準確的病理報告對乳腺癌個體化治療的重要指導意義.ppt

1、準確的病理報告對乳腺癌個體化治療的重要指導意義,海軍安慶醫(yī)院普外科 潘宜雙,乳腺癌的基因芯片的檢測已經逐漸普遍了，這將會使我們對乳腺癌的分子機制有更深入的了解，從而可以進行更加個體化的治療。應用DNA微集陣列，按照各個乳腺腫瘤基因表達的特點（細胞表型）將乳腺癌的分子亞型分為5種，為luminal A/B (ER+) ERBB2 + , basal-like, normal-like亞類。,Luminal subtype（管腔型）,ER陽性的腫瘤組織很多高表達基因和乳腺luminal epithelial cell（導管腔上皮細胞）表達的一樣（因此得出luminal亞類的名稱）。該亞類的腫瘤表達

2、luminal epithelial cell成分，包括表達luminal的細胞角蛋白 8/18，ER，以及ER相關基因如細胞周期細胞周期蛋白D1。低于20Luminal 亞類有TP53基因的突變，而且luminal亞類的組織分級常常是I 級（分化良好），而且至少有l(wèi)uminal A和luminal B 兩類，雖然luminal A和luminal B都是激素受體表達陽性，二者卻有不同的特征，總體來說，luminal A比luminal B有更高的ER相關基因的表達 和更低的增殖相關基因的表達。,LuminalA型免疫表型特征及治療,ER和（或）PR（），HER-2（），Ki-67陽性細胞數1

3、4%。該型化療效果差，以內分泌治療為主。,LuminalA型乳腺癌免疫表型的特點,LuminalA型除了高表達ER、PR外，還表達TF3、GATA3、XBP1、HNF3A、轉錄因子FOXA1、ADH1B等，屬于內分泌治療敏感的腫瘤亞型。,LuminalA型乳腺癌的內分泌治療,LuminalA型在免疫組織化學分型中所占比例最高，只要ER（）或PR（）的乳腺癌患者，無論年齡、淋巴結狀況、是否行輔助或新輔助化療，在術后均應考慮內分泌治療。目前，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南指出，ER或PR陽性細胞數1%均認為ER（）或PR（），有內分泌治療指征；并且建議，ER（）浸潤性乳腺癌患者，不論年齡、淋

4、巴結狀態(tài)或是否應用了輔助化療，都應考慮輔助內分泌治療。,LuminalA型乳腺癌的內分泌治療,他莫昔芬曾是ER（）乳腺癌內分泌治療的金標準，且5年他莫昔芬治療是其標準治療。,LuminalA型乳腺癌的內分泌治療,新研究及長期隨訪結果的問世，他莫昔芬金標準治療的地位受到了芳香化酶抑制劑治療的挑戰(zhàn)，這3項研究結果都顯示了芳香化酶抑制劑在絕經后婦女的治療中優(yōu)于他莫昔芬。Davies等發(fā)布ATLAS臨床試驗結果，證實10年他莫昔芬內分泌治療優(yōu)于5年。,LuminalA型乳腺癌的輔助化療,按照免疫組織化學分型定義，luminalA型乳腺癌Ki-67陽性細胞數14%，表明該亞型腫瘤對化療非常不敏感，多數不

5、需要進行輔助化療或新輔助化療。,化療選擇 luminalA型早期乳腺癌中雖經正規(guī)內分泌治療，不過仍有部分出現復發(fā)、轉移，表明這部分患者可能存在治療不足，若對所有患者進行輔助化療，則有相當一部分將存在過度化療的問題。,LuminalA型乳腺癌的輔助化療,根據St.Gallen專家共識（乳腺癌圣加侖共識）：luminalA型乳腺癌患者若具備腫瘤較大（超過5cm）、組織學分級3級、淋巴結轉移多于4枚、有脈管癌栓等高危因素，可考慮術后進行規(guī)范的輔助化療，化療后進行內分泌治療。,LuminalA型乳腺癌的輔助化療,2015NCCN（美國國立綜合癌癥網絡）指南對該亞型的輔助化療進一步進行了規(guī)范： （1）、

6、在激素受體陽性、HER-2陰性乳腺癌的輔助治療方案中，伴有腋窩淋巴結轉移者，需要進行化療和內分泌治療。,LuminalA型乳腺癌的輔助化療,（2）、無腋窩淋巴結轉移，腫瘤0.5cm者只需行內分泌治療，腫瘤0.5cm者進行21基因檢測分析復發(fā)風險評分。風險評分18分者為低度復發(fā)風險，只需進行內分泌治療；風險評分1830分者為中度復發(fā)風險，內分泌治療化療，其能否從化療中獲益尚無定論；風險評分31分者為高度復發(fā)風險，需要化療內分泌治療，且患者能夠從輔助化療中獲益。未進行21基因檢測分析者可考慮內分泌治療化療。,LuminalA型復發(fā)轉移乳腺癌的治療,2015NCCN指南中指出，除非出現威脅生命的急性

