甲亢治療中的相關(guān)問(wèn)題.ppt

1、1,ATD治療中的相關(guān)問(wèn)題,2,主要內(nèi)容,1.PTU與ANCA 血管炎 2.ATD與粒細(xì)胞缺乏 3.甲亢性肝損害,3,一、PTU與ANCA相關(guān)小血管炎,(Antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA),是一種以中性粒細(xì)胞為靶抗原的自身抗體。 是血管炎的特異性標(biāo)志,抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體,4,研究背景,1992年 Stankus 報(bào)導(dǎo)一例72歲女性Graves病患者服PTU出現(xiàn)小血管炎,表現(xiàn)為咯血及呼吸衰竭,1993年 Dolman首次提出PTU引起抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體 (Antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)

2、,自1993年至今Medline共有37篇有關(guān)文獻(xiàn)，多以個(gè)案報(bào)道為主，其主要內(nèi)容綜述如下,5,臨床表現(xiàn),年齡：各年齡段均有 服藥時(shí)間：PTU后數(shù)天數(shù)年(9天9年) 受累系統(tǒng)：全身多系統(tǒng)損害,腎臟為主,其次為肺、皮 膚粘膜及狼瘡樣綜合癥,6,腎臟,60%的病例，表現(xiàn)為腎炎綜合癥 其中20%表現(xiàn)為腎功能受損,MPO(髓過(guò)氧化物酶)ANCA陽(yáng)性新月體腎炎16例,血尿： 100% 蛋白尿：100% 關(guān)節(jié)痛：43.8% 發(fā)熱: 20% 紫癜: 12.5% 皮膚潰瘍:6.3%,Kawasaki,腎活檢: 93.8%表現(xiàn)為新月體腎小球腎炎,7,肺彌漫性肺泡出血 咯血 呼吸衰竭 胸片：雙肺彌漫性浸潤(rùn),支氣管鏡

3、：肺泡出血 活檢：成簇的纖維素沉積， 巨噬細(xì)胞充滿了含鐵血黃素，呈型肺泡增生，肺泡間質(zhì)有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。 臨床上常腎、肺損傷同時(shí)出現(xiàn)。,Makiyama等報(bào)道有流感樣癥狀,8,皮膚粘膜,皮膚壞死性潰瘍 過(guò)敏性紫癜,口腔、鼻咽部： 潰瘍,狼瘡樣綜合癥: Herlin報(bào)導(dǎo)單卵三胞胎中三個(gè)先后發(fā)生甲亢,A、 B兩個(gè)用PTU治療均發(fā)生狼瘡樣綜合癥。 而C晚三年發(fā)生甲亢，未用PTU，未發(fā)生狼瘡 樣綜合癥。,9,PTU致ANCA相關(guān)小血管炎臨床表現(xiàn) (定義為血管炎的癥狀),具備下列5項(xiàng)中3項(xiàng) 1.非特異癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降 2.關(guān)節(jié)痛、肌肉痛 3.皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍 4.五官損害：口腔潰瘍、鞏

4、膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎。 5.單神經(jīng)炎 或僅累及肺，引起咯血、呼衰 或僅累及腎，表現(xiàn)血尿、蛋白尿、腎功受損,10,ANCA 存在在血清中,檢測(cè)標(biāo)本為血標(biāo)本,實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),檢測(cè)ANCA的經(jīng)典方法為IIF(間接免疫熒光法),11,PTU引起ANCA相關(guān)小血管炎的靶抗原研究,一、間接免疫熒光法（IIF） 周?chē)停≒ANCA） 胞漿型（C-ANCA） 目前國(guó)際上已知靶抗原有: PR3(蛋白酶3) MPO(髓過(guò)氧化物酶) HLE(人中性粒細(xì)胞彈力蛋白酶) LF( 乳鐵蛋白) 、CG（組蛋白酶）、BPI、AZU,12,二、酶聯(lián)免疫吸附法ELISA,總抗原Elisa 抗原特異性Elisa,MPO_ Elisa

