藥物物理常數(shù)測定法

1、.,藥物分析,第二章 物理常數(shù)測定法,.,物理常數(shù)表示藥物的物理性質的重要特征常數(shù)，在一定條件下保存不變。 應用：測定藥物的物理常數(shù)，可以判斷真?zhèn)?，檢查其純度，還可以用于含量測定。 中國藥典（2000版）收錄的物理常數(shù)： 相當密度、餾程、熔點、旋光度、折光率、黏度,.,第一節(jié) 相對密度的測定法,一、基本原理 相當密度是指在相同特定條件下，某物質的密度與參考物質（純化水）的密度之比。 或者相同條件下，物質比純水重的倍數(shù)。 (除另有規(guī)定，溫度t = 20 ),.,應用：物質在一定溫度下，均有一定的比值（相對密度），相對密度隨純度改變而改變，測定相對密度，可以區(qū)別或檢查藥品的純度。 例：乙醇的相對密

2、度不大于0.8129，及含量不低于95.0%（體積百分數(shù)）,.,二、測定方法,比重瓶法 韋氏比重稱法 比重計法 注意：相當密度均指液體藥物的密度,.,比重瓶測定法,比重瓶 是測定液體相對密度的專用精密儀器，是容積固定的玻璃稱量瓶，其種類和規(guī)格有多種。 常用的有帶溫度計的精密度瓶和帶毛細管的普通密度瓶，見圖。,.,.,.,比重瓶測定法,在一定溫度下，同一密度瓶分別稱取等體積的樣品溶液和蒸餾水的質量，兩者質量之比即為該樣品溶液的相對密度。,式中 m0空密度瓶質量，g； m1密度瓶和水的質量，g； m2密度瓶和樣品的質量g； 0.9982320時水的密度，gcm3。,.,比重瓶測定法,帶溫度計的精密

3、度瓶： 1.比重瓶潔凈、干燥并精密稱定m0 2.裝滿供試品（應低于20或按規(guī)定溫度），裝上溫度計。置20（或規(guī)定溫度）左右的水浴中浸泡1020min,使內容物溫度達到201，用濾紙拭去溢出液體，立即蓋上罩。 3.從水浴中取出比重瓶，用濾紙將比重瓶外壁擦干，精密稱定m2 4.將供試品傾去，洗凈比重瓶，裝滿新費過冷水，照上法處理后精密稱定m1 5.相對密度計算,.,例：用比重瓶法測定某液體藥物的相對密度。比重瓶重43.765g，裝滿供試品后稱重52.171g，裝滿純化水后稱重53.245g。以上均在20時進行。計算d2020和d204。 普通比重瓶法（略）,.,比重瓶測定法,本法適用于： 測量一般

4、液體的相對密度，對易揮發(fā)液體或室溫超過20等，可用韋氏比重秤法。 供試品用量少,.,韋氏比重秤,原理：一定體積的物體在各種液體中所受浮力與該液體的相對密度成正比。 F 浮 F下表面F上表面 F向上F向下 P向上*SP向下*S 液*g*H*S液*g*h*S 液*g*V排,.,韋氏比重秤,適用：供試品足夠供測試，可選用本法，測定結果準確可靠，而且手續(xù)簡便迅速，可直接讀取相對密度。 易揮發(fā)液體也 用本法,.,.,韋氏比重秤結構 玻璃錘內有溫度計，玻璃 錘有一定體積，浸入液體 中恰好能排開5g水。 平衡： 游碼：,.,使用方法 儀器：20相對密度為1的韋氏比重秤。安裝在操作平臺上。 使用： 1.從儀器

5、盒中取出，將玻璃錘和玻璃筒洗凈、干燥，調節(jié)高度并固定。 2.將橫梁置于托架的瑪瑙刀座上，用等重砝碼（大砝碼）校正零點（調整水平螺絲）；取下等重砝碼，換上玻璃錘，此時必須保持平衡。 3.玻璃筒內裝體積80%的新沸冷水，水浴調溫至201。,.,3.玻璃筒內裝體積80%的新沸冷水，水浴調溫至201。 4.將玻璃錘浸入圓筒內水中，秤臂右端懸掛游碼于1.000刻度處，調整螺絲至平衡。將圓筒內水傾去，拭干。 5.將供試液置于圓筒內至相同高度，調整溫度，將玻璃錘浸入供試液中，調整游碼的數(shù)量至平衡，讀取數(shù)值，即供試品相對密度。 注意：若為4時相對密度為1的比重秤，應將在20 測得的供試品比重除以0.9982,

