腫瘤細(xì)胞發(fā)生的分子機(jī)制

腫瘤細(xì)胞發(fā)生的分子機(jī)制演講人：日期:目錄CONTENTS01基因突變驅(qū)動(dòng)癌變02信號(hào)通路異常調(diào)控03表觀遺傳學(xué)改變04細(xì)胞周期調(diào)控失效05代謝重組支持增殖06免疫逃逸機(jī)制形成01基因突變驅(qū)動(dòng)癌變?cè)┗蚣せ顧C(jī)制基因突變導(dǎo)致原癌基因激活某些基因突變會(huì)導(dǎo)致原癌基因過度激活，從而增加細(xì)胞癌變的風(fēng)險(xiǎn)。01染色體發(fā)生易位時(shí)，原癌基因可能被轉(zhuǎn)移到新的位置，導(dǎo)致其表達(dá)異常并激活。02基因擴(kuò)增導(dǎo)致原癌基因過度表達(dá)原癌基因所在區(qū)域的染色體片段發(fā)生擴(kuò)增，導(dǎo)致原癌基因過度表達(dá)。03染色體易位激活原癌基因抑癌基因失活途徑基因突變導(dǎo)致抑癌基因失活抑癌基因發(fā)生突變后，可能失去其正常功能，無法抑制細(xì)胞過度增殖。染色體缺失導(dǎo)致抑癌基因失活甲基化導(dǎo)致抑癌基因沉默染色體發(fā)生缺失時(shí)，抑癌基因可能隨之丟失，從而失去對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用。抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化會(huì)導(dǎo)致其無法正常轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，進(jìn)而使抑癌基因沉默。123DNA復(fù)制過程中可能出現(xiàn)錯(cuò)誤，導(dǎo)致基因突變和基因組不穩(wěn)定性增加。DNA復(fù)制錯(cuò)誤導(dǎo)致基因突變DNA修復(fù)缺陷會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性增加，使得細(xì)胞更容易發(fā)生突變和癌變?；蚪M不穩(wěn)定性增加DNA修復(fù)缺陷可能遺傳給下一代，增加遺傳性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。遺傳性腫瘤的發(fā)生DNA修復(fù)缺陷影響02信號(hào)通路異常調(diào)控生長因子受體位于細(xì)胞膜表面，接收細(xì)胞外生長信號(hào)并傳遞至細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞增殖和生存。生長因子受體持續(xù)活化生長因子受體（GFR）的結(jié)構(gòu)和功能生長因子過多、受體突變、受體下調(diào)機(jī)制失常等。生長因子受體持續(xù)活化的原因?qū)е录?xì)胞內(nèi)信號(hào)通路持續(xù)激活，引起細(xì)胞增殖失控、腫瘤發(fā)生。生長因子受體持續(xù)活化的后果下游激酶級(jí)聯(lián)失控激酶在信號(hào)通路中的作用下游激酶級(jí)聯(lián)失控的后果下游激酶級(jí)聯(lián)失控的原因激酶是信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，通過磷酸化作用將信號(hào)傳遞至下游分子，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的代謝和生理功能。上游信號(hào)過強(qiáng)、激酶基因突變、激酶抑制劑失活等。導(dǎo)致信號(hào)通路異常激活，引起細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等惡性行為。轉(zhuǎn)錄因子異常表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)構(gòu)和功能轉(zhuǎn)錄因子是細(xì)胞內(nèi)的一類蛋白質(zhì)，能夠識(shí)別DNA上的特定序列并與之結(jié)合，調(diào)控基因的表達(dá)。轉(zhuǎn)錄因子異常表達(dá)的原因基因擴(kuò)增、基因突變、轉(zhuǎn)錄后修飾等。轉(zhuǎn)錄因子異常表達(dá)的后果導(dǎo)致基因表達(dá)異常，引起細(xì)胞增殖、分化、凋亡等生理功能的紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。03表觀遺傳學(xué)改變DNA甲基化模式紊亂導(dǎo)致基因沉默，細(xì)胞生長和分化受阻，增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。抑癌基因高甲基化激活原本沉默的癌基因，促進(jìn)細(xì)胞異常增殖和癌變。癌基因低甲基化影響DNA甲基化水平，擾亂正常甲基化模式。甲基化酶活性異常組蛋白修飾動(dòng)態(tài)失衡組蛋白乙?；惓Ｓ绊懭旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞功能失調(diào)。01組蛋白甲基化異常參與基因沉默和激活，影響細(xì)胞增殖和分化。02組蛋白磷酸化失衡影響染色體穩(wěn)定性和基因表達(dá)，與腫瘤發(fā)生相關(guān)。