癌癥病人的三階梯止痛治療原則

1、1,癌癥患者三階梯止痛治療,秦 侃 合肥市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部,2,主 要 內(nèi) 容,三階梯止痛治療的產(chǎn)生背景和進(jìn)程 三階梯止痛治療的原則 三階梯止痛治療的藥物選擇 三階梯止痛治療的現(xiàn)狀與展望,3,三階梯止痛治療的產(chǎn)生背景和進(jìn)程,4,疼痛對(duì)患者的影響,疼痛是癌癥的常見癥狀，也是影響此類患者生活質(zhì)量的主要原因。 癌癥診斷時(shí)即有四分之一患者伴有疼痛 晚期患者約有四分之三伴有疼痛 WHO統(tǒng)計(jì)，全世界癌癥患者伴有疼痛的比例為30-50，晚期患者為60-90；北京的調(diào)查顯示約50的癌癥患者伴有疼痛；上海約44的癌癥患者伴有不同程度的疼痛。,5,疼痛會(huì)使患者感到不適，影響患者的活動(dòng)、情緒和日常生活；劇烈的或持

2、久性疼痛，常使患者遭受種種痛苦，嚴(yán)重者還可以導(dǎo)致生理功能紊亂，引發(fā)疼痛性休克；隨著癌腫擴(kuò)散，疼痛進(jìn)行性加重，不僅本人遭受疼痛的折磨，家人也不得安寧。,6,癌癥患者的理想疼痛治療,從無(wú)創(chuàng)傷和低危險(xiǎn)性方法開始，然后再考慮有創(chuàng)傷和高危險(xiǎn)性方法； 對(duì)處于早期、正接受積極治療的患者，充分緩解癌痛使其能耐受抗癌治療所必需的診療措施，從而提高抗癌治療效果； 對(duì)于晚期患者，充分緩解癌痛改善其生活質(zhì)量，并達(dá)到相對(duì)無(wú)痛苦地死亡。,7,最初解決疼痛不影響睡眠（即增加無(wú)痛睡眠時(shí)間）為目標(biāo)； 其次以在白天安靜時(shí)無(wú)疼痛（即解除休息時(shí)疼痛）為目標(biāo)； 最后以站立、活動(dòng)時(shí)無(wú)疼痛（解除站立或活動(dòng)時(shí)疼痛）為目標(biāo)。,8,疼痛治療的實(shí)

3、施,疼痛治療是支持治療的一部分，在癌癥診斷初期即應(yīng)對(duì)疼痛進(jìn)行治療并且貫穿于整個(gè)病程，而不應(yīng)認(rèn)為是晚期癌癥的姑息治療。 世界衛(wèi)生組織(WHO)癌癥疼痛治療專家委員會(huì)經(jīng)過科學(xué)論證達(dá)成共識(shí),一致認(rèn)為合理使用現(xiàn)有的藥物和知識(shí),可以控制大多數(shù)癌癥（90以上）患者的疼痛。,癌癥疼痛是一個(gè)普遍的世界性問題。有效的止痛治療，尤其對(duì)于晚期癌癥病人是WHO癌癥綜合規(guī)劃中的四項(xiàng)重點(diǎn)之一（即：早期預(yù)防、早期診斷、根治性治療和緩解疼痛）。1982年提出到2000年達(dá)到全世界范圍內(nèi)“使癌癥病人不痛”的目標(biāo)。,10,三階梯止痛治療原則的制定和進(jìn)程,1986年WHO發(fā)布癌癥三階梯止痛治療原則，建議在全球范圍內(nèi)推行癌癥三階梯止

4、痛治療方案； 1990年我國(guó)衛(wèi)生部與WHO專家合作，正式開始推行WHO癌癥三階梯止痛治療方案。 1991年衛(wèi)生部以衛(wèi)藥發(fā)(91)第12號(hào)文下達(dá)了關(guān)于在我國(guó)開展癌癥病人三階梯止痛治療工作的通知；,11,1993年又以文件形式發(fā)布了癌癥病人三階梯止痛治療指導(dǎo)原則； 1999年我國(guó)出版癌癥病人三階梯止痛治療指導(dǎo)原則修訂版,并在2002年再版； 1999年出版新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范:癌癥疼痛控制與姑息治療分冊(cè)； 2005年出版孫燕、羅愛倫教授主編的麻醉藥品臨床使用與管理規(guī)范化培訓(xùn)教材。,12,三階梯止痛治療的原則,13,國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)對(duì)疼痛的定義為：疼痛是一種不愉快的感覺和情緒上的感受，伴隨著現(xiàn)有

5、的或潛在的組織損傷。 掌握癌癥疼痛產(chǎn)生的機(jī)理、分類、程度以及能正確地對(duì)癌痛治療進(jìn)行評(píng)估是應(yīng)用三階梯止痛治療原則的基礎(chǔ)和前提。,14,15,指導(dǎo)原則,正確地選擇藥物、劑量，適宜的給藥方式和間隔，可以解除晚期癌癥在內(nèi)的絕大多數(shù)疼痛患者的痛苦。WHO癌癥疼痛治療專家委員在全球范圍內(nèi)推行癌痛治療計(jì)劃，提出了簡(jiǎn)便易行，且具有廣泛指導(dǎo)意義的止痛藥臨床應(yīng)用五項(xiàng)基本原則：按階梯給藥；口服給藥；按時(shí)給藥；用藥個(gè)體化；注意具體細(xì)節(jié)。,16,癌癥疼痛,測(cè)定（劃線法、數(shù)字法、視覺模擬評(píng)分法 ）、評(píng)估病因?qū)W,病因治療、放化療、抗癌藥物,對(duì)癥治療,輕中度疼痛,重度疼痛,止痛藥：非阿片類 弱阿片類輔助性 止痛藥 解救治療,

