新藥研發(fā)與研發(fā)模式探討.ppt

1、,新藥研發(fā)與研發(fā)模式探討陳代杰,（一）新藥研發(fā)中的,3Me之特點,Me-too的基本含義是“我要模仿”,me-better的基本含義是“我要好些”,me-new的基本含義是“我要新的”,新藥研發(fā)之我見,結(jié)合本人長期的工作和學(xué)習(xí)體會，對在小分子化學(xué)藥物的新藥研發(fā)過程中的me-too、me-better和me-new類創(chuàng)新活動提出一些自己的認識和觀點,1、新藥研發(fā)中的me-too類創(chuàng)新,me-too類創(chuàng)新活動 仿制藥，也即非專利藥的研發(fā)可以說是典型的me-too類創(chuàng)新活動 主要特征: 關(guān)鍵技術(shù)突破和集成創(chuàng)新，即運用一些公知的、成熟的理論和技術(shù)，以及已有的裝備和材料等，去研發(fā)出“價廉質(zhì)優(yōu)”的已有產(chǎn)品

2、 衡量標準： 制造成本 產(chǎn)品質(zhì)量 環(huán)境友好 目的意義： 降低對進口的依賴程度 迫使進口產(chǎn)品降價 出口競爭國際市場 利用世界文明成果，做好仿制藥，是世界各國解決廣大老百姓看病難、看病貴的基本途徑，當(dāng)今中國更是如此,一個仿制藥大國可能成為制藥強國嗎,?,我們不能成為世界制藥強國的主要問題是：,當(dāng)然，要想真正成為制藥強國，必須加快創(chuàng)新藥物研發(fā)的步伐,2、新藥研發(fā)中的me-better類創(chuàng)新,基本特征： 運用一些公知的、成熟的理論和技術(shù)，規(guī)避已有的專利保護去發(fā)明比母體新藥更具治療優(yōu)勢的新物質(zhì)，從而形成專利新藥 在新藥研發(fā)創(chuàng)新活動中的me-better案例是非常多的，這是一條發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物的重要途徑 與m

3、e-too類新藥相比，由于具有物質(zhì)專利保護，其創(chuàng)新程度大大提高,me-better類新藥的優(yōu)勢,一般而言，由于這類新藥的作用靶標沒有改變，其臨床風(fēng)險較小，且很多新藥已經(jīng)確立了它們在臨床中的地位，具有較好的市場表現(xiàn) 因此，由于這類新藥的公眾認可度較高，其市場研發(fā)成本也相應(yīng)地較低,新結(jié)構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)日趨困難 me-better類創(chuàng)新成為主流,過去的10年中（95年06年）有20個新的抗菌藥物批準上市， 其中結(jié)構(gòu)修飾的me-better類18個，全新結(jié)構(gòu)的2個,新結(jié)構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)日趨困難 me-better類創(chuàng)新成為主流,新結(jié)構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)日趨困難 me-better類創(chuàng)新成為主流,其母體化合物截短側(cè)耳素早在上

4、世紀50年代初已經(jīng)被發(fā)現(xiàn) 結(jié)構(gòu)類似物泰妙菌素1978年開始作為動物專用藥物,主要用于治療和預(yù)防細菌引起的豬和家禽的腹瀉、肺炎和支原體感染,瑞他帕林,延胡索酸泰妙菌素,新藥研發(fā)中的me-new 類創(chuàng)新,以獨特的資源優(yōu)勢為基礎(chǔ)，應(yīng)用已有篩選 模型發(fā)現(xiàn)的全新結(jié)構(gòu)的新藥或先導(dǎo)化合物,抗瘧新藥蒿甲醚、抗早老性癡呆新藥 石杉堿甲，以及腦血管類新藥丁苯肽,新靶點導(dǎo)向的藥物研發(fā),本世紀初約有480個左右作用于分子水平的新靶點被發(fā)現(xiàn) 隨著人類基因組計劃的提前完成，預(yù)測將發(fā)現(xiàn)3000多個新的藥物靶點 然而，實際上發(fā)現(xiàn)的新靶點非常有限，仍約為500個左右 因此，發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點依然是藥物研發(fā)人員面臨的重要任務(wù) 尋找

