亞甲藍(lán)與膿毒癥休克2025

亞甲藍(lán)與膿毒癥休克2025膿毒癥已經(jīng)成為全球衛(wèi)生領(lǐng)域關(guān)注的疾病負(fù)擔(dān)，尤其是膿毒癥休克的住院病死率高達(dá)39%~53%。優(yōu)化升壓藥物的使用是近年膿毒癥休克領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，可能降低病死率，縮短ICU住院時(shí)間。去甲腎上腺素約兒茶酚胺藥物(catecholaminesparingdrug)”的概念，旨在通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用非兒茶酚胺藥物以降低NE的使用時(shí)程和最大劑量，改善膿毒癥休克患者的短期和長(zhǎng)期生存率。臨床常用的非兒茶21世紀(jì)初，有較多的個(gè)案報(bào)道和小樣本研究將亞甲藍(lán)作為拮抗血管麻痹臨床常用的升壓藥物分為兒茶酚胺和非兒茶酚胺類兩類，前者包括去糖皮質(zhì)激素、維生素類(維生素B12、維生素B1和維生素C)、亞甲藍(lán)使調(diào)節(jié)鈣離子內(nèi)流和清除的速度，從而改善血管張力(圖1)。兒茶酚胺類、血管升壓素類和ATⅡ分別與血管平滑肌細(xì)胞膜表面的a受體、V1a亞甲藍(lán)抑制可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(solubleguanylatecycl活性，降低一氧化氮(nitricoxide,NO)和環(huán)磷酸鳥苷(cyclicguanosinemonophosphate,cGMP)的表達(dá)，從而抑制cGMP介導(dǎo)NE作為膿毒癥休克的一線升壓藥物已經(jīng)毋庸置疑，在2021年版拯救膿毒癥指南中是高證據(jù)級(jí)別的推薦意見。但是往不是早期、嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)，而是疾病后-6的產(chǎn)生，促進(jìn)抗炎因子IL-10的表達(dá)，抑制自然殺傷(naturalkiller,感染的風(fēng)險(xiǎn)更高；且更高的NE泵入劑量與病死率增高、機(jī)械通氣時(shí)程延長(zhǎng)顯著有關(guān)。另一方面，“允許性低血壓”策略降低NE的用量，且能夠產(chǎn)生“兒茶酚胺抵抗”現(xiàn)象，NE升壓作用的劑量相關(guān)性受損，但不良反應(yīng)明顯增加。因此，優(yōu)化升壓藥物的配伍、啟動(dòng)時(shí)機(jī)以降低NE的用量，臨床研究最早、最廣泛的非兒茶酚胺類升壓藥物是升壓素類和糖皮質(zhì)激素。在應(yīng)用NE的基礎(chǔ)上聯(lián)用升壓素類可以顯著降低膿毒癥休克患者的NE劑量，在最新的2021年版拯救膿毒癥指南中為中等證據(jù)級(jí)別的推薦和腎臟的V1a、V1b和V2精氨酸升壓素受體，導(dǎo)致尿量減少、冠脈缺血和水鈉潴留(抗利尿效應(yīng))等不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)上市的特利升壓素(Terlipressin)對(duì)V1a受體具有高選擇性，但多中心、隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)其不能改善膿毒癥休克患者的28d病死率，且明顯增加了肢體末端缺血和腎功能損害的發(fā)生率。因此最新的指南反藥物；而指南中推薦的抗利尿激素(Vasopressin)和噻利加壓素g/(kg·min)]。備受矚目的糖皮質(zhì)激素與維生素C、維生素B1聯(lián)用的代謝療法已在多中心研究被證實(shí)不能改善生存率或延長(zhǎng)7d內(nèi)無(wú)血管活性藥物的時(shí)程。新型升壓藥物ATⅡ的多中心研究亦表明，其可以顯著提高NE≥0.2μg/(kg·min)的分布性休克患者的血壓，亦不能改善患者預(yù)后，但增加了血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，且未在國(guó)內(nèi)上市。