6、止痛藥：強(qiáng)阿 片類輔助性止 痛藥 急救治療,增加劑量、神經(jīng)阻滯劑、神經(jīng)外科治療,疼痛控制,持續(xù)疼痛,疼痛控制,持續(xù)疼痛,癌癥疼痛處理流程,17,一、按階梯給藥,是指止痛藥物的選擇應(yīng)根據(jù)疼痛程度由弱到強(qiáng)按順序提高，除非是重度疼痛。這類藥物分別為非阿片類、弱阿片類、強(qiáng)阿片類，另外根據(jù)疼痛的病理生理選擇聯(lián)合應(yīng)用輔助藥物。,18,第一階梯使用阿斯匹林、撲熱息痛或其他非甾體類抗炎藥物治療輕度疼痛； 輔助藥物主要用于增強(qiáng)止痛效果，治療使疼痛加劇的并發(fā)癥，在治療特殊的疼痛時(shí)，輔助藥物可產(chǎn)生獨(dú)立止痛作用，因此可用于任何階梯中； 如果疼痛持續(xù)或加劇，則應(yīng)選用第二階梯藥物，第二階梯代表藥物為可待因、奇曼丁。,19

7、,第一、二階梯藥物在使用時(shí)，其鎮(zhèn)痛作用有“天花板效應(yīng)”； 第三階梯代表藥物為嗎啡，此階梯藥物沒有“天花板效應(yīng)”； 如果病人就診時(shí)疼痛已在中度疼痛，則應(yīng)該從第二階梯開始治療； 三階梯用藥絕對(duì)不能從下階梯開始，只能上階梯。,20,WHO三階梯鎮(zhèn)痛治療(Who:CancerPainRelief, Genf 1986),2.弱阿片類 +非阿片類 +輔助藥,3. 強(qiáng)阿片類 +非阿片類 +輔助藥,1.非阿片類 +輔助藥,嗎 啡 (緩釋) 羥考酮 (緩釋) 芬太尼 (經(jīng)皮),疼痛持續(xù)或加重,可待因 雙氫可待因 曲馬多,疼痛持續(xù)或加重,乙酰水楊酸 安乃近 撲熱息痛,21,WHO在2000年頒布的國(guó)家麻醉藥品管

8、制政策平衡原則中強(qiáng)調(diào)：盡管癌癥疼痛的藥物治療及非藥物治療方法多種多樣，但是在所有止痛治療方法中，阿片類止痛藥是癌癥疼痛治療中必不可少的藥物。對(duì)于中度及重度的癌癥疼痛病人，阿片類止痛藥具有無(wú)可取代的地位。,22,阿片類止痛藥的特殊優(yōu)勢(shì),止痛作用強(qiáng)阿片類藥物的止痛作用明顯超過其他非阿片類止痛藥。與非阿片類止痛藥相比較，阿片類止痛藥幾乎只作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)大腦和脊髓，能在很大范圍和程度上阻斷和限制疼痛信號(hào)的傳遞，從而獲得強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果。 長(zhǎng)期用藥無(wú)器官毒性作用阿片類藥的中樞性鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制提示，其強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用并非意味著同時(shí)會(huì)出現(xiàn)更多不良反應(yīng)。阿片類藥物本身對(duì)胃、腸、肝、腎器官無(wú)毒性作用。,23,無(wú)封頂效應(yīng)

9、當(dāng)病人的疼痛因腫瘤進(jìn)展而加重時(shí)，或用阿片類藥止痛未達(dá)到理想效果時(shí)，可通過增加阿片類藥物的劑量提高止痛治療效果，其用藥量無(wú)最高限制性劑量。讓病人了解了阿片類藥具有無(wú)封頂效應(yīng)的特性，可以解除病人對(duì)使用阿片類止痛藥的恐懼和擔(dān)憂，如擔(dān)心“過早”使用阿片類止痛藥，會(huì)導(dǎo)致今后當(dāng)腫瘤病情惡化疼痛加重時(shí)阿片類藥治療無(wú)效，或無(wú)強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥可選擇等顧慮。,24,人體內(nèi)阿片受體的容量是非常大的，并且可以上調(diào)，即受體被結(jié)合后又收到刺激，更多的阿片受體會(huì)產(chǎn)生，從臨床角度來(lái)講，100占有阿片受體是不可能的，因?yàn)榕R床上的阿片類藥物不可能用到幾千、幾萬(wàn)毫克，所以說在副反應(yīng)耐受的情況下，阿片類藥物可以無(wú)極限加量直至患者的疼痛得到充

