乙肝病毒母嬰阻斷指南

乙肝病毒母嬰阻斷指南為規(guī)范我國(guó)HBV母嬰傳播得預(yù)防措施,合理預(yù)防新生兒HBV感染,傳染病學(xué)與產(chǎn)科學(xué)專家根據(jù)國(guó)內(nèi)外公認(rèn)得研究結(jié)果,參考其她國(guó)家相關(guān)資料,共同制訂本指南。一、HBV感染得臨床診斷慢性HBV感染就是指HBsAg陽(yáng)性持續(xù)6個(gè)月以上。如果肝功能正常,稱為慢性HBV攜帶;如果肝功能異常,且排除其她原因,則診斷為慢性乙型肝炎,慢性HBV攜帶者每6~12個(gè)月需復(fù)查肝功能和其她必要檢查。HBV母嬰傳播,即HBsAg陽(yáng)性孕產(chǎn)婦將HBV傳給子代,主要發(fā)生在分娩過(guò)程中和分娩后,而垂直傳播(分娩前得宮內(nèi)感染)感染率<3%[1],多見(jiàn)于HBeAg陽(yáng)性孕婦。檢測(cè)乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物,即HBsAg、乙型肝炎表面抗體(抗HBs)、HBeAg、乙型肝炎e抗體(抗-HBe)以及乙型肝炎核心抗體(抗-HBc),可判斷有無(wú)感染或有無(wú)免疫力,其臨床診斷得意義見(jiàn)表1。表1HBV血清學(xué)標(biāo)志物及其臨床診斷意義表一倒數(shù)二三行為無(wú)保護(hù)力HBsAg陽(yáng)性、表明病毒在復(fù)制,有傳染性;HBeAg陽(yáng)性就是病毒復(fù)制活躍、病毒載量高得標(biāo)志、傳染性強(qiáng)。抗-HBs就是中和抗體,血清抗-HBs水平≥10mIU/ml即具有保護(hù)力。。熒光實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)檢測(cè)HBVDNA水平,可反映病毒載量得高低。然而,30%左右得孕婦HBsAg陽(yáng)性而HBsAg陰性者(俗稱小三陽(yáng)),甚至少數(shù)HBeAg陽(yáng)性者(俗稱大三陽(yáng)),HBVDNA低于檢測(cè)下限,即所謂“HBVDNA陰性”,但血液中仍有HBV,具有傳染性。因此,孕婦HBsAg陽(yáng)性時(shí),無(wú)論其HBVDNA水平高低,甚至就是“陰性”,其新生兒如不采取免疫預(yù)防,均有感染得可能性二、慢性HBV感染者得孕期管理1、妊娠時(shí)機(jī):慢性HBV感染婦女計(jì)劃妊娠前,最好由感染科或肝病科專科醫(yī)師評(píng)估肝臟功能。肝功能始終正常得感染者可正常妊娠;肝功能異常者,如果經(jīng)治療后恢復(fù)正常,且停藥后6個(gè)月以上復(fù)查正常則可妊娠?？共《局委熎陂g妊娠必須慎重。干擾素能抑制胎兒生長(zhǎng),使用期間必須避孕。核苷(酸)類似物中,阿德福韋和恩替卡韋對(duì)胎兒發(fā)育有不良影響或致畸作用[2],妊娠前6個(gè)月和妊娠期間忌用。替諾福韋和替比夫定屬于妊娠用藥B類藥[2],孕中晚期使用對(duì)胎兒無(wú)明顯影響。拉米夫定屬于C類藥,但妊娠早、中、晚期用于預(yù)防HIV母嬰傳播時(shí),不增加新生兒出生缺陷[3]。盡管如此,如在使用任何抗病毒藥物期間妊娠,須告知患者所用藥物得各種風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)請(qǐng)相關(guān)醫(yī)師會(huì)診,以決定就是否中止妊娠或就是否繼續(xù)抗病毒治療。2、孕婦隨訪:慢性HBV感染者妊娠后,必須定期復(fù)查肝功能,尤其在妊娠早期和晚期。首次檢測(cè)肝功能正常者,如無(wú)肝炎臨床癥狀,每1-2個(gè)月復(fù)查1次;如丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高但不超過(guò)正常值2倍(<80U/L)、且無(wú)膽紅素水平升高時(shí),無(wú)需用藥治療,但仍需休息,間隔1-2周復(fù)查;如ALT水平升高超過(guò)正常值2倍(>80U/L),或膽紅素水平升高,需請(qǐng)相關(guān)專業(yè)醫(yī)師會(huì)診,必要時(shí)住院治療,嚴(yán)重時(shí)需終止妊娠。

