利奈唑胺在血液科的應(yīng)用進(jìn)展

1、利奈唑胺-恒捷在血液科的應(yīng)用進(jìn)展,血液科各疾病均可能發(fā)生不同程度的感染,以惡性組織細(xì)胞病、重型再生障礙性貧血、急性淋巴細(xì)胞白血病為高感染發(fā)生率。,韓冰等.血液科 2388 例次住院患者感染危險(xiǎn)因素的分析.北京醫(yī)學(xué).2007;26(9):327-330,多因素導(dǎo)致血液腫瘤患者易發(fā)感染,中性粒細(xì)胞缺乏,血液疾病本身,白細(xì)胞減少,免疫抑制,化療或放療,移植,Zhao YS et al.Int J Lab Med.2013;34(16):2176-2077.,粒細(xì)胞缺乏是腫瘤患者感染的重要危險(xiǎn)因素之一,腫瘤患者出現(xiàn)感染的最主要的高危因素包括化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏和功能性粒缺,粒細(xì)胞缺乏：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)

2、數(shù)(ANC)0.5*109/L或預(yù)估未來48小時(shí)內(nèi) ANC將減少到0.5*109/L以下 功能性粒缺：因血液惡性腫瘤導(dǎo)致外周循環(huán)粒細(xì)胞功能障礙(如吞噬作用和殺滅病原體的功能受損),1、Tessier J et al. Infectious Disorders - Drug Targets .2011;11(1):11-17. 2、Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93.,粒缺是血液腫瘤患者感染的高危因素,化療導(dǎo)致中性粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏是血液病患者感染居高不下的主要原因。當(dāng)白細(xì)胞總數(shù)降低，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)

3、，絕大部分患者易發(fā)生感染1,使用激素及免疫抑制劑,感染發(fā)生率(%),2.5109,是,是,50歲,30天,2.6109,否,否,11-49歲,30天,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,對(duì)醫(yī)院2005年1月-2007年12月血液病住院患者進(jìn)行回顧性調(diào)查分析，探討血液病患者發(fā)生醫(yī)院感染的相關(guān)因素2,N=1483,1、Zhang YX et al.Chin J Infect Control.2009;8(4):255-264. 2、Guan RF et al.Chin J Nosocomiol.2009;19(6):642-649.,粒細(xì)胞缺乏越嚴(yán)重，感染發(fā)生率越高,粒細(xì)胞

4、缺乏增加感染易感性，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，感染發(fā)生率越高,Yong NS et al.Hematology-Basia Principles and Practice.3rd ed.Beijing:Harcourt Asia Churchill Livingstone.2001:297-331.,(109/L),感染發(fā)生率,血液科最常見的感染部位為上呼吸道和肺臟,其他的感染部位依次為腹腔、鼻、咽、耳、扁桃體、闌尾、膽囊、陰囊、睪丸、腦, 這些部位發(fā)生率或感染死亡率較低(均2.0%),韓冰等.血液科 2388 例次住院患者感染危險(xiǎn)因素的分析.北京醫(yī)學(xué).2007;26(9):327-330,血液科感染G

5、+菌的檢出率更高,血液科合并感染患者分離菌分布,朱駿等. 血液系統(tǒng)疾病患者中臨床分離菌分布及耐藥性分析. 中國(guó)感染與化療雜志 2006; 6(1):37-41.,G+菌比G-菌檢出率更高,血液腫瘤患者G+菌的檢出率高,從20世紀(jì)90年代末起，血液中心G+感染率逐漸上升，甚至超過50%,Montassier E et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2013;32:841850.,2001-2006 2002-2008 2006-2009,檢出率(%),中性粒細(xì)胞減少患者中，葡萄球菌屬是革蘭陽(yáng)性菌所致菌血癥中最主要的致病菌,Paul M, Gafter-G

6、vili A, Leibovici L, Bishara J, Levy I, Yaniv I, Shalit I, Samra Z, Pitlik S, Konigsberger H, Weinberger M. The epidemiology of bacteremia with febrile neutropenia: experience from a single center, 1988-2004. Isr Med Assoc J. 2007 Jun;9(6):424-9.,感染是血液腫瘤患者的一大威脅,Tessier J 和Sifri CD教授“細(xì)菌感染是嚴(yán)重威脅血液腫瘤患者的

7、并發(fā)癥”1 血液腫瘤患者感染發(fā)生率和病死率高2,感染發(fā)生率,感染病死率,百分比,對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院血液科1993-2004年2388例次住院患者發(fā)生細(xì)菌和真菌感染情況的回顧性分析,1、Tessier J et al. Infectious Disorders - Drug Targets .2011;11(1):11-17. 2、韓冰等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2006;10:664-668 .,N=2388,感染是導(dǎo)致粒缺患者死亡的高危因素,粒缺感染患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯上升,對(duì)美國(guó)115家醫(yī)療中心41779例粒缺發(fā)熱腫瘤患者的回顧性分析，主要研究終點(diǎn)為死亡率、住院時(shí)間和治療費(fèi)用,Kuderer NM et