03非編碼RNA調(diào)控異常miRNA表達(dá)失調(diào)影響靶基因表達(dá)，參與細(xì)胞增殖、凋亡和轉(zhuǎn)移等過程。01參與染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄調(diào)控等，影響細(xì)胞命運(yùn)決定。02piRNA與腫瘤發(fā)生通過調(diào)控轉(zhuǎn)座子活性，影響基因組穩(wěn)定性。03lncRNA功能異常04細(xì)胞周期調(diào)控失效檢查點(diǎn)蛋白缺失檢查點(diǎn)蛋白如ATM、ATR等在DNA損傷時(shí)啟動(dòng)細(xì)胞周期阻滯，如果這些蛋白缺失，則無法實(shí)施檢查點(diǎn)控制。檢查點(diǎn)信號(hào)通路受阻檢查點(diǎn)信號(hào)通路中的上游或下游分子出現(xiàn)異常，導(dǎo)致信號(hào)無法傳遞，細(xì)胞無法進(jìn)入正常的細(xì)胞周期阻滯狀態(tài)。檢查點(diǎn)控制機(jī)制崩潰細(xì)胞周期中關(guān)鍵的周期蛋白如cyclinD、cyclinE等基因擴(kuò)增，導(dǎo)致蛋白過度表達(dá)。周期蛋白基因擴(kuò)增周期蛋白過度積累細(xì)胞中存在一些降解周期蛋白的酶，如果這些酶的功能異常，則周期蛋白無法正常降解而過度積累。周期蛋白降解受阻CDK抑制劑功能喪失01CDK抑制劑基因缺失或突變CDK抑制劑如p21、p27等基因缺失或突變，導(dǎo)致CDK活性異常增高，細(xì)胞周期失控。02CDK抑制劑與CDK結(jié)合受阻CDK抑制劑與CDK結(jié)合是抑制CDK活性的重要方式，如果這種結(jié)合受阻，則CDK活性異常增高，細(xì)胞周期失控。05代謝重組支持增殖有氧糖酵解增強(qiáng)現(xiàn)象Warburg效應(yīng)即使在氧氣充足的情況下，腫瘤細(xì)胞也傾向于通過糖酵解獲取能量，這一現(xiàn)象被稱為Warburg效應(yīng)。01腫瘤細(xì)胞中糖酵解相關(guān)酶的表達(dá)量增加，如己糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶等。02乳酸產(chǎn)生增加由于糖酵解速度加快，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量乳酸，并通過乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白排出細(xì)胞。03糖酵解酶表達(dá)上調(diào)腫瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的需求量增加，通過增加細(xì)胞膜上的谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白實(shí)現(xiàn)攝取。谷氨酰胺依賴性代謝谷氨酰胺攝取增加腫瘤細(xì)胞中谷氨酰胺的代謝途徑發(fā)生改變，主要用于合成嘌呤、嘧啶和氨基酸等生物合成所需的氮源和碳源。谷氨酰胺代謝途徑改變腫瘤細(xì)胞中谷氨酰胺酶的表達(dá)量增加，促進(jìn)谷氨酰胺的分解和利用。谷氨酰胺酶表達(dá)上調(diào)脂質(zhì)代謝途徑重構(gòu)脂肪酸合成增加腫瘤細(xì)胞需要大量的脂肪酸來合成細(xì)胞膜和信號(hào)分子，因此脂肪酸合成途徑被激活。脂肪酸β-氧化增強(qiáng)脂滴形成和利用雖然腫瘤細(xì)胞中脂肪酸合成增加，但脂肪酸β-氧化途徑也被增強(qiáng)，以提供能量和合成其他生物分子所需的碳鏈。腫瘤細(xì)胞可以形成脂滴來儲(chǔ)存能量和避免脂肪酸毒性，同時(shí)脂滴也可以作為腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移的“能源庫”。12306免疫逃逸機(jī)制形成腫瘤抗原呈遞缺陷01抗原呈遞細(xì)胞（APCs）異常APCs無法有效地?cái)z取、處理和呈遞腫瘤抗原，導(dǎo)致T細(xì)胞無法識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞。02抗原加工和呈遞過程中的缺陷抗原加工和呈遞相關(guān)基因發(fā)生突變或表達(dá)異常，導(dǎo)致腫瘤抗原無法被有效呈遞給T細(xì)胞。免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)CTLA-4和PD-1/PD-L1信號(hào)通路CTLA-4和PD-1是T細(xì)胞表面的抑制性受體，與其配體PD-L1結(jié)合后，會(huì)抑制T細(xì)胞的活化，使T細(xì)胞無法殺死腫瘤細(xì)胞。01LAG-3、TIM-3等抑制性受體這些受體在T細(xì)胞表面表達(dá)，通過與相應(yīng)的配體結(jié)合，抑制T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。02免疫抑制細(xì)胞腫瘤細(xì)胞可以誘導(dǎo)產(chǎn)生多種免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）等，這些細(xì)胞可以抑制T細(xì)胞的活化和增殖