大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅(jiān)持繼續(xù)保持安靜3、孕晚期應(yīng)用HBIG無(wú)預(yù)防母嬰傳播得作用:有學(xué)者提出,HBV感染孕婦在孕晚期應(yīng)用HBIG可預(yù)防胎兒得宮內(nèi)感染,但相關(guān)研究存在以下問(wèn)題:(1)對(duì)照組新生兒免疫預(yù)防后得保護(hù)率僅55％～85％,明顯低于公認(rèn)得保護(hù)率,提示對(duì)照組沒(méi)有正規(guī)預(yù)防;(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)不正確,夸大了宮內(nèi)感染率;(3)部分研究自身前后得結(jié)果存在矛盾。另外,孕婦使用HBIG后,新生兒體內(nèi)并無(wú)抗一HBs[1]。;大猩猩實(shí)驗(yàn)和HBV感染者肝移植后預(yù)防再感染得研究提示,孕晚期每4周注射200～400U得HBIG不可能降低HBV病毒量”[5];我國(guó)也有報(bào)道指出該方案并不能減少母嬰傳播[6-7]。因此,對(duì)HBV感染孕婦在孕晚期不必應(yīng)用HBIG。表1HBV血清學(xué)標(biāo)志物及其臨床診斷意義4、孕期抗病毒治療得問(wèn)題:孕婦體內(nèi)高水平HBV就是發(fā)生母嬰傳播得主要危險(xiǎn)因素,降低病毒量可減少母嬰傳播。孕婦HBsAg陽(yáng)性但HBeAg陰性時(shí),其新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后,保護(hù)率已達(dá)98％-100%[7-9]。因此,對(duì)HBeAg陰性得感染孕婦,無(wú)需使用抗病毒治療以預(yù)防母嬰傳播。