6、.,注意事項,1.比重瓶潔凈干燥（重鉻酸鉀、自來水、純化水洗凈，乙醇、乙醚干燥） 2.供試品或水裝瓶時不得有氣泡。 3.調節(jié)溫度時室溫和測定溫度的確定。 室溫低于20（冬天），水浴溫度約為22，不必迅速稱量，體積收縮使毛細管充滿氣體，其重量忽略不計 室溫高于20 （夏天），水浴溫度約為18 ，需迅速稱量（水蒸氣冷凝于比重瓶外） 4.使用新沸水冷卻，以除去少量空氣。 5.對于韋氏比重秤，用水調平衡后位置不再變動。,.,例：用4相對密度為1的韋氏比重秤測得20時某液體藥物相對密度讀數(shù)為0.6939。已知20水的密度為0.9982，4水的密度為1.0000?；卮鹣铝袉栴}： 1）說明測量時各游碼的位置

7、（5g, 500mg, 50mg, 5mg） 2）供試品的相對密度是多少？ 3）測定過程中，用水調整平衡時，讀數(shù)是多少？,.,相對密度的其他方法,比重（密度）計法 是根據(jù)阿基米德原理制成的，其種類很多、但結構和形式基本相同，都是由玻璃外殼制成。 頭部呈球形或圓錐形，里面灌有鉛珠、水銀或其它重金屬，使其能立于溶液中，中部是胖肚空腔，內有空氣故能浮起，尾部是一細長管內附有刻度標記，刻度是利用各種不同密度的的液體標度的。,.,.,相對密度的其他方法,比重計測定方法 將混合均勻的被測樣液沿筒壁徐徐注入適當容積的清潔量筒中，注意避免起泡沫。 將密度計洗凈擦干，緩緩放入樣液中，待其靜止后，再輕輕按下少許，

8、然后待其自然上升，靜止并無氣泡冒出后，從水平位置讀取與液平面相交處的刻度值。 同時用溫度計測量樣液的溫度，如測得溫度不是標準溫度，應對測得值加以校正。,.,第二節(jié) 餾程測定法,沸點液體物質的蒸汽壓與大氣壓相等時，液體呈現(xiàn)沸騰現(xiàn)象，此時溫度即為物質的沸點。 餾程餾程系指一種液體照下述方法蒸餾，校正到標準壓力101.3kPa(760mmHg)下,自開始餾出第5滴算起，至供試品僅剩34ml，或一定比例的容積餾出時的溫度范圍。 意義：測定餾程可以區(qū)別或檢查藥品的純雜程度。純度高的藥品餾程短，純度低的藥品餾程長,.,測定方法,一、儀器,.,測定方法,1.冷凝管及冷凝劑：餾程在130以下用水冷卻，餾程在1

9、30 以上用空氣冷凝 2.溫度計：分浸型具有0.5刻度的溫度計，預先經過校正，溫度計汞球的上端與蒸餾瓶出口支管下壁相齊。,圖22 溫度計在蒸餾燒瓶頸 中的位置,.,測定方法,3.加熱：餾程80 以下用水?。ㄒ好娌坏贸^供試品液面），80 以上用直接火焰或電加熱器。,.,測定方法,二）操作方法 1.取供試品25ml，經長頸干燥小漏斗轉移至干燥蒸餾瓶中，加入潔凈的無釉小瓷片，插上溫度計 2.加熱至沸騰。 3.調節(jié)溫度，是每分鐘餾出23ml 4.讀取自冷凝開始餾出第5滴時與供試品僅剩34ml或一定比例容積（90%）餾出時的溫度范圍，即為供試品的餾程。,.,注意事項,1.供試品沸點80 以下用水浴加熱

10、，其液面始終不得超過供試品液面，80 以上用直接火焰或電加熱時，火源始終不得超過供試品液面，以免發(fā)生蒸汽過熱，溫度計指示偏高造成誤差。 2.防止爆沸，在蒸餾開始前加入止爆劑（或一端封閉的毛細管或潔凈小瓷片） 3.蒸餾速度不宜過快，控制在每分鐘餾出23ml 4.溫度計校正按照熔點測定法下校正 5.餾出5滴時檢讀溫度，是在冷凝管下端出口處算,.,注意事項,6.為了準確讀取溫度，不要在空氣流動的地方操作，最好在室溫恒溫20 25進行 7.餾程80 以下，量取及測量供試品體積時，均宜在510 水浴中進行。80 以上在常溫下進行。 8.測得的餾程需要校正到標準壓力（101.3kPa,760mmHg)下：

