仿制藥技術(shù)審評新變化梳理2010.8.9

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仿制藥技術(shù)審評

新變化梳理筆者在近兩年注冊過程中和學習文獻后，梳理出以下內(nèi)容，作為內(nèi)部培訓資料后，在此與同行們分享，但僅供參考。2010-6-181第一頁，共二十六頁。一、工藝方面的變化〔一〕對輔料的要求能得到上市產(chǎn)品的處方，應對該處方進行合理性分析。在掌握處方信息的前提下，結(jié)合國內(nèi)已批準藥用輔料的根底上，對輔料的用量進行必要的篩選2010-6-182第二頁，共二十六頁。無法獲得已上市產(chǎn)品的處方，按有關(guān)指導原那么的要求進行詳細的處方研究。原那么：①首先使用已是藥用要求的輔料。注：對于口服溶液中參加微量的著色劑、矯味劑可以使用食品級的輔料〔一般在處方量的0.005%～0.011%〕2010-6-183第三頁，共二十六頁。②對于注射液處方中輔料選用應遵循如下原那么：a、符合注射用要求〔2022版藥典僅有一個明確為注射級的輔料——甘油〕；b、在滿足質(zhì)量指標的前提下，所用輔料的種類及用量應盡可能少；c、應盡可能采用注射劑常用的輔料；d、如果使用是尚未批準供注射劑使用的輔料，在有充分的用于注射劑使用依據(jù)的根底上，需對該輔料進行精制，使其符合注射劑用的要求，并制定內(nèi)控標準。2010-6-184第四頁，共二十六頁。③對于處方中參加的依地酸二鈉的注射劑，無論仿制〔被仿藥處方中含此成份〕，還是各項補充申請〔報批項〕，一般不批準，因其對血中鈣有影響，應改用依地酸鈣鈉除依地酸鈣鈉和依地酸二鈉外，原那么上均不得使用其他金屬絡(luò)合劑。依地酸鈣鈉的常用劑量：0.01%～0.05……。藥典收載為注射劑〔重金屬解毒藥〕點評：我司已有品種因此原因退審！2010-6-185第五頁，共二十六頁。④處方中參加了抗氧劑、抑菌劑、防腐劑等，要求測定其含量，并列入穩(wěn)定性考察項。⑤在工藝允許的情況下，不提倡參加抗氧劑、絡(luò)合劑等穩(wěn)定劑。2010-6-186第六頁，共二十六頁。⑥對于已上市藥品的說明書記載的處方未使用的輔料，建議進行輔料相容性試驗，要求將需要考察的輔料與藥物單獨混合后進行相容性試驗，以便發(fā)現(xiàn)藥物－輔料存在的相互作用。考察指標除觀察外觀性狀外，一般還應有色譜方法的指標。2010-6-187第七頁，共二十六頁。⑦對處方中輔料用量的控制，有以下幾方面的原因：一是輔料本身具有一定的毒性或刺激性。如：苯甲酸——過敏反響苯甲酸鈉——風疹樣反響羥苯甲醇——刺激性羥苯丙醇——支氣管的痙攣反響2010-6-188第八頁，共二十六頁。二是：處方中各輔料均具有各自的作用。如防腐作用、抗氧作用、助溶作用等等，有的輔料因為發(fā)揮作用而使得含量發(fā)生變化。如抗氧劑，它是通過與制劑中存在的氧化性物質(zhì)發(fā)生氧化－復原反響而起到抗氧劑作用，其含量會隨著反響的發(fā)生不斷下降，故需對抗氧劑的含量進行研究和控制，還要保證在整個有效期內(nèi)其含量始終保持在可以正常發(fā)揮作用的范圍，故要求在穩(wěn)定性中設(shè)置考察項點評：我司已有品種因此原因被退審〔還僅是補充申請〕2010-6-189第九頁，共二十六頁。三是：對于輔料本身在制劑制備或者貯藏過程中，由于穩(wěn)定性等原因，含量也會發(fā)生變化。如苯甲酸在貯藏過程中，會降解產(chǎn)生苯甲醛，故需對這些輔料進行控制〔尤其是穩(wěn)定性考察中需增加此項考察〕2010-6-1810第十頁，共二十六頁。四是：對于一些僅通過含量控制還不能充分反響實際效能的輔料，還需要進行輔料的效能試驗。?中國藥典?2022版增加“抑菌劑效力檢查法指導原那么〞，用于測定制劑中抑菌劑的活性，此評價最終產(chǎn)品的抑菌效力。五是：對于用難溶性原料制成的口服制劑要求對粒度進行考察2010-6-1811第十一頁，共二十六頁。二、質(zhì)量研究方面〔一〕影響因素研究是工藝比照研究的重要內(nèi)容，具體目的是：一是：關(guān)注兩者受影響的程度〔仿制品與被仿品〕二是：通過測定含量與降解物的變化，可比較出處方〔因大多數(shù)情況是不了解被仿品的實際處方與工藝〕的差異，為制劑處方工藝確實定提供依據(jù)。2010-6-1812第十二頁，共二十六頁?！捕硰娭平到庠囼灐矁烧咂叫醒芯俊常阂皇牵毫私鈨烧叩慕到獾耐緩脚c降解產(chǎn)物是否有差異二是：對檢查降解產(chǎn)物的方法的專屬性及檢測靈敏度驗證，重點關(guān)注“物料平衡〞，即有關(guān)物質(zhì)與含量值的平衡性〔基于得不到確切的有關(guān)物質(zhì)或雜質(zhì)時〕；建議直接計算出含量和有關(guān)物質(zhì)的具體數(shù)據(jù)〔百分比〕，以方便審評者快速直觀得出是否平衡的結(jié)論。