如何進行有機合成反應(yīng)和項目安排.ppt

1、1,如何進行有機合成反應(yīng)和項目安排,Scaffold Group 2009,3,5,2,1.反應(yīng)的設(shè)置,1.1 前期準備: 首先,熟讀文獻: 實驗步驟,文獻正文及該反應(yīng)的相關(guān)內(nèi)容. 理解相關(guān)此反應(yīng)的機理, 了解和預(yù)見出現(xiàn)的現(xiàn)象和副產(chǎn)物. 對所需的試劑和溶劑的特性有充分的了解.毒性?易燃? t-BuLi, LAH, MeI, POCl3. 有完全相同的文獻實驗步驟,首先嚴格按照文獻方法投料.沒有時則根據(jù)機理和反應(yīng)式,找到類似的反應(yīng)設(shè)置反應(yīng).,3,1.2 設(shè)備儀器的選擇: 檢查玻璃儀器和反應(yīng)設(shè)備.玻璃儀器有無裂痕, 加熱器是否正常可用,鐵架臺是否穩(wěn)固. 正確選擇玻璃儀器和攪拌子的大小. 均相反應(yīng),

2、液面2 L的固液反應(yīng), 強力攪拌: 3 L的均相.250 mL2 L; 磁力攪拌: 25250 mL.,4,1.3 投料: 想清楚投料比: 試劑昂貴與否, 是否有利于后處理和純化. 總之,要基于反應(yīng)的機理上來選擇. 反應(yīng)溶劑的使用: 一般是底物的濃度嚴格控制在0.30.5 mol/L. 對Neat 反應(yīng)要混合均勻. 加料次序: 原則是,固體物或液體物加入到液體物中. 注意放熱反應(yīng)防止噴料. 控制好溫度,尤其是低溫的反應(yīng)更 應(yīng)注意.,5,1.4 : 反應(yīng)的具體細節(jié) 有氣體產(chǎn)生和需要通入氣體的反應(yīng)一定要有氣體導(dǎo)出裝置. 切記不可將反應(yīng)體系為完全封閉的. 注意尾氣的吸收. 酸,堿性的.出氣口應(yīng)在裝置

3、的最高處. 需控溫的反應(yīng) (低溫,加熱和反熱的反應(yīng)).要用溫度計至于多口瓶上,要內(nèi)外溫都要監(jiān)控 ! 熱浴的選擇: 盡量用油浴易控溫. 50160度. 160度用電熱套或沙浴. 冷卻反應(yīng): 0度, 碎冰,; -5-18度,冰鹽浴( NaCl, NaNO3); -50-78度,干冰丙酮, -78-100度乙醇液氮. 封管反應(yīng): 無水無氧操作: 玻璃儀器要烘干( 120度左右), 瓶口處用橡膠塞以便注射器的使用. 要氮氣置換至少三次. 用重新處理的溶劑.,6,有機金屬試劑的量取和轉(zhuǎn)移:取少量時用注射器,要用氮氣球置于試劑瓶上避免負壓. 大量使用時用聚四氟乙烯導(dǎo)管氮氣壓出. NaH, LAH, Na,

4、 K, Li的使用: 注意安全使用! 取LAH 時不可用鐵制勺,用木制或塑料的. Na, K, Li保存于石蠟油或煤油中,使用前用石油醚洗滌. 催化加氫反應(yīng): 一定要做好氮氣和氫氣的置 換(至少三次). Pd/C, Re-Ni易于自燃!,7,8,9,10,反應(yīng)的跟蹤和檢測,檢測反應(yīng)是反應(yīng)成功的關(guān)鍵. 檢測手段: TLC 是最重要簡便直接的. NMR是終極手段, 其它還有LC-MS, HPLC, GC, GC-MS, IR, UV, X-Ray等輔助手段. 何時檢測: 可通過實驗現(xiàn)象,溫度的變化,顏色的變化, 氣體或沉淀的析出等. 一般反應(yīng)半個小時要檢測, 從快速到慢的反應(yīng),可從幾分到幾小時內(nèi)檢

5、測.過夜反應(yīng): 過夜前后要檢測.,11,反應(yīng)的后處理和產(chǎn)物的純化,后處理是根據(jù)反應(yīng)物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)進行的. 先通過萃取(主要是除去大部分的鹽,高沸點極性溶劑等),酸堿洗.過濾等得到粗產(chǎn)品. 粗產(chǎn)品進一步精制一般通過重結(jié)晶,柱層析,Pre-HPLC, Pre-TLC, 蒸餾,升華等.其中重結(jié)晶,柱層析是最重要的手段!掌握好這兩個手段是合成技能提高的重要標志.,12,2.1 項目安排,合理安排項目: 小試和放大要交叉進行,保持二者的連貫性. 項目需優(yōu)化的要一次性想到文獻中提到的所有方法,集中起來平行反應(yīng).切不可等一個小試完了再進行下一個. 時間是最重要的! 沒有接觸的反應(yīng)最好上午做,便于跟蹤反應(yīng)

6、,45個小時未進行完且轉(zhuǎn)化率低時可考慮改變反應(yīng)條件，如提高反應(yīng)溫度.,13,2.2小試和放大,2.2.1 小試: 小試非常重要! 從毫克到數(shù)十克不等,一般滿足項目后面45步以上的反應(yīng),且每步要留有幾十毫克的標準樣品, 最好是要有核磁譜圖, 尤其是新的項目關(guān)鍵中間體必須有正確核磁譜圖方可進行放大實驗. 小試操作必須嚴格. 尤其是對金屬試劑參與的反應(yīng)一定要用新制干燥的溶劑. 小試一定要有結(jié)論: 嚴格按照文獻后處理操作不擅自改動. 是否得到目標物, 產(chǎn)率如何, 分離純化方法是什么等.,14,2.2.2 放大: 放大要非常謹慎! 小試得到正確結(jié)論后方可放大，第一次放大到十倍. 謹記: 不可盲目放大. 不可把原料一次性放大,否則出了問題無法挽回! 要循序漸進. 可平行幾個反應(yīng),集中后處理. 嚴格按照小試的條件 對前一兩步中間體的制備, 如果是反應(yīng)簡單,產(chǎn)率高的,原料廉價的可不經(jīng)過小試直接放大, 節(jié)約寶貴的時間! 但反應(yīng)要嚴格監(jiān)控.,15,2.3 項目進行中的原則:,優(yōu)先選擇已有的文獻方法.鼓勵有自己的想法. 路線和工作計劃確定后不可輕易更改. 要準確計算起始原料的用量,避免從頭來過. 最好是每步中間體要得到純品. 不可將粗品進行到底. 特