11、測定時氣壓高于標準壓力，每高0.36kPa（27mmHg）應將測得得溫度減去0.1 ， 如果在標準壓力以下，每低于0.36kPa（27mmHg），應增加0.1 ,.,例： 在102.2kPa下測得某液態(tài)物質的餾程為72.574.0 ，回答問題： 1）一般用什么進行加熱，對液面高度有什么要求，如何防止爆沸？ 2）對測得的餾程進行校正？,.,第三節(jié) 熔點測定法,測定熔點的目的： 某些藥物具有一定的熔點，測定熔點可以鑒別藥物，檢查藥物的純凈程度。 什么是熔點： 一種物質按照規(guī)定方法測定：由固體熔化成液體的溫溫度；熔融同時分解的溫度；在熔化時初熔至全熔經歷的溫度范圍。,.,測定熔點的藥品應具備的條件：

12、 遇熱晶型不轉化，其初熔點和終熔點容易分辨； 熔融同時分解是指某一藥品在一定溫度產生氣泡、上升、變色或渾濁等現(xiàn)象。 依照物質性質不同，測定法可以分為三種： 第一法：測定易粉碎的固體藥品 第二法：測定不易粉碎的固體藥品 第三法：測定凡士林或其他類似物質,.,測定方法,一）儀器 1.容器：供放置傳溫液，可用硬質玻璃燒杯、圓底燒瓶等容器，能耐電爐絲加熱或直火加熱 2.攪拌器：粗細適宜，性狀合適的玻璃棒；以電熱絲內加熱時，用磁力攪拌器 3.溫度計：分浸式具有0.5刻度。預先用熔點測定用標準品校正（溫度計校正曲線） 4.毛細管：9cm,內徑0.9-1.1mm,厚0.10-0.15mm, 一端熔封,用中性

13、硬質玻璃毛細管,.,測定方法,一）儀器 5.傳溫液： 80, 硅油或液體石蠟；熔點300以上用硫酸鉀-硫酸溶液。 6.內熱式熔點測定裝置：電熱絲直接浸入傳熱液內，利用調壓變壓器控制電熱絲的電壓，以控制溫度和升溫速率，并用磁力攪拌器攪拌。 1）傳溫液：不良導體（硅油），溫度計汞球底部距離加熱表面2.5cm以上 2）調壓變壓器 3）磁力攪拌器,.,測定方法,二）操作方法 1.測定易碎的固體藥品 1）研粉，干燥。（105干燥；五氧化二磷干燥器） 2）在一端熔封的毛細管中裝入供試品高度約3mm，壓緊。 3）將溫度計放入傳溫液容器中（高度2.5cm以上），加入傳溫液至分浸線，加熱 4）待溫度上升至規(guī)定熔

14、點低限約10時，將毛細管浸入傳溫液中，貼附在溫度計上，供試品部分位于汞球中部，繼續(xù)加熱，每分鐘升溫11.5（熔融同時分解 2.5 3 /min） 5）記錄初熔溫度和全熔溫度。重復3次測定，取平均,.,不易粉碎固體藥品,供試品熔融(min T),.,凡士林或類似物質,供試品加熱90 ,厚12cm,.,測定方法,2.測定熔融時分解的供試品熔點：方法同上。 調節(jié)升溫速度2.53 。 供試品開始局部液化是（或開始產生氣泡時）的溫度作為初熔溫度；供試品固相全部液化時，有時固相消失不明顯，以供試品分解物開始膨脹上升時的溫度作為全熔溫度。 無法分辨初熔、全熔時，可記錄發(fā)生突變時的溫度。結果應在規(guī)定范圍以內,

15、.,注意事項,1.毛細管內徑必須按規(guī)定選用，內徑大，全熔溫度會偏高 2.溫度計校正、傳溫液按規(guī)定使用 3.供試品的使用 研細干燥；熔點范圍低限135 以上，不分解的，采用105 干燥；熔點在135 以下或受熱分解的，在五氧化二磷干燥器中干燥24小時；盡量裝緊；易氧化的供試品處理 4.加熱要求,.,注意事項,5.熔點判斷 以毛細管內供試品開始局部熔化（出現(xiàn)明顯液滴）時的溫度作為初熔溫度；以全部融化（澄明）作為全熔溫度。至少測三次，取平均值。 受熱出現(xiàn)膨脹發(fā)松，物面不平的現(xiàn)象發(fā)毛 向中心聚集緊縮的現(xiàn)象收縮 變軟形成軟質柱的現(xiàn)象軟化 管壁出現(xiàn)細微液滴出汗 以上均不作初熔判斷。 熔融分解：氣泡、膨脹上

