展病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲未來方向與挑戰(zhàn)病原微生物學(xué)概述研究對象致病性微生物研究內(nèi)容生物特性、致病機(jī)制、宿主互作學(xué)科價(jià)值疾病預(yù)防、診斷和治療什么是病原微生物？細(xì)菌單細(xì)胞原核生物病毒非細(xì)胞型微生物真菌單細(xì)胞或多細(xì)胞真核生物寄生蟲依賴宿主生存的生物病原微生物學(xué)的研究對象與內(nèi)容宿主-病原相互作用免疫應(yīng)答與逃逸機(jī)制致病機(jī)制毒力因子與致病性微生物生物學(xué)特性形態(tài)結(jié)構(gòu)與生理特征病原微生物學(xué)的發(fā)展歷程1早期發(fā)現(xiàn)（17-19世紀(jì)）列文虎克顯微鏡首次觀察微生物2黃金時(shí)期（19世紀(jì)末-20世紀(jì)初）巴斯德、科赫奠定微生物學(xué)基礎(chǔ)3分子生物學(xué)時(shí)代（20世紀(jì)中后期）DNA結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，基因克隆技術(shù)發(fā)展4組學(xué)時(shí)代（21世紀(jì)）高通量測序，多組學(xué)整合分析研究方法與技術(shù)進(jìn)展形態(tài)學(xué)觀察最基礎(chǔ)的鑒定手段分離培養(yǎng)獲得純培養(yǎng)物3分子生物學(xué)核酸和蛋白質(zhì)分析組學(xué)技術(shù)系統(tǒng)性研究微生物特性傳統(tǒng)檢測方法形態(tài)學(xué)檢測顯微鏡直接觀察光學(xué)顯微鏡電子顯微鏡熒光顯微鏡培養(yǎng)分離在特定培養(yǎng)基上生長選擇性培養(yǎng)基差異性培養(yǎng)基厭氧培養(yǎng)技術(shù)生化檢測代謝特性鑒定碳水化合物發(fā)酵試驗(yàn)酶活性測定自動化生化系統(tǒng)免疫學(xué)檢測技術(shù)抗原-抗體反應(yīng)免疫學(xué)檢測基本原理ELISA酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)免疫熒光技術(shù)直接觀察抗原抗體結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)多參數(shù)定量分析核酸檢測技術(shù)PCR技術(shù)特定序列擴(kuò)增實(shí)時(shí)熒光定量PCR邊擴(kuò)增邊檢測，定量分析基因芯片技術(shù)高通量基因表達(dá)分析數(shù)字PCR絕對定量，高靈敏度宏基因組測序技術(shù)（mNGS）1樣本處理與核酸提取獲取總DNA/RNA2文庫構(gòu)建片段化、接頭連接3高通量測序同時(shí)測定所有微生物序列4生物信息學(xué)分析序列拼接、比對、分類鑒定生物信息學(xué)分析數(shù)據(jù)預(yù)處理質(zhì)量控制、過濾、標(biāo)準(zhǔn)化序列比對與參考數(shù)據(jù)庫比較進(jìn)化分析系統(tǒng)發(fā)育樹構(gòu)建功能預(yù)測基因功能注釋細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)1912年技術(shù)起源首次成功體外培養(yǎng)動物細(xì)胞37℃最適溫度大多數(shù)哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)條件5%CO?濃度標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件100+細(xì)胞系數(shù)量常用于病毒研究的細(xì)胞系動物模型傳統(tǒng)動物模型小鼠、大鼠等嚙齒類動物人源化動物模型表達(dá)人類基因或攜帶人類細(xì)胞器官芯片技術(shù)模擬人體器官微環(huán)境主要病原微生物研究進(jìn)展類型代表病原體主要研究方向病毒新冠、流感、艾滋變異機(jī)制、疫苗開發(fā)細(xì)菌耐藥菌、結(jié)核菌耐藥性、新型抗生素真菌念珠菌、曲霉侵襲性感染、生物膜寄生蟲瘧原蟲、利什曼生活周期、免疫逃逸病毒研究進(jìn)展新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）基因組特征單鏈RNA病毒，29.9kbS蛋白結(jié)構(gòu)介導(dǎo)受體結(jié)合與膜融合變異株研究Alpha、Delta、Omicron等免疫逃逸突變導(dǎo)致抗體識別降低流感病毒H1N