5、多靶點藥物是當(dāng)今的趨勢 多靶點藥物是一個分子里面不同的基團同時作用在不同靶點之上，其自身的理化特點是單一的，不會影響其他藥物 如盡管人們研發(fā)了鈉通道阻滯劑、鉀通道拮抗劑等多種藥物，但最后發(fā)現(xiàn)最有效的其實還是胺碘酮，后者作用于多靶點,新靶點藥物-抗腫瘤,酪氨酸激酶（多種）抑制劑 甲磺酸伊馬替尼( Imatinib mesylate, Gleevec ,格列衛(wèi)) 赫賽汀(herceptin，trastuzumab)單克隆抗體 吉非替尼( Gef itinib, Iressa , ZD1839) 哺乳動物雷帕霉素標靶（mTOR）抑制劑-依維莫司 宮徑癌人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染抗腫瘤疫苗,甲磺酸伊

6、馬替尼,吉非替尼,依維莫司,新靶點藥物-抗腫瘤,組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑 -Vorinostat /Suberoylanilide hydroxamic acid Zolinza;默克公司,2006年10月獲得FDA批準 Istodax/ romidepsin;Gloucester Pharmaceuticals 2009年11月獲得FDA批準 HDACs在組蛋白中催化從乙?；嚢彼釟埢コ阴；?，導(dǎo)致基因表達的調(diào)節(jié),Istodax/ romidepsin,Suberoylanilide hydroxamic acid,Zolinza的發(fā)現(xiàn),這是被稱為組蛋白脫?；敢种祁愃幬锏牡谝粋€

7、被批準的產(chǎn)品，也可以稱為表觀遺傳學(xué)藥物 一些表觀遺傳學(xué)修飾，例如染色體、組蛋白和非組蛋白的折疊，組蛋白的?；图谆伎捎绊懙交虻谋磉_ 組蛋白?；D(zhuǎn)移酶可以將乙?；D(zhuǎn)移到組蛋白氨基末端的賴氨酸殘基上，并進而導(dǎo)致染色體的伸展 一個原因是vorinostat可以使脫?；慕M蛋白累積，使染色體結(jié)構(gòu)更開放，激活基因轉(zhuǎn)錄，例如抑癌基因p21WAF1可被激活。 HDACs被認為是逆轉(zhuǎn)和癌癥有關(guān)的表觀遺傳學(xué)狀態(tài)的有希望的靶點,已上市和開發(fā)中的HDAC抑制劑,新靶點藥物- DPP一4抑制劑-降糖,默克公司研發(fā)的第一個DPP一4抑制劑磷酸西他列汀 (sitagliptin phosphate)2006年1

8、0月獲美國FDA批準上市 2007年3月磷酸西他列汀與二甲雙胍鹽酸鹽復(fù)方制劑(Janumet)相繼上市，主要用于2型糖尿病的治療 諾華公司研發(fā)的另一DPP-4抑制劑維達列汀(vildagliptin)及其與二甲雙胍的復(fù)方制劑，2007年9月和11月先后獲歐盟委員會批準,sitagliptin phosphate,vildagliptin,DPP一4抑制劑的作用機制,DPP-4是以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，它的天然底物是GLP一1和葡萄糖促胰島素多肽(GIP) GLP一1具有多種生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依賴的胰島素分泌、抑制高血糖素的分泌，使胰島B細胞增生；在胃腸道可延緩餐后胃排

9、空，從而延緩腸道葡萄糖吸收 GIP具有促胰島素分泌功能;DPP-4能快速降解體內(nèi)的GLP-1和GIP，使之失活 DPP-4抑制劑通過競爭性結(jié)合DPP一4活化部位，降低酶的催化活性，從而抑制GLP一1和GIP的降解,4、新藥研發(fā)中me-too、me-better和me-new類創(chuàng)新間的關(guān)系,盡管將新藥研發(fā)中的創(chuàng)新活動簡單地歸納為me-too、me-better和me-new有些偏頗，但基本上還是能夠反應(yīng)出其中的技術(shù)含量和創(chuàng)新程度，或者說在更大的程度上能夠反應(yīng)出對新藥生產(chǎn)的保護力度,能否研發(fā)me-best創(chuàng)新藥物？為什么？,5、新藥研發(fā)的創(chuàng)新程度與經(jīng)濟效益的關(guān)系,在新藥研發(fā)過程中，創(chuàng)新程度愈高其獲