2010-6-1813第十三頁，共二十六頁。注：原料的破壞性試驗不能代替制劑的破壞性試驗常見發(fā)補內(nèi)容：“……注意考察降解試驗樣品主峰純度并計算物料平衡情況，對降解途徑、降解產(chǎn)物進行研究；與原研制劑進行雜質(zhì)〔種類、含量〕的比照研究〞2010-6-1814第十四頁，共二十六頁。雜質(zhì)〔有關(guān)物質(zhì)〕需分析仿制與被仿品的雜質(zhì)譜，尤其關(guān)注：雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量：1、兩者一致，提示兩者的物質(zhì)根底在有關(guān)物質(zhì)層面一致；2、兩者不一致，應首先優(yōu)化工藝、處方使之到達一致2010-6-1815第十五頁，共二十六頁。注：在上述試驗中，如果對有關(guān)物質(zhì)的檢查方法有修改，必須重新進行影響因素試驗，并提供后續(xù)的穩(wěn)定性結(jié)果。制劑有關(guān)物質(zhì)檢查方法驗證時，要求輔料應在相同條件下進行試驗，考察輔料的降解。提供空白輔料的試驗結(jié)果，證明輔料對試驗結(jié)果無干擾。2010-6-1816第十六頁，共二十六頁。通常采用高靈敏度、高精度的高效液相色譜法〔HPLC法〕。由于薄層色譜法〔TLC法〕檢測靈敏度低，定量精度差，因此，TLC法主要用于HPLC法難以檢測的有關(guān)物質(zhì)檢查中。我司已有一上市品種作補充申請時，因此原因被退審。無論什么申請，無論什么劑型，均要求研究有關(guān)物質(zhì)項，即使原標準無此項內(nèi)容，現(xiàn)在申請研究中必須增加此項研究，同時要求完成方法學驗證。研究后，如不定入標準中，說明原因。2010-6-1817第十七頁，共二十六頁。〔三〕其他項研究1、溶出度〔釋放度〕：常見發(fā)補內(nèi)容：“請進一步考察多種溶出條件下，在研產(chǎn)品與被仿品體外溶出行為的比較〞的發(fā)補內(nèi)容。2010-6-1818第十八頁，共二十六頁。三種以上介質(zhì)條件下研究，為充分了解所仿藥在不同介質(zhì)條件下的溶出行為及其特性是否具有相同質(zhì)量，要求與被仿品平行研究介質(zhì)：PH1.2的HCl溶液PH4.5和PH6.8的緩沖溶液水對于難溶性藥物，不提倡用小杯法，盡管上市藥品的標準上是用的小杯法，也應注意此問題。2010-6-1819第十九頁，共二十六頁?！镒ⅲ横尫哦认薅戎饕罁?jù)臨床用樣品的檢測結(jié)果確定。原因：一是臨床樣品一般為中試規(guī)模樣品，很大程度上代表了放大生產(chǎn)的行為；二是其體外行為，得到了臨床試驗的驗證〔指有臨床的仿制藥〕。2、均一性研究〔三批研試品〕為考證生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性及穩(wěn)定性3、必須有f2研究〔口服〕：內(nèi)容見“指導原那么〞有具體要求2010-6-1820第二十頁，共二十六頁。三、穩(wěn)定性研究的變化穩(wěn)定性考察工程需針對考察樣品特點，增加考察工程現(xiàn)要求：對抗氧劑、防腐劑等進行考察被仿品與仿制品的生產(chǎn)時間相隔較長，致使仿制品的穩(wěn)定性“好〞于被仿品，這樣結(jié)論審評者不接受！審評者認為考察工程不全，不批準2010-6-1821第二十一頁，共二十六頁。四、其他的變化1、對于6類仿制藥，“如需臨床研究的品種，在臨床期間不應變更處方與工藝〞〔因已完成了三批動態(tài)檢查，處方工藝已在生產(chǎn)線上得到了驗證〕。2、對于仿制藥和各補充申請，需要用試驗才能完善的研究〔問題〕，一般不發(fā)補，直接退審，但不同部門掌握的尺度不同，可能是因具體品種具體申請內(nèi)容而異。2010-6-1822第二十二頁，共二十六頁。3、2022.04.01中心已發(fā)文要求：在藥品申請時，隨資料同步提交質(zhì)量標準、說明書、包裝標簽、工藝等電子文檔，換言之，提出申請時全部研究內(nèi)容鎖定！4、原研藥的定義：原研產(chǎn)品確實定是指全球基于系統(tǒng)開發(fā)研究結(jié)果的支持而最早上市的廠家所生產(chǎn)的產(chǎn)品?？梢允牵哼M口藥，也可以是該廠在國內(nèi)本地化生產(chǎn)的產(chǎn)品。藥審中心已有專文對抗生素仿制時的原研藥的詳細要求。近期CDE網(wǎng)站上?關(guān)于藥學比照研究的幾點要求?一文值得同行們認真學習。2010-6-1823第二十三頁，共二十六頁。5、?中國藥典?2022版的變化〔局部〕：①滴眼劑和靜脈輸液需檢查滲透壓摩爾濃度②含量均勻度檢查進一步擴大至25mg③凍干、粉針增加了含量均勻度檢查〔適用規(guī)格要求不統(tǒng)一〕④穩(wěn)定性長期考察增加一種條件30℃±2℃，相對濕度65%±5%供研究者自選。2010-6-1824第二十四頁，共二十六