16、升、突變時的溫度,.,.,注意事項,6.讀數(shù)要求 估計到0.1，3進2舍 例：0.3 0.7 寫成0.5 0.8 0.9 進為1 ,.,95:74. 我國藥典規(guī)定“熔點”的含義系 指固體 A. 自熔化開始點到液化點 B. 自熔化開始點到崩坍點 C. 自收縮點到液化點 D. 自崩坍點到液化點 E. 自熔化開始點到熔化澄明點,.,01:74. 中國藥典規(guī)定“熔點”系指 A. 固體初熔時的溫度 B. 固體全熔時的溫度 C. 供試品在毛細管內收縮時的溫度 D. 固體熔化時自初熔至全熔的一段 溫度 E. 供試品在毛細管內開始局部液化 時的溫度,.,第四節(jié) 旋光度測定法,一、基本原理,不對稱碳原子,H R

17、CR CH3,手性碳原子,具有光學活性,.,葡萄糖,.,旋光度 直線偏振光通過含有某些光學活 性的藥物液體（或溶液）時，能引起旋光現(xiàn)象，使偏振光的平面向左或向右旋轉，旋轉的度數(shù)稱為旋光度,.,在一定溫度和一定波長下，偏振光透過長1dm，每1ml中含有旋光物質1g的溶液時的旋光度。 也就是管長為1dm、濃度為1g/ml時測得的旋光度,鈉光譜D線 （589.3nm）,比旋度,.,計算,液體供試品,.,固體供試品,.,旋光管 標準石英旋光管,二、測定方法,基準物 蔗糖,儀器：自動旋光儀（操作p331）,.,自動旋光測定儀,.,1. 比旋度的測定（藥物的鑒別） 中國藥典許多藥物（如硫酸奎寧、腎上腺素、

18、葡萄糖等）的性狀項下規(guī)定了比旋度的測定，既判別了藥物的真?zhèn)?，又檢查了藥物的純度,三、應用,.,例：氯霉素無水乙醇溶液為 為+18.5至21.5。精密稱量經干燥本品5.4592g，置100ml的量瓶中，加無水乙醇溶解，稀釋至刻度線。用2dm測定管于20測得旋光度為+2.3 ，問該氯霉素的比旋度是否符合規(guī)定？,.,2. 在雜質檢查中的應用 如硫酸阿托品中莨菪堿的檢查,3. 在含量測定中的應用 如葡萄糖注射液的含量測定,.,例 葡萄糖注射液的含量測定：取本品適量置2dm長的測定管中，在25時測得旋光度為5.40，空白試驗為0。求葡萄糖注射液中葡萄糖（含一個結晶水）的含量。 中國藥典2000版規(guī)定無水

19、葡萄糖25 時比旋度為+52.5至53.0。,.,95：79、旋光計的檢定，中國藥典 （2000年版）規(guī)定用 A、葡萄糖作基準物 B、水楊醛作基準物 C、半乳糖作基準物 D、水合氯醛作基準物 E、蔗糖作基準物,.,97：73、測定鹽酸土霉素的比旋度時，若稱取供試品0.5050g，置50ml量瓶中，加鹽酸液（91000）稀釋至刻度，用2dm長的樣品管測定，要求比旋度為188 200。則測得的旋光度的范圍應為 A、3.804.04 B、380404 C、1.902.02 D、190202 E、1.882.00,.,.,00：76. 測定某藥物的比旋度，配制的供試品溶液濃度為50.0mg/ml，樣品

20、溶液寬2dm，測得旋光度為+3.25，則比旋度為 A. +6.50 B. +32.5 C. +60.0 D. +16.25 E. +325,.,例1. 旋光度測定法可檢測的藥物是 A. 具有立體結構的藥物 B. 含有共軛系統(tǒng)結構的藥物 C. 脂肪族藥物 D. 結構中含手性碳原子的藥物 E. 結構中含氫鍵的藥物,.,例2. 比旋度的符號應是 A. B. C D. Pa E. dm,.,例3. 旋光計的檢定，中國藥典（2000 年版）規(guī)定用 A. 葡萄糖作基準物 B. 水楊醛作基準物 C. 半乳糖作基準物 D. 水合氯醛作基準物 E. 標準石英旋光管,.,例4、可用旋光度法測定的藥物是 A、對氨基

21、水楊酸 B、氯丙嗪 C、氯氮卓 D、葡萄糖注射液 E、鹽酸利多卡因,.,第五節(jié) 折 光 率,一、基本原理,折射現(xiàn)象 光線通過兩種密度不同的透 明介質時，其速度和方向發(fā)生改 變的現(xiàn)象,空氣、供試液,.,i,r,.,折光率是入射角the incident angle的正弦與折射角refraction angle的正弦的比值,鈉光譜D線 （589.3nm）,20,入射角,折射角,折射角r恒小于入射角i， 折射角隨入射角的增大 而增大,.,計算 當入射角無限接近90時，折射角達到最高限度，此時入射角稱為掠入射線，折射角稱為臨界角，折射光線稱為臨界光線（構成暗區(qū)和亮區(qū)）。 此時，折光率可表示為：,.,說