10、得經(jīng)濟效益的風(fēng)險就愈大 新藥的創(chuàng)新程度與經(jīng)濟效益并不是具有正相關(guān)性的,5、新藥研發(fā)的創(chuàng)新程度與經(jīng)濟效益的關(guān)系,在新藥研發(fā)過程中，創(chuàng)新程度愈高其獲得經(jīng)濟效益的風(fēng)險就愈大 新藥的創(chuàng)新程度與經(jīng)濟效益并不是具有正相關(guān)性的,6、我國新藥研發(fā)的途徑選擇,國家應(yīng)該高度重視大宗藥品的技術(shù)進步， 這是解決絕大部分老百姓看病貴的主要任務(wù)！,me-too類仿制新藥的研發(fā)仍然是新藥研發(fā)的主要途徑，理由有兩點：,一是很多國內(nèi)市場巨大的非專利藥長期以來一直被國外同類產(chǎn)品壟斷，價格居高不下，需要我們在制造成本和產(chǎn)品質(zhì)量上有所突破 二是很多具有巨大國際市場的非專利藥需要我們?nèi)ネ黄瞥隹诩夹g(shù)壁壘，獲得國際通行證,me-bette

11、r類創(chuàng)新活動將成為我國新藥研發(fā)的主要途徑,事實上，這也是世界眾多制藥企業(yè)研發(fā)新藥的主要途徑和有效途徑 且這些me-better類新藥都具有“后來居上”的不俗表現(xiàn) 在十一五“重大新藥創(chuàng)制”專項中申報的化學(xué)創(chuàng)新藥物，80%以上屬于me-better類新藥,me-better類和me-new類創(chuàng)新藥物的研發(fā)是從醫(yī)藥大國轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)藥強國的必然途徑,創(chuàng)新藥物的研發(fā)是“富人的游戲” 我們不能總是被“一個新藥研發(fā)需要8到12年的時間，512億美元投入”的“規(guī)律”嚇倒 我們不能總是為利用“世界文明成果”創(chuàng)造效益而滿足 我們不能總是因為現(xiàn)在的“投入與產(chǎn)出”不成比例而放慢創(chuàng)新藥物研究的腳步 我們不能太多地去鼓勵“用

12、錢買知識產(chǎn)權(quán)”的創(chuàng)新途徑，知識產(chǎn)權(quán)能夠買到，創(chuàng)新能力永遠買不到,具有“重磅炸彈”式創(chuàng)新藥物的研發(fā)任重道遠,演變,（二）我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化與研發(fā)現(xiàn)狀,現(xiàn)狀,專利藥雖然市場不大,但企業(yè)獲利周期較長,非專利藥”新產(chǎn)品”企業(yè)獲利周期很短,1）傳統(tǒng)老產(chǎn)品競爭激烈,青霉素類 紅霉素類 氨糖苷類等,否則將無法生存,生產(chǎn)這些品種的企業(yè)往往必須具備：,2）非專利藥”新產(chǎn)品”企業(yè)獲利周期很短,一方面由于這些新產(chǎn)品已經(jīng)失去了專利保護而使國內(nèi)企業(yè)得以生產(chǎn)并獲取較高的利潤 另一方面也會使其他企業(yè)紛紛上馬，最終導(dǎo)致惡性競爭，真正得益者為國外廠商，因為這些產(chǎn)品的國際市場比較大,3）專利藥雖然市場不大,但企業(yè)獲利周期較長,硫脒頭

13、孢 依替米星 很多企業(yè)已經(jīng)充分認識到這一點，并正在加大投入和提前介入項目的研發(fā)階段，以加快研發(fā)的進展和得到具有獨占性的成果,3）專利藥雖然市場不大,但企業(yè)獲利周期較長,左氧氟沙星,安妥沙星,（三）我國醫(yī)藥研發(fā)模式探討,企業(yè)研發(fā)歷史,經(jīng)濟增長,對于屬于技術(shù)密集型產(chǎn)業(yè)的我國制藥行業(yè)來說，面對經(jīng)濟全球化的國際背景，選擇怎樣的研發(fā)模式來推動技術(shù)進步,使企業(yè)的新藥研發(fā)步入良性循環(huán),是決策者必須重視的問題,推動經(jīng)濟發(fā)展的發(fā)動機,新藥研發(fā)主體轉(zhuǎn)移需要時間,資源集中促使科研院所依然是產(chǎn)學(xué)研結(jié)合模式的主導(dǎo)者 中小型研發(fā)服務(wù)企業(yè)逐步在產(chǎn)學(xué)研鏈條中發(fā)揮重要作用 企業(yè)成為新藥研發(fā)的主體任重道遠,企業(yè)的研發(fā)模式,更多的