1H3N2B型VictoriaB型Yamagata艾滋病病毒（HIV）病毒進(jìn)入侵入CD4+T細(xì)胞2反轉(zhuǎn)錄整合RNA轉(zhuǎn)為DNA并整合宿主基因組潛伏感染形成病毒庫，難以清除功能性治愈新型治療策略研究肝炎病毒慢性感染機(jī)制免疫逃逸持續(xù)性復(fù)制肝細(xì)胞損傷肝癌發(fā)生機(jī)制基因組整合慢性炎癥氧化應(yīng)激新型抗病毒藥物直接抗病毒藥物宿主靶向藥物免疫調(diào)節(jié)劑細(xì)菌研究進(jìn)展耐藥機(jī)制解析水平基因轉(zhuǎn)移、突變積累生物膜研究慢性感染、抗生素耐受性菌群失調(diào)與疾病腸道微生物組失衡與健康新型抗菌策略噬菌體、抗毒素、免疫療法耐藥細(xì)菌結(jié)核分枝桿菌潛伏感染特點(diǎn)代謝降低非復(fù)制狀態(tài)抗藥性增強(qiáng)宿主免疫逃逸抑制吞噬體成熟調(diào)節(jié)細(xì)胞因子形成肉芽腫新型診斷方法GeneXpert技術(shù)IGRAs檢測生物標(biāo)志物幽門螺桿菌胃癌長期感染導(dǎo)致癌變慢性胃炎持續(xù)性炎癥反應(yīng)細(xì)菌定植特異性黏附胃黏膜腸道病原菌微生物平衡共生菌與條件致病菌平衡菌群失調(diào)多樣性下降，致病菌增多微生態(tài)調(diào)節(jié)益生菌、糞菌移植腸道健康免疫功能恢復(fù)，感染減少真菌研究進(jìn)展致病機(jī)制新發(fā)現(xiàn)形態(tài)轉(zhuǎn)換、毒力因子念珠菌生物膜形成過程圖示診斷技術(shù)進(jìn)步分子診斷、抗原檢測侵襲性真菌感染80%免疫缺陷人群侵襲性真菌感染高風(fēng)險(xiǎn)40%病死率侵襲性肺曲霉病14天診斷延遲平均確診時(shí)間3類抗真菌藥物唑類、多烯類、棘白素類白色念珠菌黏附特異性黏附宿主細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)換酵母相與菌絲相轉(zhuǎn)換生物膜形成提高抗藥性和環(huán)境適應(yīng)性分泌毒力因子水解酶、毒素等新發(fā)真菌病原體耳念珠菌多重耐藥性，全球蔓延隱球菌門新分類，包含多種病原菌鐮刀菌新種免疫缺陷者感染增多黑曲霉與COVID-19相關(guān)真菌感染寄生蟲研究進(jìn)展瘧原蟲1蚊媒階段在按蚊體內(nèi)發(fā)育2肝細(xì)胞階段肝內(nèi)裂殖體發(fā)育3紅細(xì)胞階段環(huán)狀體→滋養(yǎng)體→裂殖體4配子體階段形成雌雄配子體利什曼原蟲宿主細(xì)胞內(nèi)生存策略抑制吞噬體-溶酶體融合中和活性氧和氮調(diào)節(jié)自噬過程免疫調(diào)節(jié)機(jī)制抑制Th1反應(yīng)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制巨噬細(xì)胞活化藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)代謝途徑特異酶表面抗原分子毒力因子病原微生物與人類健康傳染病急性感染性疾病醫(yī)院感染耐藥菌威脅慢性疾病微生物組失衡免疫調(diào)節(jié)宿主-微生物平衡新發(fā)傳染病人畜共患病動物宿主野生動物或家畜攜帶病原跨種傳播病原體克服種間屏障人類感染接觸、食物、媒介傳播人際傳播適應(yīng)人體后的繼續(xù)傳播醫(yī)院感染1感染控制程序系統(tǒng)性防控措施手衛(wèi)生與防護(hù)最基本的預(yù)防措施環(huán)境消毒減少環(huán)境中病原體免疫缺陷人群感染常見機(jī)會性病原體肺孢子菌巨細(xì)胞病毒隱球菌非典型分枝桿菌診斷挑戰(zhàn)非典型臨床表現(xiàn)多重感染快速進(jìn)展常規(guī)檢查陰性防治策略預(yù)防性用藥免疫重建定期篩查個(gè)體化治療病原微生物與慢性疾病微生物組與代謝疾病肥胖、糖尿病與腸道菌群感染與自身免疫分子模擬、免疫調(diào)節(jié)失衡病原體與腫瘤HPV、HBV、幽門螺桿菌致癌微生物-腸-腦軸精神神經(jīng)疾病新發(fā)現(xiàn)抗微生物藥物研發(fā)靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)微生物特異性結(jié)構(gòu)或酶先導(dǎo)化合物篩選高通量篩選、理性設(shè)計(jì)化合物優(yōu)化改善藥代動力學(xué)性質(zhì)臨床前評價(jià)動物模型有效性驗(yàn)證臨床試驗(yàn)I-III期人體試驗(yàn)疫苗研發(fā)新策略mRNA疫苗脂質(zhì)納米顆粒遞送抗原編碼序列通用流感疫苗針對保守抗原區