10、分的控制。,25,阿片類藥物的劑型多樣化,口服制劑 經(jīng)直腸給藥 i.v./s.c. 經(jīng)粘膜 經(jīng)皮,溶液 糖衣片 緩釋片劑 緩釋混懸液 緩釋肛塞制劑 注射液 舌下含片 經(jīng)皮給藥系統(tǒng),26,目前推薦使用的阿片類藥物和劑型：?jiǎn)岱瓤蒯屍熬忈屍?、羥考酮控釋片、芬太尼透皮貼劑、嗎啡直腸栓劑、羥考酮直腸栓劑、芬太尼粘膜含劑等 。 不推薦使用的阿片類藥包括：哌替啶、阿片激動(dòng)/拮抗混合劑（如噴他佐辛、布托啡諾、納布芬）、部分激動(dòng)劑（如丁丙諾啡）。,27,二、口服給藥,在可能的情況下，力爭(zhēng)口服給藥。這種方法方便、經(jīng)濟(jì)。即可免除創(chuàng)傷性給藥的不適，又能增加患者的獨(dú)立性，有利于長(zhǎng)期用藥。 而阿片類藥物口服給藥時(shí)吸收慢

11、，血藥濃度峰值出現(xiàn)晚，不易產(chǎn)生藥物依賴性。,28,三、按時(shí)給藥,按藥物有效時(shí)間間隔給藥，即下一次劑量在前次劑量效果消失前給予，維持有效血藥濃度，如每4小時(shí)給藥一次，而不是按需給藥（出現(xiàn)疼痛時(shí)給藥），使病人的疼痛得到持續(xù)的緩解，可減少患者不必要的痛苦及機(jī)體的耐受性。,29,四、用藥個(gè)體化,阿片類藥物的用藥劑量個(gè)體差異很大，應(yīng)根據(jù)患者情況進(jìn)行調(diào)節(jié)，初次給藥時(shí)需劑量滴定，而無(wú)標(biāo)準(zhǔn)劑量。理論上講，能使疼痛得到控制而無(wú)大的副反應(yīng)的劑量就是合適的劑量。因此，進(jìn)行劑量滴定是成功控制癌痛的關(guān)鍵。,30,劑量滴定的兩個(gè)步驟,確定初始劑量：大多數(shù)患者普通嗎啡每次5mg10mg，每4小時(shí)一次；為持續(xù)控制痛疼及避免夜

12、間服藥引起的不便，最后一次用藥應(yīng)增加50%或者100%的劑量。嗎啡控釋片每次10mg30mg，每12小時(shí)一次。若即往口服普通嗎啡片的患者改用嗎啡控釋片時(shí)，應(yīng)在給予控釋片初始劑量同時(shí)給予最后一次劑量的嗎啡普通片。,31,調(diào)整及增加劑量TIME原則 滴定起始劑量（titrate,T） 起始劑量確定根據(jù)需要每24小時(shí)調(diào)整一次劑量，由于個(gè)體差異及不同用藥史，部分患者需要2-3天的劑量滴定，才能完全控制疼痛。 增加每日劑量（increase,I） 臨床試驗(yàn)表明，相當(dāng)一部分癌痛患者需通過劑量調(diào)整才能獲得滿意疼痛控制。劑量增加幅度開始可為前次劑量的50%-100%，以后應(yīng)改為33%-50%，如嗎啡控釋片具有

13、增量情況為：30mg/日或60mg/日-90mg/日-120mg/日-180mg/日-240mg/日-300mg/日-400mg/日-500mg/日。速效嗎啡具體增量與此一樣。,32,處理突破性疼痛（manage,M） 此時(shí)應(yīng)用速效嗎啡來(lái)處理，劑量為前次用量的25%-32%。 提高單次用量（elevate,E） 若病人鎮(zhèn)痛效果不理想，則24小時(shí)后應(yīng)提高每日用量，一般情況下應(yīng)通過增加每日給藥劑量而非給藥頻率來(lái)實(shí)現(xiàn)。但由于代謝差異，約10%病人需要每8小時(shí)給藥一次才能達(dá)到完全無(wú)痛。,33,五、注意具體細(xì)節(jié),對(duì)應(yīng)用止痛藥的患者應(yīng)注意監(jiān)護(hù)，密切觀察其反應(yīng)，盡可能使患者在獲得最佳療效的同時(shí)副反應(yīng)最小。,

14、34,哌替啶不能代替嗎啡用于治療癌痛,哌替啶的止痛作為嗎啡的1/8，對(duì)劇烈疼痛其效果不及嗎啡。它止痛作用時(shí)間可維持2.5-3.5小時(shí)，嗎啡為4-6小時(shí)，若要得到與每4小時(shí)注射嗎啡10mg相等的止痛效果，就必須注射哌替啶100150mg，每3小時(shí)1次。該藥經(jīng)肝臟能迅速代謝成去甲哌替啶，其止痛作用更弱，半衰期長(zhǎng)，是哌替啶的4倍，抽搐作用是哌替啶的2倍，且產(chǎn)生明顯毒癮。,35,反復(fù)使用哌替啶導(dǎo)致去甲哌替啶體內(nèi)蓄積產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)，中樞神經(jīng)受毒害后會(huì)引起神志不清，煩躁不安，肌陣攣，震顫或癲癇大發(fā)作等；有明顯的心理依賴性；還可產(chǎn)生腎毒性，一旦腎功能受損害，更使藥物清除速度減慢，加重毒性作用。該藥口服效率

