準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的重要指導(dǎo)意義.ppt

1、準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的重要指導(dǎo)意義,海軍安慶醫(yī)院普外科 潘宜雙,乳腺癌的基因芯片的檢測已經(jīng)逐漸普遍了，這將會使我們對乳腺癌的分子機制有更深入的了解，從而可以進行更加個體化的治療。應(yīng)用DNA微集陣列，按照各個乳腺腫瘤基因表達的特點（細(xì)胞表型）將乳腺癌的分子亞型分為5種，為luminal A/B (ER+) ERBB2 + , basal-like, normal-like亞類。,Luminal subtype（管腔型）,ER陽性的腫瘤組織很多高表達基因和乳腺luminal epithelial cell（導(dǎo)管腔上皮細(xì)胞）表達的一樣（因此得出luminal亞類的名稱）。該亞類的腫瘤表達

2、luminal epithelial cell成分，包括表達luminal的細(xì)胞角蛋白 8/18，ER，以及ER相關(guān)基因如細(xì)胞周期細(xì)胞周期蛋白D1。低于20Luminal 亞類有TP53基因的突變，而且luminal亞類的組織分級常常是I 級（分化良好），而且至少有l(wèi)uminal A和luminal B 兩類，雖然luminal A和luminal B都是激素受體表達陽性，二者卻有不同的特征，總體來說，luminal A比luminal B有更高的ER相關(guān)基因的表達 和更低的增殖相關(guān)基因的表達。,LuminalA型免疫表型特征及治療,ER和（或）PR（），HER-2（），Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)1

3、4%。該型化療效果差，以內(nèi)分泌治療為主。,LuminalA型乳腺癌免疫表型的特點,LuminalA型除了高表達ER、PR外，還表達TF3、GATA3、XBP1、HNF3A、轉(zhuǎn)錄因子FOXA1、ADH1B等，屬于內(nèi)分泌治療敏感的腫瘤亞型。,LuminalA型乳腺癌的內(nèi)分泌治療,LuminalA型在免疫組織化學(xué)分型中所占比例最高，只要ER（）或PR（）的乳腺癌患者，無論年齡、淋巴結(jié)狀況、是否行輔助或新輔助化療，在術(shù)后均應(yīng)考慮內(nèi)分泌治療。目前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南指出，ER或PR陽性細(xì)胞數(shù)1%均認(rèn)為ER（）或PR（），有內(nèi)分泌治療指征；并且建議，ER（）浸潤性乳腺癌患者，不論年齡、淋

4、巴結(jié)狀態(tài)或是否應(yīng)用了輔助化療，都應(yīng)考慮輔助內(nèi)分泌治療。,LuminalA型乳腺癌的內(nèi)分泌治療,他莫昔芬曾是ER（）乳腺癌內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn)，且5年他莫昔芬治療是其標(biāo)準(zhǔn)治療。,LuminalA型乳腺癌的內(nèi)分泌治療,新研究及長期隨訪結(jié)果的問世，他莫昔芬金標(biāo)準(zhǔn)治療的地位受到了芳香化酶抑制劑治療的挑戰(zhàn)，這3項研究結(jié)果都顯示了芳香化酶抑制劑在絕經(jīng)后婦女的治療中優(yōu)于他莫昔芬。Davies等發(fā)布ATLAS臨床試驗結(jié)果，證實10年他莫昔芬內(nèi)分泌治療優(yōu)于5年。,LuminalA型乳腺癌的輔助化療,按照免疫組織化學(xué)分型定義，luminalA型乳腺癌Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)14%，表明該亞型腫瘤對化療非常不敏感，多數(shù)不