(qū)域腫瘤疫苗激活T細(xì)胞識別腫瘤特異抗原微生物組研究腸道口腔皮膚陰道呼吸道病原微生物與環(huán)境環(huán)境傳播途徑水源污染空氣傳播食物鏈媒介生物環(huán)境因素影響溫濕度紫外線照射氣候變化污染物防控措施環(huán)境監(jiān)測凈化技術(shù)消毒滅菌媒介控制水體病原微生物主要水源性病原體隱孢子蟲軍團(tuán)菌霍亂弧菌諾如病毒檢測方法培養(yǎng)計(jì)數(shù)法膜過濾技術(shù)PCR檢測微流控芯片水處理技術(shù)氯化消毒紫外線照射臭氧處理膜過濾系統(tǒng)空氣傳播病原體5μm飛沫顆粒較大顆粒，短距離傳播<5μm氣溶膠微小顆粒，可遠(yuǎn)距離傳播3小時(shí)空氣存活時(shí)間某些病毒氣溶膠狀態(tài)下99.9%HEPA過濾效率對0.3μm顆粒的過濾率食源性病原體污染源原料、加工、操作人員食品載體病原體生長繁殖人類感染食用被污染食品溯源與防控從農(nóng)場到餐桌全鏈條控制病原微生物與生物安全BSL-4埃博拉、馬爾堡病毒BSL-3結(jié)核菌、SARS-CoV-2BSL-2沙門菌、流感病毒BSL-1非致病性微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)與建設(shè)物理隔離，氣流控制個(gè)人防護(hù)裝備根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級別選擇防護(hù)級別生物安全柜使用氣流屏障防止污染廢棄物處理高壓滅菌，安全處置生物恐怖主義防控風(fēng)險(xiǎn)評估鑒定潛在威脅病原體檢測技術(shù)快速、準(zhǔn)確識別防護(hù)措施個(gè)人和集體防護(hù)應(yīng)急處置快速響應(yīng)與控制未來研究方向與挑戰(zhàn)單細(xì)胞技術(shù)應(yīng)用單細(xì)胞分離微流控、FACS技術(shù)核酸擴(kuò)增全基因組/轉(zhuǎn)錄組擴(kuò)增高通量測序單細(xì)胞水平全景分析3數(shù)據(jù)分析細(xì)胞亞群鑒定、軌跡分析系統(tǒng)生物學(xué)方法基因組學(xué)遺傳信息與結(jié)構(gòu)變異蛋白質(zhì)組學(xué)功能執(zhí)行者與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)代謝組學(xué)小分子代謝物變化人工智能在病原微生物學(xué)中的應(yīng)用圖像識別顯微鏡圖像自動分析菌落計(jì)數(shù)與分類組織病理學(xué)評估數(shù)據(jù)挖掘文獻(xiàn)知識圖譜構(gòu)建流行病學(xué)大數(shù)據(jù)分析臨床數(shù)據(jù)模式識別藥物設(shè)計(jì)虛擬篩選結(jié)構(gòu)預(yù)測藥效評估模型精準(zhǔn)醫(yī)療與個(gè)體化治療病原體基因組分析毒力與耐藥基因檢測宿主因素評估免疫狀態(tài)、基因多態(tài)性宿主-病原相互作用感染特異性標(biāo)志物個(gè)體化治療方案靶向藥物、劑量優(yōu)化病原微生物功能研究CRISPR基因編輯靶向基因敲除點(diǎn)突變引入表達(dá)調(diào)控基因標(biāo)記高通量篩選基因功能篩選毒力因子鑒定藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)耐藥機(jī)制研究結(jié)構(gòu)生物學(xué)冷凍電鏡技術(shù)蛋白質(zhì)晶體學(xué)核磁共振分析計(jì)算機(jī)模擬快速診斷技術(shù)即時(shí)檢測（POCT）床旁快速檢測，分鐘級結(jié)果生物傳感器特異性識別，信號轉(zhuǎn)換納米技術(shù)信號放大，靈敏度提高智能手機(jī)輔助診斷便攜式數(shù)據(jù)采集與分析新型治療策略噬菌體療法特異性殺菌，抗生素替代天然噬菌體工程化噬菌體噬菌體裂解酶免疫調(diào)節(jié)治療增強(qiáng)宿主免疫防御細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)調(diào)控免疫細(xì)胞治療靶向遞藥系統(tǒng)精確遞送，減少副作用脂質(zhì)體納米顆粒抗體偶聯(lián)藥物病原微生物資源庫建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)菌株保藏參考菌株，質(zhì)控用臨床分離株收集監(jiān)測耐藥性與流行趨勢數(shù)據(jù)共享平臺基因組、表型、流行病學(xué)數(shù)據(jù)資源網(wǎng)絡(luò)化跨