15、低，注射時(shí)肌注部位可引起刺激和疼痛、長(zhǎng)久肌注造成肌肉組織重度纖維化。,36,臨床上用哌替啶只能暫緩解疼痛，而做不到長(zhǎng)期堅(jiān)持用藥以達(dá)到無(wú)痛及改善癌痛患者生活質(zhì)量的目的。故其適用于短時(shí)的急性疼痛，對(duì)需要長(zhǎng)期連續(xù)應(yīng)用止痛劑的慢性疼痛或癌癥疼痛應(yīng)屬禁忌。 而嗎啡止痛效果好，副作用少，無(wú)極量，可隨時(shí)加量；有多種給藥途徑：口服、直腸、陰道、靜脈、皮下、肌肉、硬膜外、蛛網(wǎng)膜腔；對(duì)嗎啡的研究比較全面，阿片受體拮抗劑納絡(luò)酮可有效解除嗎啡中毒；價(jià)格便宜，購(gòu)買容易。,37,因此慢性長(zhǎng)期疼痛使用麻醉藥品止痛的基本原則：1、不主張使用度冷??；2、主張使用控、緩釋、長(zhǎng)效制劑；3、盡量減少注射劑的使用。 在國(guó)內(nèi)尤其在基層醫(yī)

16、院將其用于癌痛治療現(xiàn)象還相當(dāng)普遍，應(yīng)引起重視并加強(qiáng)宣傳，采用止痛作用和安全性均優(yōu)于哌替啶的嗎啡取而代之。,38,三階梯止痛治療的藥物選擇,39,用于輕度癌痛的非阿片類藥物,40,非甾體類抗炎藥,機(jī)理為抑制前列腺素合成，因前列腺素可致敏外周性疼痛受體并引起發(fā)熱，故其對(duì)輕度疼痛伴癌熱者有效。這類藥物還可能直接作用于脊髓，水平降低機(jī)體對(duì)脊髓P物質(zhì)受體激活所致疼痛的過度敏感性。 常以單藥用于輕度疼痛治療，與阿片類藥物聯(lián)合用于中、重度疼痛的治療時(shí)可減少阿片類藥物的用量。 對(duì)于某些類型的疼痛，如骨轉(zhuǎn)移疼痛等伴有前列腺素等炎性因子釋放顯著增加的疼痛，NSAID還具有特殊的抗炎性因子作用。,41,NSAID類

17、藥應(yīng)用中值得重視的問題,NSAID類藥物濫用問題由于NSAID類藥物應(yīng)用十分廣泛，比較容易非處方獲取，因此NSAID濫用的機(jī)會(huì)也可能相對(duì)較多。 與阿片類藥物相比較，NSAID的止痛作用較弱，止痛作用有劑量封頂效應(yīng) “天花板”效應(yīng)。給藥劑量超過一定水平，鎮(zhèn)痛療效不再增加。 長(zhǎng)期大劑量服用NSAID發(fā)生消化道潰瘍、血小板功能障礙、腎毒性等不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性明顯增加。,42,NSAID類藥物應(yīng)用進(jìn)展,限制NSAID用量，據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn), 將NSAID的上限劑量限定為標(biāo)準(zhǔn)推薦用量的1.52.0倍。 新研制環(huán)氧化酶2（COX2）特異性抑制劑。大量研究證明，傳統(tǒng)的NSAID的治療作用主要來(lái)自于藥物對(duì)COX2的抑

18、制作用，而藥物的不良反應(yīng)則主要是藥物同時(shí)非選擇性地抑制環(huán)氧化酶1（COX1）所致。因此，COX2特異性抑制劑具有與傳統(tǒng)NSAID相同的抗炎止痛作用，但不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)的NSAID。,43,新研制的COX2特異性抑制劑包括：Celecoxib (西樂葆)，Refecoxib (羅非昔布), Meloxicam(美洛昔康)，Lornoxicam(氯諾昔康)。研究結(jié)果顯示，COX2特異性抑制劑在與傳統(tǒng)NSAID止痛消炎作用相似的情況下，可以使嚴(yán)重胃腸毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性降低54，消化道出血的危險(xiǎn)性降低62。,44,阿司匹林(0.3g片)，一般0.3g-0.6g一次，每天3-4次；一次口服3-4

19、片，止痛效果也不會(huì)繼續(xù)增加；腸溶阿司匹林片胃刺激較?。毁嚢逼チ?賴氨酸阿司匹林)為針劑(0.9g支)，肌注或靜注成人每日1-2次，每次0.9g-1.8g。 撲熱息痛止痛、退熱作用與阿司匹林一樣，抗炎作用不明顯，胃腸道反應(yīng)及腎毒性小，但大劑量可出現(xiàn)肝毒性。撲熱息痛控釋片(泰諾林控釋片)650mg片，一次服用2片，鎮(zhèn)痛效果長(zhǎng)達(dá)8小時(shí)。,45,消炎痛臨床上常用，25mg每6-8小時(shí)一次，容易引起胃腸道反應(yīng)和中樞神經(jīng)副作用，消炎痛栓劑可直腸給藥。意施丁為消炎痛控釋片，25mg早晚各一次，療效持續(xù)12小時(shí)。 美舒寧是一種有新型抗炎、退熱和鎮(zhèn)痛活性的化合物，為高度選擇性COX-2抑制劑，消化道副作用較其他

