先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定課件

1、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定,1,PPT學(xué)習(xí)交流,藥物設(shè)計：三個層面,分子設(shè)計,劑型設(shè)計,劑量設(shè)計,構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)，以藥物化學(xué)為中心,構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥物化學(xué),確定藥品形式，藥劑學(xué),設(shè)定劑量療程，藥理學(xué),基礎(chǔ),形式,應(yīng)用,2,PPT學(xué)習(xí)交流,安全、有效、穩(wěn)定、可控是藥物的基本屬性 四種性質(zhì)寓于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)之中,3,PPT學(xué)習(xí)交流,新藥研究與開發(fā)的歷程,確定候選藥物,研究階段,開發(fā)階段,4,PPT學(xué)習(xí)交流,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,候選化合物,藥代/安全性,批準(zhǔn),II期臨床,注冊,I期臨床,發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化,5,10,15,價值貢獻(xiàn) 度,時間：年

2、,新藥研究與開發(fā)各個階段的價值貢獻(xiàn),III期臨床,假定結(jié)構(gòu)優(yōu)化修飾200個化合物，每個用于制備、確證、和活性評價費(fèi)用5000元，共100萬元,假定用于臨床前和臨床試驗費(fèi)用共900萬元,5,PPT學(xué)習(xí)交流,候選藥物一旦確定，化合物的藥學(xué)（物理化學(xué)）性質(zhì)、藥代動力學(xué)性質(zhì)、藥效學(xué)和安全性，乃至臨床效果，皆成定數(shù) 10的投入，其實決定了幾乎100的價值和藥物的命運(yùn) 所以，優(yōu)化先導(dǎo)物和確定候選藥物過程，是創(chuàng)新藥物的決定性步驟,6,PPT學(xué)習(xí)交流,In Cerebro,In Silico,In Vivo,優(yōu)化過程交互使用離體、在體、計算機(jī)等方法的評價化合物的品質(zhì)，起重要作用，而人的干預(yù)(in cerebr

3、o)是決定性的,In Vitro,7,PPT學(xué)習(xí)交流,藥物的可開發(fā)性,藥學(xué)性質(zhì)的可開發(fā)性 藥代動力學(xué)性質(zhì)的可開發(fā)性 藥效學(xué)的可開發(fā)性,8,PPT學(xué)習(xí)交流,可開發(fā)性的物理化學(xué)性質(zhì),分子量 10 g/mL 分配系數(shù) clog P 3.0 分布系數(shù) log D 3.0 極性表面積： 90 2 氫鍵給體，氫鍵接受體 10 電荷:不多于兩個,AstraZeneca: BMCL, 2003, 13:2625,9,PPT學(xué)習(xí)交流,舉例：PTP1B抑制劑,Ki=1.710-8mol/L Liu G et al. J Med Chem. 2003, 46:2093,為滿足形成氫鍵網(wǎng)絡(luò)(Ser 216, Ala2

4、17, Ile219, Gly220, Arg221, Gln266), 過多的負(fù)電荷影響過膜吸收，停止于臨床前研究。,10,PPT學(xué)習(xí)交流,同時優(yōu)化藥效/藥代的策略,11,PPT學(xué)習(xí)交流,氨丁苯酞失于P450的誘導(dǎo)作用,抗癲癇藥物ABP的研制 誘導(dǎo)P450活化 為控制發(fā)作，患者服藥量增加 不適合于長期用藥,12,PPT學(xué)習(xí)交流,結(jié)構(gòu)優(yōu)化找到藥效與藥代的交集,活性空間,選擇性 空間,ADME空間,有可能成為候選藥物的空間,13,PPT學(xué)習(xí)交流,活性空間,ADME空間,選擇性 空間,藥代只與活性空間有交集得到非選擇性藥物,14,PPT學(xué)習(xí)交流,活性空間,ADME空間,選擇性 空間,藥代與活性空間