5、PR3- Elisa,1、IIF(間接免疫熒光法)與MPO(髓過(guò)氧化物酶)和PR3Elisa聯(lián)合應(yīng)用是較理想的檢測(cè)方案。 C-ANCA特異性靶抗原是蛋白酶3（PR3） P-ANCA特異性靶抗原是髓過(guò)氧化物酶（MOP） 2、IIF與總抗原Elisa聯(lián)合應(yīng)用也具有較好的敏感性和特異性,13,各組IIF及IIF-ANCA的檢測(cè)結(jié)果（216例）,北京大學(xué)附一院內(nèi)分泌科報(bào)導(dǎo),6/33/216,14,Treatment with Propylthiouracil is Associated with Appearance of Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies i

6、n Some Patient with GravesDisease,Thyroid volume10,Number 7,2000,15,表1 研究對(duì)象的總結(jié) 分組 例數(shù) 年齡（歲） 性別 藥物 治療時(shí)間（月） 范圍（月） 1 42 40.214.6 男 5 無(wú) 女 37 2 56 46.015.4 男 7 PTU 57.3 47.7 3-138 女 49 3 21 47.114.0 男 5 MMI 43.632.7 6-146 女 10 PTU，丙基硫氧嘧啶；MMI，甲巰咪唑,16,表2 總結(jié)結(jié)果 分組 例數(shù) MPO-ANCA陽(yáng)性 抗TPO抗體陽(yáng)性 1 42 0（0.0） 30（71.4） 2

7、 56 21（37.5） 32（57.1） 3 21 0（0.0） 12（57.1%） MPO-ANCA, 髓過(guò)氧化物酶抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體,17,女性,24歲, 四川外語(yǔ)學(xué)院學(xué)生. 診斷為甲亢(G raves) 用PTU治療2月, 出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛, 以雙膝痛為主伴有皮疹 尿蛋白+。疑診為PTU引起的血管炎。停用PTU 關(guān)節(jié)痛減輕，皮疹消失。2月后甲功再次增高，改用他 巴唑治療，1月后尿蛋白+，停用他巴唑，請(qǐng)同位素會(huì) 診處理。,18,發(fā)病機(jī)理,不清楚,目前認(rèn)為,PTU引起的ANCA相關(guān)小血管炎是多克隆免疫 反應(yīng)引起的自身免疫性疾病.目前已知的PTU-ANCA靶 抗原包括:MPO、PR3、HLE、B

8、PI和乳鐵蛋白。 與原發(fā)性小血管炎ANCA的產(chǎn)生機(jī)制不同，后者多僅識(shí)別 一種靶抗原。,19,發(fā)病機(jī)理-目前的幾種說(shuō)法,1、PTU代謝產(chǎn)物與三磷酸胸腺密啶競(jìng)爭(zhēng)， 從而抑制外周細(xì)胞DNA合成，進(jìn)而使免疫調(diào)節(jié)異常。 2、PTU代謝產(chǎn)物與中性粒細(xì)胞的大分子結(jié)合， 作為半抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體 3、PTU已被證明在中性粒細(xì)胞積聚，與MPO結(jié)合， 導(dǎo)致MPO結(jié)構(gòu)改變，在易感人群中誘導(dǎo)ANCAU產(chǎn)生。 4、PTU治療過(guò)程中如有感染，中性粒細(xì)胞活化， 釋放MPO，將PYU轉(zhuǎn)變反應(yīng)性氧族，造成小血管損傷,20,診斷要點(diǎn),1、有服PTU病史，停藥后臨床癥狀緩解，抗體滴度下降。 2、有全身表現(xiàn) 3、組織活檢腎小球毛細(xì)血管

9、炎或肺泡毛細(xì)血管炎 4、發(fā)生多克隆自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生識(shí)別多種靶抗原的 ANCA,21,治療,1、中止PTU 治療，及時(shí)停藥是預(yù)后的關(guān)鍵 2、使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑 3、廣譜抗生素，直到明確感染已排除 4、腎功能不全者血液透析 5、對(duì)癥處理,22,二、粒細(xì)胞缺乏,23,發(fā)生率：巴西報(bào)告389例中4例（MMI 1.1%,PTU 0.8%)。國(guó)產(chǎn)他巴唑3-6%,賽治0.3%,PTU0.6% 潛伏期：23-60天 Cooper等復(fù)習(xí)文獻(xiàn)中，50例粒缺 平均發(fā)生在1.61月 只有2例在 第4個(gè)月 突然發(fā)生，無(wú)法預(yù)測(cè)，這段危險(xiǎn)期，即使定期檢測(cè) 血象也不能及時(shí)識(shí)別。 告訴病人，如出現(xiàn)咽炎、發(fā)熱，立即停藥