20、NSAID小。用法：成人100mg，每日二次，餐后服用；或200mg栓劑，直腸給藥天兩次。,46,用于中度癌痛的弱阿片類藥物,47,可待因(30mg片)止痛效果溫和并有鎮(zhèn)咳作用，其30mg-60mg作用與0.6g阿司匹林相似。用法：30-60mg，每天3-4次，嚴(yán)重疼痛時(shí)可增加到100mg但每次量不100mg，每日總量不250mg。 雙氫可待因止痛鎮(zhèn)咳作用是可待因的2倍，且副作用不大于可待因。雙氫可待因控釋片(雙克因)可每12小時(shí)服用一次。 強(qiáng)痛定應(yīng)用廣泛(60mg、90mg片)，60-90mg每6-8小時(shí)一次口服；或50mg、100mg支，每8小時(shí)肌注50-100mg。,48,曲馬多為合成的

21、嗎啡類藥物，它具有獨(dú)特的雙重鎮(zhèn)痛機(jī)制，即兼有弱阿片和非阿片兩種性質(zhì)。對(duì)中、重度疼痛的緩解率均為82%。奇曼丁為曲馬多緩釋片，止痛時(shí)間維持12小時(shí)。 丙氧氨酸(達(dá)寧：丙氯氨酚50mg+撲熱息痛250mg)是弱阿片類藥物與非阿片類藥物的新型復(fù)方制劑。用法：每次2片，一日三次。使用最大劑量每次可4-5片，每4-6小時(shí)一次。,49,用于中、重度癌痛的強(qiáng)阿片類藥物,50,嗎啡及其控、緩釋制劑,嗎啡為中樞阿片受體激動(dòng)劑，誘導(dǎo)內(nèi)源性內(nèi)啡肽和腦啡肽起作用，產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，并且減輕疼痛為選擇性的，而不影響其他感覺(如視、聽及觸覺等)。其作用還包括抗焦慮、安定以及鎮(zhèn)靜作用。它的緩釋或控釋劑型已是目前治療癌痛的

22、最優(yōu)越的藥物。,51,第一代嗎啡(1805年)嗎啡單體，極不穩(wěn)定； 第二代嗎啡(1874年)醋酸嗎啡，穩(wěn)定性差； 第三代嗎啡(1914年)酒石酸嗎啡，穩(wěn)定性 較差； 第四代嗎啡(1934年)鹽酸嗎啡，穩(wěn)定性提高，但仍不夠理想。因阿片受體上無(wú)鹽酸根相似的結(jié)構(gòu)，與鹽酸嗎啡結(jié)合的親和力欠佳，易致療效降低。緩釋片為美菲康(30mg片)，長(zhǎng)效劑型，每12小時(shí)給藥一次。,嗎啡劑型的演變,52,第五代嗎啡(1941年)硫酸嗎啡，穩(wěn)定性最高。阿片受體上有硫酸腦苷酯(含硫酸酯基)結(jié)構(gòu)，可與硫酸嗎啡進(jìn)行高親和力結(jié)合，導(dǎo)致效果增強(qiáng)。緩釋片為路泰(30mg片)，控釋片為美施康定(30mg片)，均為長(zhǎng)效劑型，每12小時(shí)

23、給藥一次。對(duì)頑固性惡心、嘔吐，吞咽困難或意識(shí)減退等不能口服患者，美施康定還能直腸給藥。,53,推薦劑量是每次510mg，4小時(shí)1次，劑量由小逐步增大。如給藥后4小時(shí)內(nèi)不能止痛可按起始量增加60%重復(fù)給藥直至不痛，多數(shù)病人24小時(shí)可測(cè)出需要量和固定量，長(zhǎng)期服藥即按此給藥。大多數(shù)病人每次530mg，每4小時(shí)一次即可獲較好的止痛效果。睡前可增加50%100%的劑量，使病人在半夜不需要再吃藥。,速釋嗎啡,54,有時(shí)治療劇烈疼痛，推薦嗎啡肌注、劑量為10mg，肌注嗎啡10mg相當(dāng)于30mg口服嗎啡，就以相當(dāng)于肌注劑量的口服嗎啡作為起始劑量使用。用藥后立即對(duì)疼痛緩解作出評(píng)價(jià)，直至選出合適的劑量，完全控制疼

24、痛。 嗎啡合劑(Brompton合劑)配方，鹽酸嗎啡15 mg+可卡因100mg+90%乙醇2m1+糖漿4m1再加氯仿水至15m1，用法是每4小時(shí)一次，每次15-20 m1?？烧{(diào)整嗎啡劑量，直至產(chǎn)生滿意鎮(zhèn)痛效果。據(jù)報(bào)道該合劑有效率約90%，并在調(diào)整好嗎啡劑量后可持續(xù)使用數(shù)月至數(shù)年。,55,利用先進(jìn)的制藥工藝（CONTINTM），保證了其成為真正持續(xù)平穩(wěn)鎮(zhèn)痛的口服嗎啡制劑 原理是將藥物活性成分與纖維素基質(zhì)制成對(duì)水及其它溶劑具有選擇水溶性的混合物。藥物活性成分與纖維素基質(zhì)緊密結(jié)合；再包被以蠟質(zhì)層并壓制成片，表面進(jìn)一步包被外衣。,美施康定,56,患者服用藥物后，消化液可逐層溶解、分離包被藥片的各層，