14、是購買不同研究階段的成果,一是中央研究院式的R&D機構(gòu),一是中央研究院式的R&D機構(gòu),具有一定的規(guī)模， 硬件軟件資源可以共享,特點,不足之處,企業(yè)的研發(fā)模式 1,招募領(lǐng)軍人才獨立研發(fā),特點：,缺陷：,專業(yè)性強，投入相對較少， 內(nèi)部比較容易管理,企業(yè)的研發(fā)模式 2：,有實力有前瞻性的企業(yè)正在發(fā)展這一模式,與大學(xué)和研究院所成立聯(lián)合機構(gòu),企業(yè)的投入往往是“不見兔子不撒鷹”， 或是“以成敗論英雄”,企業(yè)的研發(fā)模式 3：,與民間研究機構(gòu)合作,企業(yè)的研發(fā)模式 4：,一些“海歸”人員組建民間研發(fā)機構(gòu)，掌握了一些先進的技術(shù)，具有一定的研發(fā)能力，且與國外具有較好的合作通道，但資金來源匱乏，國內(nèi)有些企業(yè)以參股的形

15、式，加盟這些民間研發(fā)機構(gòu),在國外建立具有特色的研發(fā)公司,這是一種發(fā)展趨勢,企業(yè)的研發(fā)模式 5：,特點：,不足之處：,購買不同研究階段的成果,企業(yè)的研發(fā)模式 6：,（四）十一五“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項回顧,Product,2020年）“重大新藥創(chuàng)制”與“傳染病防治” 2個專項的政府總投入320-350億元,“十一五”（20082010年）：,加強研究院所和高校在新藥創(chuàng)制中的作用和地位 推動企業(yè)成為新藥創(chuàng)制的主體 強調(diào)原創(chuàng)新藥的研發(fā)，推進從仿制到創(chuàng)制的步伐 突破關(guān)鍵技術(shù)和搭建技術(shù)平臺： 提高現(xiàn)有重大品種的競爭能力 提高新藥創(chuàng)制的能力,“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項的意義：,1 有一大批原創(chuàng)性新藥

16、將會在國內(nèi)誕生，并會有若干個走進國際舞臺 2 在這些原創(chuàng)性新藥中，估計很難出現(xiàn)“重磅炸彈”藥物 3 是將我國從制藥大國走向制藥強國的“助推器”,通過 “重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項的實施（2020年），我們有理由相信：,“重大新藥創(chuàng)制”科技專項十一五巡禮來源：科技日報 2010-11-11,探索實施舉國體制 實現(xiàn)跨越式發(fā)展 全國前50強的大型醫(yī)藥企業(yè) 前15強的藥物研發(fā)機構(gòu) 排名前30的大型醫(yī)院都得到了專項資助 15個大的園區(qū) 新成立的15個產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟都參與了課題 70000多名人員 5000多個申請項目,創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的春天,申報870多個，資助195個,申報1500多個，資助448個,中國

17、新藥研究的黃金時期”來臨了！,創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的春天“十一五”創(chuàng)新藥物的目標,華盛頓郵報2010年6月28日發(fā)表的中國挑戰(zhàn)科學(xué)極限甚或道德極限一文時報道：“2008年，中國科技部門要求科研人員在兩年時間內(nèi)研制出30種臨床實驗性藥物，但申請項目資金的時限只有5天。而且，1949年以來，中國只研發(fā)了一種獲得國際認可的藥品：治療瘧疾的青蒿素”。,“重大新藥創(chuàng)制”科技專項十一五巡禮 來源 科技日報 2010-11-11,研發(fā)自主知識產(chǎn)權(quán)新藥 努力改變國人“吃藥靠仿制、靠進口”的被動局面,已有16個品種獲得新藥證書 24個品種提交新藥注冊申請 其中近三分之二的新藥是我國在世界上首次確定化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用靶點

18、的一類新藥。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前有10多個由我國自主研制的新藥在發(fā)達國家進行臨床試驗 還有17個品種完成全部研究工作 41個品種處于臨床3期研究階段 96個品種處于臨床1、2期研究階段 近200個品種處于臨床前研究階段 近500個候選藥物正在研究之中,突破關(guān)鍵核心技術(shù)，建設(shè)醫(yī)藥科技強國,目前，我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域 相關(guān)國際論文的數(shù)量達到國際第三 專利發(fā)明的申請數(shù)位居國際第三 醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)值達10832億元，同樣躋身世界前三 其中，對照“十一五”目標，我國申請國外專利864項，比原計劃超額192%；取得國外授權(quán)211項，比原計劃超額125% 取得新藥證書和提出新藥申請共40項，比原計劃超額完成33% 創(chuàng)