7、疾病或癥狀非常嚴重的疾病，內分泌治療仍是內分泌敏感型乳腺癌治療的首選。由于luminalA型乳腺癌對化療不敏感，腫瘤復發(fā)后仍首選更改方案的內分泌治療。,LuminalA型復發(fā)轉移乳腺癌的治療,原則上無內臟轉移患者在一線解救治療時仍以內分泌治療為主，如果進展較快同時伴有內臟轉移，可首選進行全身化療，疾病控制后內分泌治療維持。,LuminalB型乳腺癌免疫表型特點,LuminalB型在臨床上主要免疫表型特征表現為ER（）和（或）PR（），HER-2（）或Ki-67陽性細胞數14%。,LuminalB型乳腺癌的治療,luminalB型由于HER-2基因擴增或細胞增殖活躍，對化療的敏感性明顯高于lum

8、inalA型乳腺癌。,LuminalB型乳腺癌的治療,Hugh等在臨床試驗中發(fā)現，多西他賽吡柔比星環(huán)磷酰胺（TAC）方案能夠比傳統5-氟尿嘧啶表阿霉素環(huán)磷酰胺（FEC）方案使ER陽性患者獲益，但僅限于同時伴有HER-2陽性或Ki-67陽性細胞數較高的患者（ LuminalB型）。,LuminalB型乳腺癌的治療,2015NCCN指南建議對于無淋巴結轉移的luminalB型患者，如果腫瘤直徑0.5cm者可以單用內分泌治療，腫瘤直徑0.61.0cm者需要內分泌治療靶向治療化療，腫瘤直徑大于1.0cm者行內分泌治療靶向治療化療；而伴有淋巴結轉移者，無論腫瘤大小均需聯合內分泌治療、化療和靶向治療。,L

9、uminalB型乳腺癌的內分泌治療,luminalB型患者采用內分泌治療的療效明顯差于luminalA型者。Benz等在體外試驗中報道了HER-2陽性的MCF-7細胞存在雌激素依賴但對三苯氧胺耐藥，機制可能是干擾他莫昔芬在細胞ER作用并影響細胞傳導。,LuminalB型乳腺癌的內分泌治療,Ellis等分析一項期臨床研究的結果表明，luminalB型乳腺癌患者采用芳香化酶抑制劑類藥物進行內分泌治療，其有效率高達88%，對絕經后luminalB型患者應首選芳香化酶抑制劑，絕經前患者應在促性激素釋放激素類似物的基礎上加芳香化酶抑制劑治療。根據NCCN指南，luminalB型乳腺癌無論任何分期均需進行

10、內分泌治療，同時聯合針對HER-2的靶向治療才能獲得最好療效。,LuminalB型乳腺癌的新輔助治療,對于腫瘤分期較晚，需要通過降期達到手術條件，有保乳要求的患者常需經新輔助化療達到保乳的條件，同時多項臨床研究證實經新輔助化療后達到病理完全緩解（pCR）的患者預后將明顯得到改善，因此希望通過新輔助化療達到pCR也是臨床醫(yī)生追求的目標之一。,LuminalB型乳腺癌的新輔助治療,但臨床研究證實，luminal型患者新輔助化療總體pCR率并不高，約6%12%，但由于luminalB型乳腺癌增殖特點與luminalA型乳腺癌的差異，luminalB型可能通過新輔助化療較luminalA型獲得更好的療

11、效。經過紫杉類與蒽環(huán)類聯合新輔助化療后，luminalA型的pCR率為10.3%，luminalB型的pCR率達到25%，luminalB型新輔助化療后效果顯著優(yōu)于luminalA型。而luminalB型乳腺癌中HER-2陽性者在新輔助化療時同時聯合抗HER-2靶向治療能夠進一步大幅度提高pCR率，NOAH試驗的初步結果表明，聯合曲妥珠單抗可以將HER-2過表達乳腺癌的pCR率從單用化療藥物的20%提高到39%。,HER-2過度表達陽性型乳腺癌特點,HER-2過度表達陽性型是以ER（-）、PR（-）、HER-2（）為免疫表型特征，高表達HER-2及HER-2相關基因包括GRB7、TRAP100

12、等，該型約占女性乳腺癌的10%25%。HER-2陽性型乳腺癌增殖活躍，腫瘤惡性程度高，腫瘤分級差，曾經作為乳腺癌不良預后預測因子，但隨著抗HER-2靶向治療藥物的不斷出現，HER-2陽性型乳腺癌預后大大改善，目前已不再作為獨立預后預測因子。,HER-2陽性過度表達型乳腺癌的輔助化療與靶向治療,HER-2陽性型由于ER、PR低表達或無表達，對內分泌治療無效，臨床上治療以化療及抗HER-2靶向治療為主。,HER-2過度表達陽性型乳腺癌的輔助化療,CALGB9344試驗結果提示，HER-2陽性型乳腺癌從以紫杉類為基礎的輔助化療中有顯著的生存獲益。press等臨床研究提示，HER-2過表達可以作為以蒽