HBeAg陽(yáng)性孕婦得新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后,仍有5%-15％發(fā)生慢性HBV感染[7-9]。雖然,有報(bào)道在妊娠中、晚期用拉米夫定或替比夫定治療可減少母嬰傳播[10-12]。但這些研究有得病例數(shù)很少[10],有得對(duì)照組新生兒可能沒(méi)有正規(guī)預(yù)防[11],也有經(jīng)治療后仍發(fā)生母嬰傳播得情況[10-11、13]。因此,目前尚不能將孕婦HBeAg陽(yáng)性進(jìn)行常規(guī)抗病毒治療手段以作為減少母嬰傳播得適應(yīng)證以下因素也就是孕婦抗HBV治療需要慎重得理由:(1)核苷(酸)類似物不能清除病毒,停用后病毒將回復(fù)到原有水平,甚至更高,甚至誘發(fā)嚴(yán)重肝功能損害;(2)長(zhǎng)期服藥,會(huì)加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),且使病毒變異而產(chǎn)生耐藥以及其她副作用;(3)85%～95%得HBeAg陽(yáng)性孕婦即使不抗HBV治療,其新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后也可得到保護(hù);(4)抗HBV治療通常從孕中、晚期開(kāi)始,對(duì)孕早中期得宮內(nèi)感染無(wú)效。表1HBV血清學(xué)標(biāo)志物及其臨床診斷意義總之、對(duì)HBeAg陽(yáng)性孕婦就是否需抗HBV治療以降低母嬰傳播,還有待于更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、嚴(yán)格對(duì)照得大樣本、多中心研究。此外,HBV感染者孕期肝功異常并不增加HBV母嬰傳播得風(fēng)險(xiǎn)[8-9],分娩后多數(shù)孕婦肝功能將恢復(fù)正常。因此,不能對(duì)肝功能異常者進(jìn)行常規(guī)抗HBV治療,應(yīng)嚴(yán)格掌握抗HBV治療得適應(yīng)證。三、剖宮產(chǎn)分娩不能減少母嬰傳播既往認(rèn)為,自然分娩時(shí)因子宮收縮“擠壓”胎盤(pán),促使母體內(nèi)病毒進(jìn)入胎兒,引起宮內(nèi)感染,故而理論上剖宮產(chǎn)能減少HBV得母嬰傳播[14]。但近期得研究證明,慢性感染孕婦得新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后,剖宮產(chǎn)與自然分娩得新生兒HBV感染率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0、05)[15],說(shuō)明剖宮產(chǎn)并不能降低HBV得母嬰傳播。因此,不能以阻斷HBV母嬰傳播為目得而選擇剖宮產(chǎn)分娩[16]四、HBV母嬰傳播得預(yù)防接種乙型肝炎疫苗就是預(yù)防HBV感染最有效得措施,乙型肝炎疫苗得有效成分就是HBsAg,誘導(dǎo)人體主動(dòng)產(chǎn)生抗-HBs而發(fā)揮作用。接種第1針疫苗后,多數(shù)抗-HBs仍為陰性或低于檢測(cè)值下限;接種第2針后1周左右,抗-HBs才轉(zhuǎn)為陽(yáng)性[17],即開(kāi)始接種后35～40d對(duì)HBV有免疫力;接種第3針可使抗-HBs水平明顯升高,延長(zhǎng)保護(hù)年限。新生兒全程接種后抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)率高達(dá)95％～100％[8、18],保護(hù)期可達(dá)22年以上[19]。人體主動(dòng)產(chǎn)生抗-HBs后,具有免疫記憶,即使抗一HBs轉(zhuǎn)陰,再次接觸HBV,機(jī)體也能在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生抗-HBs[19],因此,非高危人群無(wú)需加強(qiáng)接種乙型肝炎疫苗。四、HBV母嬰傳播得預(yù)防1、足月新生兒得HBV預(yù)防:孕婦HBsAg陰性時(shí),無(wú)論HBV相關(guān)抗體如何,新生兒按“0、1、6個(gè)月”方案接種疫苗,不必使用HlBIG。見(jiàn)表2。孕婦HBsAg陽(yáng)性時(shí),無(wú)論HBeAg就是陽(yáng)性還就是陰性,新生兒必須及時(shí)注射HBIG和全程接種乙型肝炎疫苗(0、1、6個(gè)月3針?lè)桨?。HBIG需要在出生后12h內(nèi)(理論上越早越好)使用,其有效成分就是抗-HBs,肌內(nèi)注射后15～30min即開(kāi)始發(fā)揮作用,保護(hù)性抗_HBs至少可以維持42～63d,此時(shí)體內(nèi)已主動(dòng)產(chǎn)生抗-HBs,故無(wú)需第2次注射HBIG。如果孕婦HBsAg結(jié)果不明,有條件者最好給新生兒注射HBIG。采取上述正規(guī)預(yù)防措施后,對(duì)HBsAg陽(yáng)性而HBeAg陰性孕婦得新生兒保護(hù)率為98％～100％,,對(duì)HBsAg和HBeAg均陽(yáng)性孕婦得新生兒保護(hù)率為85％～95%[7-9]。如果不使用HBIG,僅應(yīng)用疫苗預(yù)防,總體保護(hù)率僅為55%～85%。四、HBV母嬰傳播得預(yù)防2、早產(chǎn)兒得免疫預(yù)防:早產(chǎn)兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟,通常需要接種4針乙型肝炎疫苗。HBsAg陰性孕婦得早產(chǎn)兒,如果生命體征穩(wěn)定,出生體質(zhì)量≥2000g時(shí),即可按0、l、6個(gè)月3針?lè)桨附臃N,最好在l～2歲再加強(qiáng)1針;如果早產(chǎn)兒生命體征不穩(wěn)定,應(yīng)首先處理相關(guān)疾病,待穩(wěn)定后再按上述方案接種。如果早產(chǎn)兒<2000g,待體質(zhì)量到達(dá)2000g后接種第1針(如出院前體質(zhì)量未達(dá)到2000g,在出院前接種第1針);l～2個(gè)月后再重新按0、l、6個(gè)月3針?lè)桨高M(jìn)行[16]。HBsAg陽(yáng)性孕婦得早產(chǎn)兒出生后無(wú)論身體狀況如何,在12h內(nèi)必須肌內(nèi)注射HBIG,間隔3～4周后需再注射一次。如生命體征穩(wěn)定,無(wú)需考慮體質(zhì)量,盡快接種第1針疫苗;如果生命體征不穩(wěn)定,待穩(wěn)定后,盡早接種第1針;1～2個(gè)月后或者體重達(dá)到2000g后,再重新按0、l、6個(gè)月3針?lè)桨高M(jìn)行接種[16]。HBV感染孕婦得新生兒母乳喂養(yǎng):雖然,HBV感染孕婦得乳汁中可檢測(cè)出HBsAg和HBVDNA[20],而且有學(xué)者認(rèn)為乳頭皸裂、嬰幼兒過(guò)度吸允甚至咬傷乳頭等可能將病毒傳給嬰幼兒,但這些均為理論分析,缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。即使無(wú)免疫預(yù)防,母乳喂養(yǎng)和人工喂養(yǎng)得新生兒得感染率幾乎相同[21]。更多證據(jù)證明,即使孕婦HBeAg陽(yáng)性,母乳喂養(yǎng)并不增加感染風(fēng)險(xiǎn)[22]。因此,正規(guī)預(yù)防后,不管孕婦HBeAg陽(yáng)性還就是陰性,其新生兒都可以母乳喂養(yǎng),無(wú)需檢測(cè)乳汁中有無(wú)HBVDNA。4、HBsAg陰性孕婦得新生兒隨訪:健康孕婦得新生兒,無(wú)需定期檢查乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物。HBsAg陽(yáng)性孕婦得新生兒,需隨訪乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物,且選擇適當(dāng)時(shí)間,目得在于明確免疫預(yù)防就是否成功,有無(wú)HBV感染,以及就是否需要加強(qiáng)免疫。