10、就診。 劑量依賴性，40mg/d 較40mg/d,發(fā)生率增加8.6倍。,粒細(xì)胞缺乏癥,24,白細(xì)胞減少（leukopenia)4.0109/L 中性粒細(xì)胞減少（neutropenia) 2.0109/L 輕度 2.0-1.0109/L 中度 0.5-1.0109/L 粒細(xì)胞缺乏癥（agranulocytosis) 重度 0.5109/L,25,1.白細(xì)胞減少通常情況下不需停藥，減少M(fèi)MI劑量， 加用升白細(xì)胞藥多可糾正。 2.治療前粒細(xì)胞的減少，因Graves甲亢本身皆 可以引起粒細(xì)胞減少。此類(lèi)情況使用ATD后， 粒細(xì)胞不但不會(huì)減少，反而會(huì)逐漸升高。 3.為了避免粒缺發(fā)生，應(yīng)在治療的第一個(gè)月內(nèi)，

11、 每周查白細(xì)胞1次。如WBC4000加用升白藥， 3000或中性1500需停藥觀察。,治療(一),26,粒缺,這種反應(yīng)可在治療后的任何時(shí)間發(fā)生， 常發(fā)生于治療的頭幾個(gè)月。 這種反應(yīng)一旦出現(xiàn)，必須停藥并予相應(yīng)的支持治療。 幾乎所有的病人都能恢復(fù)，之后應(yīng)更換治療方案。,27,治療(二),1.停藥(PTU,MMI) 2.抗感染 3.細(xì)胞集落因子 4.丙球 5.地米 6.對(duì)癥,粒細(xì)胞缺乏,28,為了避免粒缺發(fā)生，應(yīng)在治療的第一個(gè)月內(nèi)， 每周查白細(xì)胞1次。如WBC4000加用升白藥， 3000或中性1500需停藥觀察。,預(yù)防,29,三、ATD至肝損害,30,ATD致肝損害的臨床表現(xiàn),亞臨床肝損害 無(wú)癥狀

12、，ATL在正常上限3倍以內(nèi) 顯著肝損害 Cooper報(bào)道0.5% 另有報(bào)告 PTU 1% PTU以肝細(xì)胞壞死為主 MMI以肝細(xì)胞或/和膽小管淤膽為主 用藥后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生，最早1天，最長(zhǎng)1年后 與用藥劑量的關(guān)系未確定無(wú)關(guān)？有關(guān)？,31,ATD致肝損害的診斷, 用藥前肝功正常 ，用藥后肝功異常 用藥前肝功異常，用藥后進(jìn)行性加重 排除法: 1、臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查有肝損害的證據(jù)； 2、肝損害在用藥之后發(fā)生； 3、無(wú)肝炎病毒感染的血清學(xué)證據(jù)； 4、無(wú)導(dǎo)致肝損害的全身因素存在如休克、中毒等； 5、無(wú)慢性肝病、未服已知的肝損害藥物； 6、停藥后肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)；,32,ATD致肝損害的機(jī)制,機(jī)體異質(zhì)性反應(yīng)，及

13、免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng) 藥物中毒 PTU活性代謝產(chǎn)物的肝毒性 藥物轉(zhuǎn)氨酶基因表達(dá)酶 Edgar等研究，力平脂通過(guò)PPAR途徑使酶基因表達(dá)，即在基因轉(zhuǎn)錄水平上致轉(zhuǎn)氨酶，那么，ATD有無(wú)這種機(jī)制？,33,ATD致肝損害預(yù)后及治療,Williams等總結(jié)1966 1996年發(fā)表的英文文獻(xiàn) 顯著肝損害 死亡 PTU 28例 7例（25%） MMI 21例 3例（14%） 治療 全身支持及保肝治療 短期用激素 甲亢治療 停ATD, 改用131I（AIT)治療,34,MMI（賽治）與PTU比較（1）,35,MMI（賽治）與PTU比較（2）,36,ATD副作用,國(guó)外1256例：總副作用發(fā)生率 14.