13、環(huán)類為基礎輔助化療療效的預測指標。,HER-2過度表達陽性型乳腺癌的輔助化療與靶向治療,NSABPB-31、BCIRG-006、HERA等多個大型臨床試驗證實HER-2陽性型乳腺癌在術后輔助化療基礎上接受1年靶向治療作為HER-2陽性型乳腺癌的標準治療方案。,HER-2陽性過度表達型乳腺癌的輔助化療與靶向治療,目前常用的化療聯合靶向治療方案有紫杉醇聯合曲妥珠單抗（AC-TH）及不含蒽環(huán)類的多西紫杉醇卡鉑曲妥珠單抗（TCH），這兩組無病生存率比較差異無統計學意義。其他抗HER-2靶向藥物如拉帕替尼、帕妥珠單抗等在術后輔助治療中尚未取得有效陽性結果，目前尚不推薦應用。在HER-2陽性型乳腺癌新輔助

14、治療中，2013ASCO會議公布NOAH試驗新輔助治療結果，化療聯合靶向聯合治療組的pCR率為43%，單用化療組的pCR率為22%；5年無病生存率聯合治療組為57.5%，單用化療組為43.3%22。Baselga等32發(fā)布Neo-ALTTO試驗結果，紫杉醇聯合拉帕替尼組pCR率為24.7%，紫杉醇聯合曲妥珠單抗組pCR率為29.5%，紫杉醇聯合曲妥珠單抗加拉帕替尼組pCR率為51.3%，雙靶向治療組pCR率顯著高于單靶向組。因此，HER-2陽性型乳腺癌新輔助治療中推薦使用含曲妥珠單抗的治療方案，但由于蒽環(huán)類藥物與曲妥珠單抗的協同心臟毒性作用，盡量避免二者同步使用，在新輔助治療中如果同時使用，應

15、在嚴密觀察下使用，同時不要聯合同步使用超過4個周期。,HER-2陽性型晚期乳腺癌的治療,HER-2陽性型乳腺癌提示高復發(fā)轉移風險，目前針對HER-2陽性型晚期乳腺癌，輔助治療未使用過抗HER-2治療的患者，化療聯合曲妥珠單抗是解救治療的一線首選方案，卡培他濱聯合拉帕替尼可作為HER-2陽性腦轉移患者的一線治療方案。,三陰乳腺癌（TNBC）免疫表型特點,TNBC包括： basal-like（基底細胞樣）、normal-like (正常乳腺樣) 2個亞型。免疫表型為ER（-）、PR（-）和HER-2（-），TNBC約占女性乳腺癌的10%20%。同時高表達基底上皮分子標志物CK5/6、CK17、EG

16、FR等，低表達ER相關基因以及HER-2相關基因，大部分有TP53的突變（82%）及較多伴有BRCA1突變。,basal-like型乳腺癌特點,AbdEl-Rehim等研究證實，攜帶遺傳性BRCA1突變乳腺癌基因者均為basal-like型，basal-like型乳腺癌的重要臨床特征就是預后較差，多見于青年女性，遠處轉移多見于內臟轉移、腦轉移。basal-like型是乳腺癌重要的獨立預后判斷因子。,normal-like型乳腺癌的特點,normal-like型乳腺癌，表達正常脂肪組織基因，腫瘤惡性程度低，預后較好，但對化療不敏感。,basal-like型與normal-like型乳腺癌的鑒別,

17、TNBC預后的判斷需要鑒定是否屬于真正的basal-like型，需要CK5/6、CK17、EGFR等分子指標協助。,三陰乳腺癌（TNBC）特點,TNBC因低表達ER、PR及HER-2，對內分泌治療與曲妥珠單抗靶向治療無效。,三陰乳腺癌（TNBC）的化療,紫杉類聯合或序貫蒽環(huán)類的化療方案對TNBC顯示出優(yōu)于傳統蒽環(huán)類聯合化療方案?？ㄅ嗨麨I聯合蒽環(huán)類及紫杉類的化療方案能夠提高TNBC的總生存率。,三陰乳腺癌（TNBC）的化療,在TNBC的新輔助化療臨床研究中發(fā)現，TNBC化療效果優(yōu)于其他亞型，尤其pCR率高于非TNBC，但總體預后明顯較非TNBC差，不過化療后達到pCR者預后明顯較未達到pCR者好。,三陰乳腺癌（TNBC）的靶向治療研究,TNBC因內分泌治療及抗HER-2靶點治療均表達陰性，除化療外，尚缺乏有效的治療方法。目前，研究者一直在努力試圖尋求TNBC其他的作用靶點，其中在TNBC中高表達的幾種受體，如EGFR（也稱HER-1）、血管內皮生長因子（VEGF）受體以及與DNA修復過程相關的多聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶（PARP）抑制劑在TNBC治療中的作用正在被積極研究。,其他分型,隨著基因芯片技術的不斷提高，乳腺癌分子分型的方式（如70基因分型、21基