Meta分析表明，相較于單獨(dú)使用NE,聯(lián)用NE和上述非兒茶酚胺類升壓藥物或腎上腺素均不能改善膿毒癥休克患者的28d病死率，且部分藥物價(jià)格昂貴，加重患應(yīng)用局限于小樣本前瞻性對(duì)照研究和回顧性研重視的是，仍有較多的病例報(bào)告表明大劑量逆轉(zhuǎn)頑固性休克患者的低血壓，像是“壓箱底”的“魔法錦囊”,甚至使(一)亞甲藍(lán)在膿毒癥休克的作用機(jī)制合物，固態(tài)為深綠色粉末，溶于水后變?yōu)樗{(lán)給藥后30min后達(dá)峰濃度，臨床效果維持1~3h不等，表觀分布容積大，蛋白結(jié)合率94%,半衰期5~6h,通過(guò)肝、腎、消化道代謝。亞甲藍(lán)進(jìn)入明，膿毒癥休克患者體內(nèi)產(chǎn)生大量NO,可以從內(nèi)皮細(xì)胞自由彌散至血管平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致血管擴(kuò)張；另一方面，NO是重要的信的產(chǎn)生來(lái)自三種類型的NOS,包括神經(jīng)源型、內(nèi)皮型和誘導(dǎo)型。內(nèi)毒素、細(xì)胞因子刺激促進(jìn)iNOS的大量表達(dá)，是參與炎癥疾病和膿毒癥休克的重要病理生理機(jī)制。敲除iNOS表達(dá)基因的膿毒癥休克小鼠不會(huì)出現(xiàn)NO合成增加和低血壓，也表明iNOS是導(dǎo)致膿毒癥低血壓的重要因素。另一方而亞甲藍(lán)選擇性抑制iNOS的活性，部分降低NO的水平；保留了NO的(二)亞甲藍(lán)在膿毒癥休克中的應(yīng)用現(xiàn)狀“methyleneblue”“sepsis”“septicshock”等為檢索詞廣泛檢索常用中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，包括中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、德國(guó)施普林格全文數(shù)據(jù)庫(kù)(SpringerLink)、美國(guó)生物科學(xué)信息預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)(BIOSISPreviews),檢索時(shí)限為1994年1月至2022年6月。納入標(biāo)準(zhǔn)為前瞻性或回顧性臨床研究，并追蹤閱讀臨床研究文獻(xiàn)，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和個(gè)案報(bào)道，僅發(fā)現(xiàn)12項(xiàng)亞甲藍(lán)應(yīng)用于膿毒癥休克患者的臨床研究(表1),其中5項(xiàng)是隨機(jī)對(duì)照研究(占41.7%)。壓的作用均很顯著,未見嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。遺憾的是，所有研究的樣本量都很小，不宜做meta分析。另有亞甲藍(lán)應(yīng)用于血管麻痹型休克的meta分析表明，其不能改善患者的生存率；但其中納入的隨機(jī)對(duì)照研究究納入的病例數(shù)最多，為56例心臟外科術(shù)后患血管麻痹綜合征的患者。亞甲藍(lán)費(fèi)用低廉，國(guó)內(nèi)各基層醫(yī)院均可獲得，因此具有良好的推廣前景，其是否可以減少大劑量、長(zhǎng)時(shí)程N(yùn)E泵入給膿毒癥休克患者帶來(lái)的嚴(yán)重不病死率以上升壓的物克，90minE響顯下降畫，19959以上開壓藥物30minEMAPCC明顯增家供取順應(yīng)性響里飄脫環(huán)題☆.6嚴(yán)E以毒空木克，NED07o所，1998物[NE>02pe/(kgmin),Epi>0.1mg/a注800/MAPA外圖血量E力明置增60minB合靜防立氧胞度下20mn血管距力端70;Depa>15-3μg/(lgmin)系入柳不變，左室D煙加柳不變，左室D煙加,,(komn)系入驗(yàn)坦MAP增n.NE.Epi和蜂景功無(wú)避間差異英始理里NO代a物下現(xiàn)同后知MAP霜加，24h和MAP、壓，肺自工算 2molkp單久靜注vs2malh入四導(dǎo)量0.9%NaC磨液明量降低，N總量少于單次同前及58、氧合/多中心觀察性研究表明，膿毒癥患者的住院病死率為30%左右，癥休克的發(fā)生率約為50%,而住院病死率高達(dá)39%~53%。