19、新能力的大幅度提高，為民生的改善和醫(yī)藥工業(yè)競爭能力的提高發(fā)揮了重要的作用,建造研究開發(fā)平臺打造醫(yī)藥通向國際市場的橋梁,“十一五”期間，“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項共建設(shè) 15個以藥物研發(fā)技術(shù)集成為目的的綜合性大平臺 26個新藥臨床評價研究技術(shù)平臺 8個藥物安全評價技術(shù)平臺 使之成為推動我國創(chuàng)新藥物進入國際市場的重要保障 15個綜合性大平臺，成為藥物創(chuàng)新的重要基地 通過平臺建設(shè)，課題參與單位研發(fā)水平進一步提升 平臺建設(shè)全面提速，部分平臺已得到國際互認，獲得國際訂單進一步增多,培育企業(yè)主體地位，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)大國雛形顯現(xiàn),“引導(dǎo)大專家、進入大企業(yè)、解決大問題、開發(fā)大產(chǎn)品、形成大產(chǎn)業(yè)、占領(lǐng)大市場?！?重大

20、新藥創(chuàng)制“科技重大專項”“十一五”和“十二五”“先期第一批”企業(yè)創(chuàng)新藥物孵化基地建設(shè)專題中共立項41項課題。企業(yè)創(chuàng)新藥物孵化基地建設(shè)項目，有3個創(chuàng)新藥物已獲得新藥證書 12個責(zé)任課題單位的52個品種處于期臨床階段，已申報新藥證書待批14個；獲得新藥證書2個,培育企業(yè)主體地位，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)大國雛形顯現(xiàn),“融入經(jīng)濟、支撐經(jīng)濟、引領(lǐng)經(jīng)濟” 科技和經(jīng)濟結(jié)合有個“三部曲”： 立項階段要融入經(jīng)濟 在執(zhí)行過程中支撐經(jīng)濟 在未來發(fā)展中引領(lǐng)經(jīng)濟 專項“十一五”第三批設(shè)立了“技術(shù)創(chuàng)新產(chǎn)學(xué)研戰(zhàn)略聯(lián)盟”專題，共有14個單位申請了“技術(shù)創(chuàng)新產(chǎn)學(xué)研戰(zhàn)略聯(lián)盟”課題，7個聯(lián)盟課題獲得立項支持，涵蓋化學(xué)藥、中藥和生物藥聯(lián)盟單位中醫(yī)

21、藥企業(yè)61個，大學(xué)35個，科研院所34個 中央財政資金投入近3億元，地方、企業(yè)資金超過10億元,培育企業(yè)主體地位，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)大國雛形顯現(xiàn),“首先建立了一批企業(yè)孵化基地，然后打造同類企業(yè)組成的聯(lián)盟，若干聯(lián)盟構(gòu)建了園區(qū)，通過園區(qū)帶動許多省市制定、修訂醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃，提出了新的戰(zhàn)略目標?！?“通過專項的實施，先后有8個省提出了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)產(chǎn)值過千億的規(guī)劃目標，石藥、華藥、北藥等一批8個企業(yè)先后提出產(chǎn)值超過500億元 未來5年，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)產(chǎn)值將翻一番，由1萬億元上升到2萬億元，規(guī)模有望達到世界第2位 重大專項正引領(lǐng)和推動我國從醫(yī)藥大國向強國跨越。,（五）十二五“重大新藥創(chuàng)制”重大科技專項展望,總體目標 “十二五”期間，專項將更加體現(xiàn)國家意志和黨中央、國務(wù)院重大戰(zhàn)略安排，健全國家藥物創(chuàng)新體系，大幅提高醫(yī)藥科技創(chuàng)新能力，加速我國醫(yī)藥科技由仿制向創(chuàng)新的根本性轉(zhuǎn)變的進程，使我國成為藥物后期研發(fā)的強國；加速大型骨干企業(yè)和品牌產(chǎn)品的培育，大幅度提高醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國際競爭力，推動我國由醫(yī)藥打過向醫(yī)藥強國的轉(zhuǎn)變。,一、總體目標,標志性成果 通過自主創(chuàng)新，研制一批防治腫瘤、心腦血管疾病、傳染性疾病等重大疾病的新藥，基本滿足我國臨床用藥需求 我國生物醫(yī)藥研發(fā)與創(chuàng)新能力得到明顯提升，總體水平進入國際先進行列 提升醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的市場競爭力，促進生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，為實現(xiàn)醫(yī)藥行業(yè)總產(chǎn)值翻一番的目標提供科技支撐,