8、 al. Cancer 2006;106:225866.,未及時(shí)使用有效抗生素治療顯著增加粒缺患者死亡率,未及時(shí)使用有效抗生素 vs 及時(shí)使用有效抗生素死亡率增加18倍,未及時(shí)進(jìn)行有效抗生素治療指未同時(shí)滿足以下3個(gè)條件： 抽取血液樣本后24小時(shí)內(nèi)經(jīng)靜脈途徑給藥 血液標(biāo)本分離菌株在體外對(duì)抗生素敏感 依據(jù)桑福德抗生素治療指南定義，抗生素對(duì)分離菌株的臨床療效應(yīng)為有效或中度有效,Lin MY, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2008;52(9):31883194.,一項(xiàng)在1523例血流感染患者中進(jìn)行的回顧性研究，未及時(shí)使用有效抗生素治療對(duì)重

9、度中性粒細(xì)胞缺乏患者死亡率的影響,抗菌治療原則,Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 4): 1936,起始充分抗菌治療 在得知病原體后，結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)行降階梯治療,充分治療 vs 不充分治療,1、Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 4): 1936,不充分治療會(huì)增加全因死亡率和感染相關(guān)死亡率 延遲治療增加死亡率及ICU入住時(shí)間,2、Chest 1999; 115: 462474.,3、Chest 2000; 118: 146155.,特定人群的抗菌藥物選擇,Clin Microbiol Infect 2014

10、; 20 (Suppl. 4): 1936,2005ATS指南和2011IDSA指南指出，對(duì)于特定的患者人群，與萬(wàn)古霉素相比，應(yīng)首選利奈唑胺： 腎損傷患者 聯(lián)合使用氨基糖苷類抗生素的患者 大于65歲的患者 萬(wàn)古霉素治療失敗的 使用其他具有腎毒性的藥物,在很多歐洲醫(yī)院，萬(wàn)古霉素是MRSA-NP治療準(zhǔn)方案；但是有證據(jù)顯示對(duì)于危急的NP患者來說萬(wàn)古霉素并非最佳選擇，因?yàn)槠浞尾看┩噶τ邢?；增加劑量?huì)增加腎毒性，同時(shí)耐藥菌的檢出也會(huì)升高治療失敗率。 利奈唑胺已被證實(shí)在VAP患者中具有更好的上皮細(xì)胞襯液穿透力，在IV期臨床研究中顯示：與萬(wàn)古霉素相比，利奈唑胺具有更優(yōu)越的臨床療效。,Clin Microbi

11、ol Infect 2014; 20 (Suppl. 4): 1936,存在下述因素，易導(dǎo)致萬(wàn)古霉素治療失敗或無法耐受萬(wàn)古霉素腎毒性，此時(shí)應(yīng)選擇利奈唑胺治療： 年齡65歲 腎功能不全或正在使用腎毒性藥物 萬(wàn)古霉素MIC 1.5mg/L或VISA/hVISA 既往萬(wàn)古霉素治療史,The Clinical Respiratory Journal (2015) ISSN 1752-6981,2015年亞洲MRSA肺炎指南共識(shí),萬(wàn)古霉素的局限性,Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 4): 1936,緩慢的殺菌活性 與其他抗葡萄球菌抗菌藥物相比清除MRSA需要更

12、長(zhǎng)的時(shí)間 耐藥菌株的檢出：VRSA、VISA、hVISA MIC值漂移，治療失敗率增加 組織滲透因炎癥程度而不同：肺泡上皮襯液滲透有限 難以優(yōu)化治療（曲線下面積/MIC400 or 谷濃度15-20mg/L） 腎毒性,國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于hVISA菌株的研究，收集了2002-2007中國(guó)各醫(yī)院的1012株MRSA菌株。以改良菌群譜型分析曲線下面積法(PAP-AUC)作為檢測(cè)hVISA的金標(biāo)準(zhǔn)。研究表明中國(guó)大陸的hVISA的檢出率為13.1%-15.7%,且每年呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。,Wenjia Sun et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009:3624

13、-3649,hVISA檢出率逐年升高,hVISA prevalence is associated with Vancomycin MIC,Chen H, Wang H, DMID, 2011,Study or Subgroup Ariza Bae et al Charles et al Fong et al Home et al Musta et al Neoh et al,AAC 2011:55;405-410,與 VSSA 感染比較，hVISA 治療失敗率更高,Total （95% CI）,Int J Infect Dis. 2013 February ; 17(2): e93e100.