5、無交集達(dá)不到候選藥物的要求,15,PPT學(xué)習(xí)交流,吸收,分布,代謝,排泄,強(qiáng)度,選擇性,藥效、藥代和分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系,16,PPT學(xué)習(xí)交流,濃度,時間,濃度,效應(yīng),效應(yīng),時間,藥代動力學(xué)(PK),藥效學(xué)(PD),機(jī)體對藥物的作用,藥物對機(jī)體的作用,藥代/藥效模型,給藥方案 = 藥代 藥效,17,PPT學(xué)習(xí)交流,作用持續(xù)時間,最低有效濃度,最大耐受濃度,治療窗口,血藥濃度(ng/mL),時間,毒性,藥代、藥效和給藥方案的關(guān)系,作用強(qiáng)度,18,PPT學(xué)習(xí)交流,2002-2004暢銷的藥物,均為一天一次用藥, 提示：藥效和藥代的合理配置是患者的最佳選擇,阿伐他汀,辛伐他汀,氯吡格雷,氟地松,氨氯地平,

6、奧氮平,帕洛西丁,艾美拉唑,舍曲林,塞來昔布,文拉法辛,蘭索拉唑,纈沙坦,阿倫膦酸,利哌酮,19,PPT學(xué)習(xí)交流,化學(xué)結(jié)構(gòu),體外性質(zhì),生物功能,共性 物化性質(zhì) ADME 個性 靶標(biāo)結(jié)合 細(xì)胞功能,小分子化合物 小肽和肽模擬物 天然產(chǎn)物 蛋白質(zhì),藥代動力學(xué) 劑型, 劑量 給藥頻度 藥效學(xué) 藥效 不良反應(yīng),新藥創(chuàng)制的內(nèi)涵,結(jié)構(gòu) 性質(zhì) 功能,20,PPT學(xué)習(xí)交流,新藥創(chuàng)制是在多維空間中的分子操作,安全性毒性 治療窗口潛在毒性,藥效學(xué) 作用強(qiáng)度 選擇性,代謝穩(wěn)定性藥物代謝藥動學(xué) 生物轉(zhuǎn)化特異分布,藥學(xué)性質(zhì) 類藥性過膜性 水溶性離解性 分配系數(shù)分布系數(shù) 極性表面積 化學(xué)穩(wěn)定性,21,PPT學(xué)習(xí)交流,抗炎

7、藥物COX-2抑制劑的研制,22,PPT學(xué)習(xí)交流,兩種環(huán)氧合酶：COX-2和COX-1,擴(kuò)張血管,收縮血管,TXA2,正常機(jī)體處于平衡狀態(tài),PGI2,23,PPT學(xué)習(xí)交流,收縮血管，誘導(dǎo)血栓形成,舒張血管，抑制血栓形成,長時間大劑量服用高選擇性COX-2抑制劑造成血液中PGI2的匱乏，高水平血栓素A2導(dǎo)致心血管事件 羅非昔布是高選擇性抑制劑(100) 塞來昔布為中等強(qiáng)度的抑制劑(50) 適度選擇性是非常重要的,24,PPT學(xué)習(xí)交流,環(huán)氧合酶1和2處于平衡狀態(tài),正常狀態(tài)下無炎癥發(fā)作、無消化道損傷、也不影響血栓形成和血管變化,25,PPT學(xué)習(xí)交流,引起心肌梗塞或卒中,引起胃腸道損傷,過分抑制作用的

8、后果,26,PPT學(xué)習(xí)交流,理想的抗炎藥物-適度抑制概念,本品適度抑制,藥學(xué)學(xué)報，2005，40: 967,27,PPT學(xué)習(xí)交流,佐證：非甾體抗炎藥的選擇性,對白細(xì)胞COX1/COX-2抑制IC80的比值 酮咯酸(ketorolac) 0.0034 非諾洛芬(fenoprofen) 1.0 氟比洛芬(flubiprofen) 0.02 吡洛昔康(piroxicam) 2.13 酮基布洛芬(ketoprofen) 0.17 雙氯芬酸(diclofenac) 4.3 吲哚美辛(indomethacin) 0.23 塞來昔布(celecoxib) 9.1 萘普生(naproxen) 0.33 美洛昔