22、明： 測得臨界角就可以求折光率。此時，折光計的圓形視野中顯示出一半受光，另一半不受光，形成明暗各半現(xiàn)象。 即當折光計視野調節(jié)至明暗各半時，光線的折射角就是臨界角，并在折光計的刻度尺上可讀出物質的折光率。,.,影響折光率測定的因素 1.溫度（反比） 通常溫度升高，折光率下降（表2-3） 校正： 同溫度水的折光率校正； 公式校正，水溶液每增加（減少）1，折光率降低（升高）0.0001；油溶液則為0.00038。(P19),.,影響折光率測定的因素 2.波長（反比） 波長越小，折光率越大。中國藥典2000版以鈉光D線（589.3nm）為標準光源。 折光率是一定波長的折光率 3.壓力（正比） 折光率隨

23、壓力增高而增加。對氣體影響大，對液體固體影響小，可不考慮,.,測定方法,儀器：阿貝折光計，兩個直角棱鏡（P311）,.,.,.,.,應 用,一）定性鑒別及純度檢查 揮發(fā)油、油脂、液體藥物鑒別等有折光率項目；藥物合成中原料或中間體的控制項目。 表2-4,.,應 用,二）溶液濃度的測定 一些藥物的折光率隨藥物濃度變化而變化，濃度越高折光率越大。 適用條件：折光率隨濃度升高而增大，而且接近線性關系的藥物。 1.標準曲線法 2.折光率因子法,.,1.標準曲線法 先測定一系列標準溶液的折光率，以測得的折光率為縱坐標，標準溶液的濃度為橫坐標繪制折光率濃度曲線。 在同樣條件下測得供試品折光率，從標準曲線上查

24、找對應的濃度。,.,2.折光率因子法 當濃度和折光率有良好的線性關系時可用本法。 步驟： 1）測定同溫度水和溶液的折光率 2）根據(jù)公式計算質量濃度,.,樣品溶液 折光率,同溫度時水 的折光率,樣品%,樣品溶液每間隔1%濃度時折光率增加值,利用折光率計算藥物溶液濃度（%）,.,折光率因素的確定： 精密稱取一定量標準純品，配置成準確濃度，測定此溶液及同溫度純溶劑的折光率。根據(jù)下式計算折光率因素 通常用不同濃度的已知濃度標準溶液分別計算F，取平均值,.,96:126、物質的折光率與下列因素有關 A、光線的波長 B、被測物質的溫度 C、光路的長短 D、被測物質濃度 E、雜質含量,.,99m：83、20

25、時水的折光率為 A、1.3305 B、1.3325 C、1.3330 D、1.517 E、1.7左右,.,例1、折光率測定法計算藥物溶液濃度 的公式為,.,例2、折光計的檢定，中國藥典 （2000年版）規(guī)定用 A、棱鏡 B、水 C、植物油 D、鹽酸液（0.1mol/L） E、氫氧化鈉液（0.1mol/L）,.,第六節(jié) 黏度測定法,基本概念,（一）黏度 流體對流動的阻抗能力,牛頓流體、非牛頓流體,.,牛頓流體 流動時所需切應力不隨流 速的改變而改變 如 純溶液 低分子物質的溶液,.,非牛頓流體 流動時所需切應力隨流 速改變而改變 如 高聚物溶液 混懸液 乳劑分散液 表面活性劑溶液,.,（二）黏度

26、種類 單位 動力黏度 Pas 運動黏度 mm2/s 特性黏度,.,使面積各為1平方厘米相距1厘米的兩層液體，以厘米每秒的速度作相對運行時，液體質點內部所產生的阻力即為動力黏度。,.,測定方法,一）儀器 恒溫水浴 溫度計，分度值0.1 秒表，分度值0.2秒 平氏黏度計 烏氏黏度計,.,二）操作 1.平氏黏度計測定法（藥典2000版中第一法） 取毛細管內徑符合要求的平氏黏度計，支管F連接橡皮管，用手指堵住管口2，倒置黏度計，將管口1插入供試品中，自橡皮管抽氣，使供試品充滿C球和A球并達到測定線m2處。提出黏度計倒轉，取下橡皮管使連接管口1，將黏度計垂直固定于水浴中，水浴液面高于C球中部，放置15分鐘，自橡皮