5、需要進行輔助化療或新輔助化療。,化療選擇 luminalA型早期乳腺癌中雖經(jīng)正規(guī)內(nèi)分泌治療，不過仍有部分出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，表明這部分患者可能存在治療不足，若對所有患者進行輔助化療，則有相當(dāng)一部分將存在過度化療的問題。,LuminalA型乳腺癌的輔助化療,根據(jù)St.Gallen專家共識（乳腺癌圣加侖共識）：luminalA型乳腺癌患者若具備腫瘤較大（超過5cm）、組織學(xué)分級3級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多于4枚、有脈管癌栓等高危因素，可考慮術(shù)后進行規(guī)范的輔助化療，化療后進行內(nèi)分泌治療。,LuminalA型乳腺癌的輔助化療,2015NCCN（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）指南對該亞型的輔助化療進一步進行了規(guī)范： （1）、

6、在激素受體陽性、HER-2陰性乳腺癌的輔助治療方案中，伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，需要進行化療和內(nèi)分泌治療。,LuminalA型乳腺癌的輔助化療,（2）、無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤0.5cm者只需行內(nèi)分泌治療，腫瘤0.5cm者進行21基因檢測分析復(fù)發(fā)風(fēng)險評分。風(fēng)險評分18分者為低度復(fù)發(fā)風(fēng)險，只需進行內(nèi)分泌治療；風(fēng)險評分1830分者為中度復(fù)發(fā)風(fēng)險，內(nèi)分泌治療化療，其能否從化療中獲益尚無定論；風(fēng)險評分31分者為高度復(fù)發(fā)風(fēng)險，需要化療內(nèi)分泌治療，且患者能夠從輔助化療中獲益。未進行21基因檢測分析者可考慮內(nèi)分泌治療化療。,LuminalA型復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療,2015NCCN指南中指出，除非出現(xiàn)威脅生命的急性

7、疾病或癥狀非常嚴(yán)重的疾病，內(nèi)分泌治療仍是內(nèi)分泌敏感型乳腺癌治療的首選。由于luminalA型乳腺癌對化療不敏感，腫瘤復(fù)發(fā)后仍首選更改方案的內(nèi)分泌治療。,LuminalA型復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療,原則上無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者在一線解救治療時仍以內(nèi)分泌治療為主，如果進展較快同時伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，可首選進行全身化療，疾病控制后內(nèi)分泌治療維持。,LuminalB型乳腺癌免疫表型特點,LuminalB型在臨床上主要免疫表型特征表現(xiàn)為ER（）和（或）PR（），HER-2（）或Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)14%。,LuminalB型乳腺癌的治療,luminalB型由于HER-2基因擴增或細(xì)胞增殖活躍，對化療的敏感性明顯高于lum

8、inalA型乳腺癌。,LuminalB型乳腺癌的治療,Hugh等在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，多西他賽吡柔比星環(huán)磷酰胺（TAC）方案能夠比傳統(tǒng)5-氟尿嘧啶表阿霉素環(huán)磷酰胺（FEC）方案使ER陽性患者獲益，但僅限于同時伴有HER-2陽性或Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)較高的患者（ LuminalB型）。,LuminalB型乳腺癌的治療,2015NCCN指南建議對于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的luminalB型患者，如果腫瘤直徑0.5cm者可以單用內(nèi)分泌治療，腫瘤直徑0.61.0cm者需要內(nèi)分泌治療靶向治療化療，腫瘤直徑大于1.0cm者行內(nèi)分泌治療靶向治療化療；而伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，無論腫瘤大小均需聯(lián)合內(nèi)分泌治療、化療和靶向治療。,L

9、uminalB型乳腺癌的內(nèi)分泌治療,luminalB型患者采用內(nèi)分泌治療的療效明顯差于luminalA型者。Benz等在體外試驗中報道了HER-2陽性的MCF-7細(xì)胞存在雌激素依賴但對三苯氧胺耐藥，機制可能是干擾他莫昔芬在細(xì)胞ER作用并影響細(xì)胞傳導(dǎo)。,LuminalB型乳腺癌的內(nèi)分泌治療,Ellis等分析一項期臨床研究的結(jié)果表明，luminalB型乳腺癌患者采用芳香化酶抑制劑類藥物進行內(nèi)分泌治療，其有效率高達88%，對絕經(jīng)后luminalB型患者應(yīng)首選芳香化酶抑制劑，絕經(jīng)前患者應(yīng)在促性激素釋放激素類似物的基礎(chǔ)上加芳香化酶抑制劑治療。根據(jù)NCCN指南，luminalB型乳腺癌無論任何分期均需進行