檢測(cè)臍帶血或新生兒外周血中HBsAg和HBeAg,陰性也不能排除母嬰傳播,因?yàn)镠BV感染得潛伏期較長(zhǎng);陽(yáng)性也不能確診宮內(nèi)感染或圍產(chǎn)期感染,因?yàn)镠BsAg、HBeAg以及相關(guān)抗體可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒。此外,新生兒接種疫苗后2～3周內(nèi)也可出現(xiàn)血清HBsAg陽(yáng)性[23]。因此,對(duì)無(wú)肝炎癥狀得新生兒,不建議在6月齡前檢測(cè)HBV血清標(biāo)志物。四、HBV母嬰傳播得預(yù)防隨訪得適當(dāng)時(shí)間就是第3針疫苗后1個(gè)月(7月齡)至12月齡;如果未隨訪,12月齡后仍需隨訪。7月齡時(shí)機(jī)體對(duì)乙型肝炎疫苗得應(yīng)答反應(yīng)最強(qiáng),抗-HBs滴度最高,檢測(cè)結(jié)果有:(1)HBsAg陰性,抗-HBs陽(yáng)性,且>100mU／ml,說(shuō)明預(yù)防成功,應(yīng)答反應(yīng)良好,無(wú)需特別處理;(2)HBsAg陰性,抗-HBs陽(yáng)性,但<100mU／ml,表明預(yù)防成功,但對(duì)疫苗應(yīng)答反應(yīng)較弱,可在2～3歲加強(qiáng)接種1針,以延長(zhǎng)保護(hù)年限;(3)HBsAg和抗-HBs均陰性(或<10mU／ml),說(shuō)明沒(méi)有感染HBV,但對(duì)疫苗無(wú)應(yīng)答,需再次全程接種(3針?lè)桨?,然后再?gòu)?fù)查;(4)HBsAg陽(yáng)性,抗一HBs陰性,高度提示免疫預(yù)防失敗;6個(gè)月后復(fù)查HBsAg仍陽(yáng)性,可確定預(yù)防失敗,已為慢性HBV感染。四、HBV母嬰傳播得預(yù)防預(yù)防成功后,無(wú)需每年隨訪。對(duì)HBe_Ag陽(yáng)性母親得子女,隔2～3年復(fù)查;如果抗-HBs降至10mU／ml以下,最好加強(qiáng)接種1針疫苗;10歲后一般無(wú)需隨訪。5、預(yù)防HBV母嬰傳播得其她事項(xiàng):如果育齡婦女孕前篩查乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物均陰性,最好在孕前接種乙型肝炎疫苗(10ug或20ug)。若在接種期間妊娠,無(wú)需特別處理,且可完成全程接種,因?yàn)橐倚透窝滓呙鐚?duì)孕婦和胎兒均無(wú)明顯得不良影響[24]。

對(duì)孕期沒(méi)有篩查HBsAg,或無(wú)法確定孕婦HBs她陽(yáng)性還就是陰性時(shí),最好對(duì)新生兒注射HBIG;如有乙型肝炎家族史,強(qiáng)烈建議對(duì)新生兒注射HBIG。

四、HBV母嬰傳播得預(yù)防孕婦HBsAg陰性,但新生兒父親HBsAg陽(yáng)性時(shí),通常因照料新生兒而與其密切接觸,增加其感染得風(fēng)險(xiǎn),因此,新生兒最好注射HBIG;精液不能引起胎兒感染HBV。同樣,其她家庭成員HBsAg陽(yáng)性,如果與新生兒密切接觸,新生兒最好注射HBIG。

HBIG為血制品,最好在產(chǎn)婦分娩前完成知情同意并簽名,避免延誤使用。婦產(chǎn)科病房最好能備有HBIG,使夜間、周末或節(jié)假日出生得高危新生兒能及時(shí)獲得正規(guī)預(yù)防。四、HBV母嬰傳播得預(yù)防HBV感染孕產(chǎn)婦得新生兒皮膚表面很可能存在HBV,在進(jìn)行任何有損皮膚得處理前,務(wù)必清洗、充分消毒皮膚,并先注射HBIG,再進(jìn)行其她注