9、康(meloxicam) 11.0 布洛芬(ibuprofen) 0.38 依托度酸(etodolac) 20 托美丁(tolmetin) 0.38 羅非昔布(rofecoxib) 20 有消化道毒性的藥物對COX-1有強(qiáng)選擇性抑制 對COX-2強(qiáng)選擇性抑制可能引起心血管事件 根據(jù)Warner TD等. PNAS USA, 1999, 96:7563報導(dǎo)的數(shù)據(jù)計算而得,對COX1的抑制作用,對COX2的抑制作用,大,大,大,小,小,小,28,PPT學(xué)習(xí)交流,化合物對COX2和COX1的抑制活性,29,PPT學(xué)習(xí)交流,30,PPT學(xué)習(xí)交流,由研究向開發(fā)的過渡,對12個體外活性與陽性對照藥塞來昔布

10、相當(dāng)(在1個數(shù)量級內(nèi))的化合物進(jìn)一步做體內(nèi)篩選試驗,31,PPT學(xué)習(xí)交流,角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥的預(yù)防作用,32,PPT學(xué)習(xí)交流,由研究向開發(fā)的過渡,對5個體內(nèi)活性與塞來昔布相當(dāng)?shù)幕衔镞M(jìn)行亞急性毒性試驗：大鼠連續(xù)灌胃28天，劑量60mg/kg，觀察體征、行為、攝食、體重和解剖后臟器的肉眼觀察。從中優(yōu)選出2個候選物,33,PPT學(xué)習(xí)交流,COX-2抑制劑的開發(fā)研究,選出化合物909和910兩個化合物作開發(fā)性研究,34,PPT學(xué)習(xí)交流,兩個候選物對角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥的抑制活性ED50 BAP909：4.3 mg/kg BAP910：2.3 mg/kg 羅非昔布：1.2 mg/kg,35,

11、PPT學(xué)習(xí)交流,兩個候選物對大鼠關(guān)節(jié)炎佐劑的抑制活性（第21天的ED50） BAP909：2.5 mg/kg BAP910： 1.1 mg/kg 羅非昔布：0.5 mg/kg/day,36,PPT學(xué)習(xí)交流,兩個候選物的藥代動力學(xué),Bap909 t1/2 : male rat: 1.10 h; female 2.10 h Bap910 t1/2 : male rat: 0.53 h; female 1.02 h Bap909 AUC : male: 16.8ug/ml.h; female:29.0ug/ml.h Bap910 AUC : male: 5.55ug/ml.h; female:7.2

12、1ug/ml.h Bap909 CL : male: 20.3ml/min/kg; female:12.3ml/min/kg Bap910 CL : male: 63.1ml/min/kg; female:47. 1ml/min/kg Bap909 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 2.22ug/ml; female:3.99ug/ml Bap910 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 0.41 ug/ml; female:1.03 ug/ml Bap909 Vd: male: 1.69L/k

13、g; bioavailability: male:36.9% female:56.2% female:1.83L/kg Bap910 Vd: male: 2.14L/kg; bioavailability: male:24.5% female: 41.3% female:2.60L/kg,37,PPT學(xué)習(xí)交流,候選藥物909與COX1(左)和COX2(右)的結(jié)合作用,38,PPT學(xué)習(xí)交流,909與COX1和COX2結(jié)合能量變化,BAP909-COX1 BAP909-COX2 E -52.86 kcal/mol -54.91 kcal/mol G = - 2.303 R T lg Ki 選擇性（計算值）=32.4倍 選擇性（實測值）=6.1倍,39,PPT學(xué)習(xí)交流,必要和適度的選擇性,909：COX1IC50/COX2IC50= 6.1 910：COX1IC50/COX2IC50= 17.6 Cele COX1IC50/COX2IC50= 305 Rofe: COX1IC50/COX2IC50= 400 Valde: COX1IC50/COX2IC50= 2800,40,PPT學(xué)習(xí)交流,綜合藥效學(xué)、藥代動力學(xué)、安全性、合成和原料考慮，決定開發(fā)909，定名為Imrecoxib(艾瑞昔布）,41,PPT學(xué)習(xí)交流,I期臨床研究一年前結(jié)束,給藥：口服每日2100 mg，連續(xù)10天