25、暴露出纖維基質(zhì)與藥物活性成分的混合物。藥物經(jīng)滲透作用按等量穩(wěn)定釋放并為小腸所吸收。避免了即釋制劑血藥濃度曲線呈波浪形大幅波動(dòng)，對(duì)持續(xù)緩解癌痛、減少用藥次數(shù)、減少藥物依賴和耐受的發(fā)生具有重要意義。,57,常規(guī)初始劑量為每12小時(shí)30mg，觀察12天疼痛無(wú)緩解時(shí)可根據(jù)需要進(jìn)行個(gè)體劑量滴定，每24小時(shí)一次，每次按30-50%劑量逐漸遞增，直到疼痛緩解。滴定的維持劑量是其能完全控制疼痛達(dá)12小時(shí)的劑量。注意點(diǎn)：個(gè)體化用藥要遵循TIME原則。,58,羥考酮控釋片,羥考酮是從生物堿蒂巴因提取的半合成阿片類止痛藥，為純阿片受體激動(dòng)劑，無(wú)封頂效應(yīng)。奧施康定是其鹽酸控釋片，具有獨(dú)特的制片技術(shù)（ACROCONTI

26、NTM）：即將羥考酮先由一層疏水乙酰聚合物所包被；形成的藥物顆粒: 與高臘狀的疏水性高飽和脂肪層混合；形成大顆粒并制成片劑。,59,奧施康定片劑延遲釋放的機(jī)制,延遲釋放的機(jī)制 : AcroContinTM 釋放系統(tǒng) 雙相釋放系統(tǒng).,60,ACROCONTINTM技術(shù)保證奧施康定雙相釋放和吸收 即釋相：部分藥物快速釋放 控釋相：其余藥物精確、緩慢釋放 克服普通控釋藥物達(dá)峰時(shí)間長(zhǎng)，起效較慢的缺點(diǎn)； 長(zhǎng)久維持有效、平穩(wěn)的血藥濃度。,雙相釋放和吸收,速效長(zhǎng)效的完美結(jié)合,61,奧施康定口服生物利用度為60%-87%（首過效應(yīng)影響?。?，個(gè)體差異小，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的2倍。一般起始10mg q12h 口服，用

27、藥1.62天內(nèi)可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，如疼痛控制則維持；疼痛不能控制，按30-50%比例增加劑量；需要減量，按30-50%比例遞減。,62,藥物吸收呈雙相吸收峰，38%的羥考酮即刻釋放快速吸收迅速鎮(zhèn)痛（1小時(shí)以內(nèi)），62%的羥考酮緩慢釋放慢速吸收持續(xù)鎮(zhèn)痛（12小時(shí)）。清除半衰期較短，為4.5小時(shí)；主要代謝物為去甲羥考酮和3-葡萄糖醛酸甙，雖具藥理活性，但量少，對(duì)臨床影響甚微，因此未出現(xiàn)嗎啡的幻覺、譫妄副反應(yīng)。,63,芬太尼緩釋透皮貼劑,芬太尼為低分子量(334.6)，高脂溶性又具水溶性的藥物。是與阿片受體有高親和力和選擇性的純激動(dòng)劑。其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度約為嗎啡的75-100倍，鹽酸哌替啶的1000倍。與其它

28、強(qiáng)效阿片受體激動(dòng)藥一樣，芬太尼鎮(zhèn)痛濃度與血漿濃度密切相關(guān)，但也存在著明顯的個(gè)體差異，鎮(zhèn)痛作用有耐受性，但無(wú)封頂效應(yīng)。,64,多瑞吉為芬太尼經(jīng)皮控釋吸收系統(tǒng)。通過外貼皮膚獨(dú)特的給藥方式來(lái)穩(wěn)定釋放芬太尼入血，72小時(shí)絕對(duì)生物利用度為92%。在血液中，芬太尼的血漿蛋白(白蛋白、糖蛋白、脂蛋白)結(jié)合率高(84%)，表觀分布容積很大(200L)。,65,在首次使用貼劑后612小時(shí)，逐步開始出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用，一般24小時(shí)達(dá)峰濃度，且在整個(gè)72小時(shí)期間保持穩(wěn)定。測(cè)定的用藥后24h皮膚存藥量為吸收量的36%，指示組織、血漿和皮膚共同構(gòu)成了穩(wěn)定血藥濃度的儲(chǔ)池。適于進(jìn)食困難、嚴(yán)重惡心嘔吐或便秘的癌癥疼痛患者。,66,

29、阿片類藥物的副作用及處理,便秘 惡心、 嘔吐 鎮(zhèn)靜 呼吸抑制 軀體依賴,67,便 秘,預(yù)防措施(預(yù)防性給藥) （）刺激性緩瀉劑+糞便軟化劑（番瀉葉+多庫(kù)酯，每天早晨2片）； （）當(dāng)阿片類藥物劑量增加時(shí)，增加緩瀉劑劑量。 增加液體攝入 增加膳食纖維 增加適量運(yùn)動(dòng),68,如果便秘進(jìn)展 評(píng)估便秘的原因和嚴(yán)重程度 治療引起便秘的其他原因 考慮采用復(fù)方鎮(zhèn)痛藥以減少阿片類藥物劑量 滴定緩瀉劑劑量至按需最大量（番瀉葉+多庫(kù)酯，4片bid），目標(biāo)是保證每1-2天有一次非用力的腸運(yùn)動(dòng)。,69,如果便秘持續(xù) 重新評(píng)估引起便秘的原因和嚴(yán)重程度 檢查有無(wú)梗阻 考慮增加另一種藥物，如氫氧化鎂30-60ml/日；乳果糖3