國(guó)外研究表明，NE≥0.5μg/(kgmin)的膿毒癥休克患者的住院病死率達(dá)50%~60%;若任意時(shí)刻N(yùn)E≥1μg/(kg·min),28d和90d的病死率分別為60%和66%~90%?；谂R床實(shí)踐及最新的拯救膿毒癥指南建議，筆者認(rèn)為，將大劑量NE定義為經(jīng)充分液體復(fù)蘇后，仍需NE≥0.5μg/(kg·min)(或其他藥物等量換算)泵入維持血壓可能是合適的。需要注意的是，國(guó)內(nèi)使用的大多是重酒石酸NE,分子量是NE的2倍，因此需要進(jìn)行等量換算，1mg重酒石酸NE相當(dāng)于0.5mgNE。(三)亞甲藍(lán)在膿毒癥休克中的應(yīng)用展望值得重視的是，有研究表明，極有可能存在亞甲藍(lán)治療的“有效時(shí)間用，術(shù)中使用亞甲藍(lán)的患者病死率更低(28.6%vs10.4%,P=0.018),相對(duì)優(yōu)勢(shì)比為0.35(P=0.037)。究其原因，在急性炎癥反應(yīng)的第1個(gè)8h在第2個(gè)8h內(nèi)，iNOS活性下降，sGC不表達(dá)，此時(shí)用亞甲藍(lán)可能無(wú)效；而在第3個(gè)8h內(nèi)，iNOS和sGC均再次表達(dá)增加，此時(shí)用亞甲藍(lán)可能為時(shí)已晚。鑒于膿毒癥患者早期大量的NO釋放和sGC表達(dá)還參與全身炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)以及大循環(huán)、微循環(huán)的失克患者中的啟動(dòng)時(shí)機(jī)提前，甚至與NE同時(shí)啟動(dòng)，而不是作為大劑量NE或者聯(lián)用多種升壓藥物仍無(wú)效時(shí)的“魔法錦囊”,理論上可能改善早期過(guò)量NO釋放導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。最近，體外心肺復(fù)蘇的動(dòng)物模型有令人振奮的發(fā)現(xiàn)，在建立靜脈-動(dòng)脈體外生命支持后的30min內(nèi)，亞甲藍(lán)2mg/kg靜滴聯(lián)合NE持續(xù)泵入相較于僅泵入NE升壓(對(duì)照組),6h內(nèi)的液體復(fù)蘇量下降70.6%,NE泵入劑量下降86.7%。除外啟動(dòng)時(shí)機(jī)，亞甲藍(lán)的最佳使用劑量和療程仍有待進(jìn)一步研究。不同文獻(xiàn)中亞甲藍(lán)的使用劑量差別較大(表1),最常用的劑量是單次靜脈推注2mg/kg,部分研究在給予1~2mg/kg的負(fù)荷劑量2h后，以0.25~1mg/(kg·h)的速度維持泵入4~6h?？紤]到亞甲藍(lán)的短效性，不乏延長(zhǎng)維持輸注時(shí)間的個(gè)案報(bào)告，最長(zhǎng)達(dá)120h。但有研究表明，超過(guò)4~7mg/kg的亞甲藍(lán)可導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥、心電圖缺血改變、腹腔器官缺血等不良反應(yīng)。在G-6-PD酶缺乏和應(yīng)用5-羥色胺再攝取抑制劑的甲藍(lán)的禁忌證。亞甲藍(lán)的其他不良反應(yīng)包括可逆性的皮膚/尿液變藍(lán)，肺劑量1～4mg/kg,2~3h后以0.25~1mg/(kg·h)的速度維持泵入