10、內(nèi)分泌治療，同時聯(lián)合針對HER-2的靶向治療才能獲得最好療效。,LuminalB型乳腺癌的新輔助治療,對于腫瘤分期較晚，需要通過降期達到手術(shù)條件，有保乳要求的患者常需經(jīng)新輔助化療達到保乳的條件，同時多項臨床研究證實經(jīng)新輔助化療后達到病理完全緩解（pCR）的患者預(yù)后將明顯得到改善，因此希望通過新輔助化療達到pCR也是臨床醫(yī)生追求的目標(biāo)之一。,LuminalB型乳腺癌的新輔助治療,但臨床研究證實，luminal型患者新輔助化療總體pCR率并不高，約6%12%，但由于luminalB型乳腺癌增殖特點與luminalA型乳腺癌的差異，luminalB型可能通過新輔助化療較luminalA型獲得更好的療

11、效。經(jīng)過紫杉類與蒽環(huán)類聯(lián)合新輔助化療后，luminalA型的pCR率為10.3%，luminalB型的pCR率達到25%，luminalB型新輔助化療后效果顯著優(yōu)于luminalA型。而luminalB型乳腺癌中HER-2陽性者在新輔助化療時同時聯(lián)合抗HER-2靶向治療能夠進一步大幅度提高pCR率，NOAH試驗的初步結(jié)果表明，聯(lián)合曲妥珠單抗可以將HER-2過表達乳腺癌的pCR率從單用化療藥物的20%提高到39%。,HER-2過度表達陽性型乳腺癌特點,HER-2過度表達陽性型是以ER（-）、PR（-）、HER-2（）為免疫表型特征，高表達HER-2及HER-2相關(guān)基因包括GRB7、TRAP100

12、等，該型約占女性乳腺癌的10%25%。HER-2陽性型乳腺癌增殖活躍，腫瘤惡性程度高，腫瘤分級差，曾經(jīng)作為乳腺癌不良預(yù)后預(yù)測因子，但隨著抗HER-2靶向治療藥物的不斷出現(xiàn)，HER-2陽性型乳腺癌預(yù)后大大改善，目前已不再作為獨立預(yù)后預(yù)測因子。,HER-2陽性過度表達型乳腺癌的輔助化療與靶向治療,HER-2陽性型由于ER、PR低表達或無表達，對內(nèi)分泌治療無效，臨床上治療以化療及抗HER-2靶向治療為主。,HER-2過度表達陽性型乳腺癌的輔助化療,CALGB9344試驗結(jié)果提示，HER-2陽性型乳腺癌從以紫杉類為基礎(chǔ)的輔助化療中有顯著的生存獲益。press等臨床研究提示，HER-2過表達可以作為以蒽

13、環(huán)類為基礎(chǔ)輔助化療療效的預(yù)測指標(biāo)。,HER-2過度表達陽性型乳腺癌的輔助化療與靶向治療,NSABPB-31、BCIRG-006、HERA等多個大型臨床試驗證實HER-2陽性型乳腺癌在術(shù)后輔助化療基礎(chǔ)上接受1年靶向治療作為HER-2陽性型乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。,HER-2陽性過度表達型乳腺癌的輔助化療與靶向治療,目前常用的化療聯(lián)合靶向治療方案有紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗（AC-TH）及不含蒽環(huán)類的多西紫杉醇卡鉑曲妥珠單抗（TCH），這兩組無病生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其他抗HER-2靶向藥物如拉帕替尼、帕妥珠單抗等在術(shù)后輔助治療中尚未取得有效陽性結(jié)果，目前尚不推薦應(yīng)用。在HER-2陽性型乳腺癌新輔助