30、0-60ml/日；山梨醇30ml，每2小時(shí)1次共3次，然后必要時(shí)給予；或枸櫞酸鎂每日80g口服。 鹽水或自來(lái)水灌腸,70,惡心、 嘔吐,預(yù)防措施： 處方阿片類藥物時(shí)開出止吐藥處方 如果惡心進(jìn)展 評(píng)估引起惡心的其他原因（如便秘、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、化療、放療、高鈣血癥）?？紤]給予氯丙嗪10mg口服，每6小時(shí)必要時(shí)；硫乙拉嗪10mg口服，每6小時(shí)必要時(shí)；氟哌啶醇0.5-1.0mg口服，每6-8小時(shí)或甲氧氯普胺10-20mg口服，6次/日。,71,如果按需給予方案不能控制惡心 考慮按時(shí)給予止吐藥1周，然后改為按需給予。 考慮增加5羥色胺受體拮抗劑（格拉司瓊2mg口服每日1次，或昂丹司瓊8mg口服8小時(shí)

31、一次）。 如果惡心持續(xù)1周以上 重新評(píng)估引起惡心的原因和嚴(yán)重程度 更換阿片類藥物 考慮采用復(fù)方鎮(zhèn)痛藥以減少阿片類藥物劑量,72,如果采用以上措施及試用幾種阿片類藥物后惡心仍持續(xù)存在 重新評(píng)估引起惡心的原因和嚴(yán)重程度； 考慮采用軸索鎮(zhèn)痛藥或神經(jīng)消融技術(shù)以減少阿片類藥物劑量。,73,鎮(zhèn) 靜,預(yù)防措施 根據(jù)患者臨床狀態(tài)和既往阿片類藥物應(yīng)用史，給予起始劑量，如果必須增加阿片類藥物劑量，建議增加25%-50%。 如果給予阿片類藥物起始劑量后鎮(zhèn)靜進(jìn)展或持續(xù)超過1周 評(píng)估其他原因引起的鎮(zhèn)靜（如CNS病理、其他鎮(zhèn)靜藥物、高鈣血癥、脫水、膿毒癥、低氧血癥）,74,如果較低劑量阿片類藥物能控制疼痛 考慮減少阿片類

32、藥物劑量 考慮采用復(fù)方鎮(zhèn)痛藥以減少阿片類藥物劑量 考慮小劑量阿片類藥物多次給予以降低阿片類藥物峰濃度；,75,考慮增加咖啡因100-200mg口服每6小時(shí)；或右旋苯丙胺5-10mg/日口服。 如果采用以上措施或更換幾種阿片類藥物后鎮(zhèn)靜仍持續(xù) 考慮鞘內(nèi)或硬膜外給予阿片類藥物或進(jìn)行神經(jīng)阻滯以降低阿片類藥物劑量； 重新評(píng)估引起鎮(zhèn)靜的原因和嚴(yán)重程度。,76,阿片類過量,阿片類藥物過量的主要特征為鎮(zhèn)靜狀態(tài)和呼吸抑制。當(dāng)發(fā)現(xiàn)這些臨床情況時(shí)，瞳孔縮?。ㄡ樇鈽油祝┦窃\斷阿片類藥物過量的一種有用的征兆。 納絡(luò)酮是阿片類藥物的拮抗劑，用法為0.1mg每2-3分鐘靜脈注射，直到劑量達(dá)到0.4mg。 如果病人沒有呼

33、吸抑制，僅出現(xiàn)鎮(zhèn)靜，而且可以被喚醒，這種情況并不是納絡(luò)酮的應(yīng)用指征。在發(fā)熱情況下，芬太尼等透皮帖劑應(yīng)該慎用，因?yàn)橛捎谖盏脑黾邮拱⑵愃幬镞^量的風(fēng)險(xiǎn)加大。,77,藥物依賴性,WHO已經(jīng)不再使用“成癮性”這一術(shù)語(yǔ) ,取而代之的是“藥物依賴性”，其定義是：藥物與機(jī)體相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，有時(shí)也包括身體狀態(tài)，表現(xiàn)出一種要連續(xù)或定期用該藥的行為和其他反應(yīng)，為的是要去感受它的精神效應(yīng)，或是為了避免由于斷藥所引起的不舒適?？梢园l(fā)生或不發(fā)生耐受性，同一個(gè)人可以對(duì)一種以上藥物產(chǎn)生依賴性。包括身體依賴性(亦稱生理依賴性)和精神依賴性(亦稱心理依賴性)，“成癮性”即精神依賴性。,78,關(guān)于藥物依賴性的診斷

34、，WHO的標(biāo)準(zhǔn)為具有以下6種現(xiàn)象中的3種以上者可診斷為藥物依賴：,1、對(duì)某種藥物的強(qiáng)烈向往或難以抑制的精神需求。 2、難以控制對(duì)該類藥物的使用行為，包括需求沖動(dòng)發(fā)作、終止以及所需的劑量。 3、當(dāng)終止使用或減量使用該類藥物時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)典型的停藥綜合癥，于是再次使用相同或類似的藥物以期緩解或避免出現(xiàn)停藥綜合癥。,79,4、出現(xiàn)耐藥性表現(xiàn)，例如需要增加麻醉藥物劑量以便達(dá)到最初使用小劑量時(shí)獲得的效果。 5、由于迷戀于該類藥物，病人越來(lái)越對(duì)社會(huì)上的娛樂性活動(dòng)不感興趣，而把更多的時(shí)間用于尋求及使用該類藥物上或需要更長(zhǎng)時(shí)間從藥物使用中恢復(fù)過來(lái)。 6、盡管已經(jīng)表現(xiàn)出藥物過量的毒性反應(yīng)，例如出現(xiàn)精神抑郁或功能