14、3%,37,ATD副作用,副作用多輕微，常呈良性過(guò)程 50%的癥狀可自行消退或減量后消退 副作用開(kāi)始時(shí)間：多在治療開(kāi)始階段 第一個(gè)月 50% 3個(gè)月內(nèi) 70% 半年內(nèi) 90%,38,妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)癥,妊娠婦女中的發(fā)病率為2/1000 95%由Graves 病所致 孕早期的甲狀腺毒癥最常見(jiàn)的原因?yàn)槿焉飮I吐和葡萄胎。 典型Graves病的表現(xiàn)出現(xiàn)于孕早期和產(chǎn)褥，期間緩解，應(yīng)減少抗甲狀腺藥物的劑量。 孕中期30%的孕婦可能終止治療。 產(chǎn)后應(yīng)增加劑量或重新開(kāi)始治療以預(yù)防復(fù)發(fā)。,39,妊娠期甲狀腺功能變化及主要化驗(yàn)指標(biāo),1 妊娠期間孕婦的甲狀腺體積增大，腺泡增生肥大。 2 血清TBG是由于雌激素刺

15、激肝臟產(chǎn)生大量球蛋白，至于疏水性T4和T3結(jié)合TBG。 3 血清TT3，TT4而FT3，F(xiàn)T4正?；蜉p度升高，末期正常。 4 隨胎盤(pán)產(chǎn)生的HCGTSH受抑制，TSH 5 妊娠早期甲狀腺功能升高，中期緩解，晚期正常,40,胎兒甲狀腺的發(fā)育,妊娠17天內(nèi)胚胎腸憩室形成發(fā)育 妊娠1013周胎兒的甲狀腺組織內(nèi)可見(jiàn)膠質(zhì)蓄積和濾泡 妊娠17周甲狀腺主體結(jié)構(gòu)接近成熟，重約300mg 妊娠1820周胎兒的下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(tǒng)形成，產(chǎn)后1-2周成熟，足月產(chǎn)時(shí)甲狀腺重11.5g 具有正常甲狀腺功能的母親都有少量的T4通過(guò)胎盤(pán),且能滿足胎兒腦發(fā)育成熟需要.,41,妊娠期甲亢的診斷,1. 多數(shù)孕前有甲狀腺疾病病

16、史； 2. 孕婦處在甲亢早期階段，同時(shí)合并妊娠，應(yīng)首先區(qū)分是妊娠本身引起的代謝變化，還是合并甲亢. 3. 妊娠婦女甲狀腺有生理性腫大，但不超過(guò)20%，Graves病婦女甲狀腺?gòu)浡栽龃?，可以是正常?倍，可觸及震顫或血管雜音；,42,4. 食欲佳，體重不增加； 5. 較早出現(xiàn)妊娠高血壓綜合征的癥狀，如水腫，血壓高，蛋白尿； 6. 胎兒生長(zhǎng)受限； 7.實(shí)驗(yàn)室檢查 1）TT3、 TT4 FT3、 FT4 TSH 2）TRAb 陽(yáng)性,43,妊娠期甲亢的藥物治療,妊娠期甲亢控制良好，母親和胎兒的預(yù)后較好 控制較差則母親和胎兒出現(xiàn)并發(fā)癥的機(jī)會(huì)增多（如甲亢危象，心功能不全，妊高癥，小胎兒，早產(chǎn)或死產(chǎn)）,44,1. 藥物的選擇（ATD）,PTU MMI PTU的藥理特性 1）半衰期短，12h(MMI為68h)； 2）PTU能結(jié)合血漿白蛋白，而MMI很少與血漿蛋白結(jié)合故不易透過(guò)胎盤(pán)，也有認(rèn)為是相似的 3）PTU藥效弱于MMI,45,2. 劑量,原則 1）用最小的劑量維持甲狀腺功能正常； 2）開(kāi)始用ATD治療后，每2周隨訪1次， 病情穩(wěn)定后4周進(jìn)行甲狀腺激素檢測(cè)； 3）建議維持FT3、FT4在正常范圍的上1/3，妊娠早期輕度的FT3 ，但體重增加正常，或很少癥狀，可不用藥觀察。,46,3. 其他藥物,-受體阻