14、治療中，2013ASCO會議公布NOAH試驗新輔助治療結(jié)果，化療聯(lián)合靶向聯(lián)合治療組的pCR率為43%，單用化療組的pCR率為22%；5年無病生存率聯(lián)合治療組為57.5%，單用化療組為43.3%22。Baselga等32發(fā)布Neo-ALTTO試驗結(jié)果，紫杉醇聯(lián)合拉帕替尼組pCR率為24.7%，紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗組pCR率為29.5%，紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗加拉帕替尼組pCR率為51.3%，雙靶向治療組pCR率顯著高于單靶向組。因此，HER-2陽性型乳腺癌新輔助治療中推薦使用含曲妥珠單抗的治療方案，但由于蒽環(huán)類藥物與曲妥珠單抗的協(xié)同心臟毒性作用，盡量避免二者同步使用，在新輔助治療中如果同時使用，應(yīng)

15、在嚴(yán)密觀察下使用，同時不要聯(lián)合同步使用超過4個周期。,HER-2陽性型晚期乳腺癌的治療,HER-2陽性型乳腺癌提示高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，目前針對HER-2陽性型晚期乳腺癌，輔助治療未使用過抗HER-2治療的患者，化療聯(lián)合曲妥珠單抗是解救治療的一線首選方案，卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼可作為HER-2陽性腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療方案。,三陰乳腺癌（TNBC）免疫表型特點,TNBC包括： basal-like（基底細(xì)胞樣）、normal-like (正常乳腺樣) 2個亞型。免疫表型為ER（-）、PR（-）和HER-2（-），TNBC約占女性乳腺癌的10%20%。同時高表達基底上皮分子標(biāo)志物CK5/6、CK17、EG

16、FR等，低表達ER相關(guān)基因以及HER-2相關(guān)基因，大部分有TP53的突變（82%）及較多伴有BRCA1突變。,basal-like型乳腺癌特點,AbdEl-Rehim等研究證實，攜帶遺傳性BRCA1突變?nèi)橄侔┗蛘呔鶠閎asal-like型，basal-like型乳腺癌的重要臨床特征就是預(yù)后較差，多見于青年女性，遠處轉(zhuǎn)移多見于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移。basal-like型是乳腺癌重要的獨立預(yù)后判斷因子。,normal-like型乳腺癌的特點,normal-like型乳腺癌，表達正常脂肪組織基因，腫瘤惡性程度低，預(yù)后較好，但對化療不敏感。,basal-like型與normal-like型乳腺癌的鑒別,

17、TNBC預(yù)后的判斷需要鑒定是否屬于真正的basal-like型，需要CK5/6、CK17、EGFR等分子指標(biāo)協(xié)助。,三陰乳腺癌（TNBC）特點,TNBC因低表達ER、PR及HER-2，對內(nèi)分泌治療與曲妥珠單抗靶向治療無效。,三陰乳腺癌（TNBC）的化療,紫杉類聯(lián)合或序貫蒽環(huán)類的化療方案對TNBC顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)蒽環(huán)類聯(lián)合化療方案?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合蒽環(huán)類及紫杉類的化療方案能夠提高TNBC的總生存率。,三陰乳腺癌（TNBC）的化療,在TNBC的新輔助化療臨床研究中發(fā)現(xiàn)，TNBC化療效果優(yōu)于其他亞型，尤其pCR率高于非TNBC，但總體預(yù)后明顯較非TNBC差，不過化療后達到pCR者預(yù)后明顯較未達到pCR者好。,三陰乳腺癌（TNBC）的靶向治療研究,TNBC因內(nèi)分泌治療及抗HER-2靶點治療均表達陰性，除化療外，尚缺乏有效的治療方法。目前，研究者一直在努力試圖尋求TNBC其他的作用靶點，其中在TNBC中高表達的幾種受體，如EGFR（也稱HER-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體以及與DNA修復(fù)過程相關(guān)的多聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（PARP）抑制劑在TNBC治療中的作用正在被積極研究。,其他分型,隨著基因芯片技術(shù)的不斷提高，乳腺癌分子分型的方式（如70基因分型、21基