35、障礙，患者也確定知道這些有害的性質(zhì)及程度，但還是堅(jiān)持地使用該藥物。,80,當(dāng)疼痛的傷害性刺激沿著傳遞疼痛的神經(jīng)通路上行的過程中 ,疼痛患者的體內(nèi)生成了特殊的阿片受體。這些受體散布在已有阿片類物質(zhì)中間 ,分散了進(jìn)入體內(nèi)的緩解疼痛的藥物。 沒有疼痛的個(gè)體并不存在這些特殊的受體 ,此時(shí)任何進(jìn)入體內(nèi)的阿片類物質(zhì)大部分都直接與腦內(nèi)的受體結(jié)合 ,造成阿片類藥物突然增高 ,增加了藥物成癮的可能。,81,成癮的發(fā)生率與藥物的給藥方式有關(guān) ,直接靜脈注射使血藥濃度突然增高 ,易于導(dǎo)致成癮。 在慢性疼痛治療中多采用阿片類藥物的控釋片 ,此時(shí)藥物與胃腸道緩慢釋放的物質(zhì)組合在一起 ,使血液中的活性物質(zhì)在一定程度上保持

36、恒定。,82,軀體依賴性和耐受性是阿片類鎮(zhèn)痛藥物 治療中的正常生理反應(yīng) ,不同于“成癮性”。“成癮性”是一種行為綜合征 ,以精神依賴性和異常的藥物相關(guān)行為為特征。不能僅僅因?yàn)槁蕴弁椿颊呤褂冒⑵愭?zhèn)痛藥就把他們當(dāng)作成癮者。如果不能區(qū)分“成癮性”和軀體依賴性,將會(huì)導(dǎo)致疼痛病人得不到足夠的鎮(zhèn)痛治療而遭受不必要的痛苦。,83,阿片類藥濫用,人們擔(dān)心阿片類藥物在癌癥疼痛及醫(yī)療中的廣泛應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致阿片類濫用。美國(guó)的藥物濫用警告網(wǎng)絡(luò)（Drug Abuse Warning Network, 簡(jiǎn)稱DAWN系統(tǒng)）回顧性調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)19901996年全美嗎啡、芬太尼、羥考酮、氫嗎啡酮等4種阿片類藥物的消耗量分別增長(zhǎng)

37、59、27、23和19。相反，哌替啶的消耗量減少了35。,84,然而, 在此期間除嗎啡濫用人數(shù)略有所增加（從838人增至865人,增加3）, 其他阿片類止痛濫用人數(shù)明顯減少：芬太尼從59人減至24人,減少59；羥考酮從4526人減至3190人,減少29；氫嗎啡酮從718人減至609人,減少15；哌替啶從1335人減至806人,減少39。此外，1996年阿片類藥物濫用人數(shù)僅占所有藥物濫用人數(shù)的3.8,也較1990年（5.1）降低。調(diào)查結(jié)果顯示，阿片類止痛藥醫(yī)療用藥并未增加阿片類藥濫用的危險(xiǎn)。,85,因此美國(guó)的有關(guān)法規(guī)規(guī)定“在沒有其他有效的治療措施時(shí) ,醫(yī)生可以給疼痛患者使用麻醉性藥物”。 為了促

38、進(jìn)阿片類止痛藥的醫(yī)療應(yīng)用 ,WHO 藥物依賴性專家委員會(huì)發(fā)表聲明 :建議通過對(duì)醫(yī)務(wù)工作者 (護(hù)士、藥劑師、醫(yī)生 )、保健機(jī)構(gòu)和全體公眾的教育來(lái)促進(jìn)合理地使用阿片類鎮(zhèn)痛藥 ,以保證需要的患者得到充分的治療。,86,用于癌癥止痛的輔助藥物,87,一般對(duì)于神經(jīng)性疼痛，由于嗎啡阿片類藥物療效差，應(yīng)輔以抗驚厥藥，抗抑郁藥或皮質(zhì)類固醇； 抗驚厥藥卡馬西平、苯妥英納，可抑制自發(fā)性神經(jīng)元放電，有效地用于特種神經(jīng)痛如撕裂性及燒灼樣痛和放化療后疼痛。 對(duì)于癌痛伴發(fā)的心理紊亂 (如恐懼、焦慮、抑郁等)，可適當(dāng)先用抗抑郁藥。,88,抗抑郁藥阿米替林、多慮平、美舒郁、白憂解、用來(lái)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，改變心情，使用劑量低于治療抗抑郁癥的劑量。 皮質(zhì)類固醇激素，可用以減輕周圍神經(jīng)水腫和壓迫以及顱高壓等情況，并能改善心情和刺激食欲。 氯丙嗪能減輕焦慮，還有止吐和抗精神病癥的作用。,89,三階梯止痛治療的現(xiàn)狀與展望,90,WHO提出的觀念：一個(gè)國(guó)家嗎啡的