14、,萬(wàn)古霉素MIC值升高增加治療死亡率和失敗率,萬(wàn)古霉素與腎毒性,存在下列危險(xiǎn)因素，會(huì)增加萬(wàn)古霉素腎毒性： 基礎(chǔ)腎臟疾病 萬(wàn)古霉素劑量4g/d，或穩(wěn)態(tài)谷濃度 20mg/L，或療程 6d 同時(shí)應(yīng)用腎毒性藥物 萬(wàn)古霉素單藥腎毒性0-7%，合并應(yīng)用氨基糖苷類藥物腎毒性7%-35% 血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致低血壓有關(guān) 入住ICU疾病危重,The Clinical Respiratory Journal (2015) ISSN 1752-6981,ZEPHyR研究：主要研究結(jié)果,ITT人群所有不良事件發(fā)生率,Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012

15、;54(5):6219.,ZEPHyR研究：主要研究結(jié)果,所有患者 GFR50ML/min GFR50ML/min,*與基線時(shí)相比，肌酐清除率增加0.5mg/mL 或上升50% GFR：腎小球率過濾,mITT 人群腎毒性發(fā)生率,實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示腎毒性*,Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):6219.,患者百分比(%),MRSA肺炎：利奈唑胺vs.萬(wàn)古霉素Meta分析,CHEST / 142 / 1 / JULY 2012,利奈唑胺治療G+菌感染臨床療效顯著,薈萃分析研究結(jié)果顯示：利奈唑胺治療G+菌感染具有顯著的臨床

16、療效,對(duì)發(fā)表的9項(xiàng)利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療G+菌感染的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，目的在于評(píng)價(jià)利奈唑胺與萬(wàn)古霉素在治療G+菌感染時(shí)的臨床療效及安全性,Beibei L et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;35:312.,0.1,0.001,10,1000,1,萬(wàn)古霉素,利奈唑胺,利奈唑胺治療MRSA感染細(xì)菌學(xué)療效顯著,0.1,0.001,10,1000,1,萬(wàn)古霉素,利奈唑胺,對(duì)發(fā)表的9項(xiàng)利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療G+菌感染的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，目的在于評(píng)價(jià)利奈唑胺與萬(wàn)古霉素在治療G+菌感染時(shí)的臨床療效及安全性,Be

17、ibei L et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;35:312.,利奈唑胺治療MRSA所致肺炎療效顯著,利奈唑胺治療院內(nèi)MRSA肺炎療效顯著1,1、Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1789-97. 2、 Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94,利奈唑胺治療院內(nèi)MRSA VAP療效顯著2,一項(xiàng)對(duì)兩個(gè)比較利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療MRSA院內(nèi)肺炎患者臨床療效的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心對(duì)照研究進(jìn)行的回顧分析。利奈唑胺給

18、予600mg q12h，萬(wàn)古霉素給予1g q12h，治療7-21天，考慮G-菌感染時(shí)同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用氨曲南。,一項(xiàng)對(duì)兩個(gè)比較利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療MRSA院內(nèi)肺炎患者臨床療效的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心對(duì)照研究進(jìn)行的回顧分析。利奈唑胺給予600mg q12h，萬(wàn)古霉素給予1g q12h，治療7-21天，考慮G-菌感染時(shí)同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用氨曲南。,指南推薦,利奈唑胺被眾多指南推薦用于疑似或確診的MRSA肺炎，可作為經(jīng)驗(yàn)性治療及目標(biāo)治療的一線用藥。,American Thoracic SocietyInfectious Diseases Society of America. Guidelines for

19、the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388416. Masterton RG, Galloway A, French G, et al. Guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia in the UK: report of the working party on h

20、ospital-acquired pneumonia of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2008; 62:534. Rotstein C, Evans G, Born A, et al. Clinical practice guidelines for hospital acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia in adults. Can J Infect Dis Med Microbiol 2008;

21、19:1953. Torres A, Ewig S, Lode H, et al. Defining, treating and preventing hospitalacquired pneumonia: European perspective. Intensive Care Med 2009;35:929. Liu C1,Bayer A,Cosgrove SE, et al. Clinicalpracticeguidelinesby theinfectiousdiseasessocietyofamericafor thetreatmentof methicillin-resistantS

22、taphylococcusaureusinfectionsinadultsandchildren. Clin Infect Dis.2011 Feb 1;52(3):e18-55. Cao B,Tan TT,Poon E,et al. Consensusstatementon themanagementofmethicillin-resistantStaphylococcusaureus nosocomialpneumoniainAsia. Clin Respir J.2014 Apr 14. doi: 10.1111/crj.12134. Epub ahead of print,2008 美國(guó)胸科協(xié)會(huì)1,2008,2011 美國(guó)感染病協(xié)會(huì)1,5,2009 歐洲HAP工作組4,2008 英國(guó)抗菌化療協(xié)會(huì)2,2015 亞洲MRSA-NP共識(shí)6,2008 HAP和VAP指南3,利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)熱患者療效顯著,利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)熱患者臨床治愈率與萬(wàn)古霉素相當(dāng),利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)熱患者細(xì)菌學(xué)療效顯著優(yōu)于萬(wàn)古霉素,Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607.,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心研究，比較利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療611例疑診由G+菌感染所致粒缺伴發(fā)熱癌癥患者的臨床