（醫(yī)學(xué)課件）PCI圍手術(shù)期抗凝治療(新).ppt

1、福建省心血管病年會(huì),PCI圍手術(shù)期抗凝治療 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科 福建省冠心病研究所 林朝貴,ACS 患者有著很高的死亡風(fēng)險(xiǎn),入住CCU 1143 ACS 患者 STEMI 39% (GRACE研究） non-STEMI 39% UA 22% 隨訪時(shí)間 死亡率 住院期 7.5% 6個(gè)月 12.1% 1年 14.8% 2年 18.7% 3年 25.0% 4年 39.2%,ACS患者血液持續(xù)處于不穩(wěn)定的高凝狀態(tài),Oldgren, J. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1059-1064,Probability of death d

2、uring long-term follow-up: median, 29 months; minimum, 12 months; and maximum, 50 months in relation to baseline (pretreatment) levels of the respective coagulation marker,凝血指標(biāo)與遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系,死 亡 可 能 性,UA/NQMI患者，強(qiáng)化抗血小板治療并不能改變凝血活躍的狀態(tài),For the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE)

3、Study InvestigatorsEuropean Heart Journal (2002) 23, 1771-779,ACS的抗凝治療,毋庸置疑,不穩(wěn)定型心絞痛 和非Q波心梗,N=3,171,MI, myocardial infarction ASA, acetylsalicylic acid UFH, unfractionated heparin IV, intravenous,Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52 Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol 2000,1997年 ESSENCE研究,平均

4、治療時(shí)間依諾肝素3.5 天 UFH 3.7 天,0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 ,Cohen M, et al. N Engl J Med. 1997;337:447-52.,ESSENCE研究：依諾肝素與普通肝素相比，顯著降低30天終點(diǎn)事件（死亡、MI和復(fù)發(fā)心絞痛），且14天時(shí)就已顯現(xiàn)其優(yōu)勢,出現(xiàn)事件的患者百分比 (%),UFH,依諾肝素,隨機(jī)分組后的天數(shù),P = 0.019,P = 0.016,24681012141618202224262830,E. Braunwald, MD Harvard Med. School, Boston, MA,ESSE

5、NCE研究的發(fā)表， 是1997年美國心臟年會(huì)中最重要的事件，是不穩(wěn)定性心絞痛治療的重大突破,ESSENCE 專家評(píng)價(jià),Thrombin Generation,PCI激活機(jī)體凝血機(jī)制,Tissue Factor,Adhesion Molecules,Platelet Activation,Vessel Wall InjuryInflammation,急性心肌梗死PTCA后罪犯病變血栓的演變,罪犯病變血栓比例,ACS患者支架植入后罪犯病變血栓的演變,Takano M, Ohba T, Inami S, et al.Angioscopic differences in neointimal cove

6、rage and in persistence of thro mbus between sirolimus-eluting stents and bare metal stents after a 6-month implantation.Eur Heart J. 2006 Sep;27(18):2189-95.,46例擇期PCI患者入選, 支架植入前及6個(gè)月后分別行血管鏡檢查,6個(gè)月后血栓仍持續(xù)存在的比例 BMS 29% DES 86%,重視PCI圍手術(shù)期抗凝治療,長期聯(lián)合抗血小板治療減少血栓事件以增加出血風(fēng)險(xiǎn)為代價(jià)；不能改變血栓負(fù)荷。 大多數(shù)情況下，尤其是PCI圍手術(shù)期，抗凝劑短期應(yīng)用可

7、獲得更多益處而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)：SYNERGY研究、HORIZONS-AMI研究、REPLACE研究。,所有低分子肝素都能提供相似的臨床證據(jù)嗎？,常用抗凝藥物抗凝特性,普通肝素： 有相似的抗Xa與IIa活性 低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性 戊糖：磺達(dá)肝素鈉 只有抗Xa活性 水蛭素類：比伐盧丁 只有抗IIa活性,FRAXIS 2 (那屈肝素) n=3468,FRIC 3 (達(dá)肝素) n=1482,TIMI 11B 4 (依諾肝素) n=3910,ESSENCE 5 (依諾肝素) n=3171,0%,3.9%,-14.9%,-16.2%,1. Cohen M. Semin T

8、hromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-21 2. The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62. 3. Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8. 4. Antman EA, et al. Circulation 1999;100:1593-601. 5. Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52.,低分子肝素占優(yōu),普通肝素占優(yōu),相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比 (RRR),顯著性,NS,P=0.03,P=0.02,NS,14天的復(fù)合終點(diǎn) 1,

9、低分子肝素NSTEACS研究對(duì)照,下列3項(xiàng)至少符合2項(xiàng)： 年齡 60歲 ST 或暫時(shí)性 ST + CK-MB 或 肌鈣蛋白,依諾肝素,IV 肝素,主要終點(diǎn)：30天的死亡或心梗,高危的非ST段抬高ACS患者,隨機(jī)化(n = 10,027),ASA 鼓勵(lì)早期介入策略以及使用GPIIb/IIIa 其他內(nèi)科治療遵循AHA/ACC治療指南 (-受體阻滯劑, ACE-I, 氯吡格雷，等等),60 IU/kg 12 IU/kg/hr (PTT 1.52x ULN 或 aPTT 50-70 秒),1 mg/kg 皮下注射，每12小時(shí),PCI 如果末次給藥8小時(shí)內(nèi)進(jìn)行 無需靜脈給藥 末次給藥超過8小時(shí) 0.3

10、mg/kg 靜脈推注,SYNERGY 研究：依諾肝素用于介入抗凝,SYNERGY Trial Investigators. JAMA 2004;292:45-54,SYNERGY 研究入選病人分組圖示,連貫治療組（更客觀可信的結(jié)果） 6138 名患者 隨機(jī)治療期間 同樣的藥物,非連貫治療組 隨機(jī)治療期間使用的抗凝藥物與隨機(jī)之前的不一致,2015 10 5 0,Cumulative percentage of patients,Days from randomization,0,5,10,15,20,25,30,UFH,Enoxaparin,HR = 0.80995% CI: 0.702, 0.

11、933,15.6,12.8,P = 0.0029 RRR = 17.9%,*Consistent therapy = no prerandomization therapy, or pt. randomized to the prerandomization therapy,30天死亡和心梗， 連貫治療依諾肝素組風(fēng)險(xiǎn)降低17.9%,N=5637,在TIMI嚴(yán)重出血以及GUSTO嚴(yán)重出血方面沒有顯著差異,Ferguson JJ, et al. JAMA. 2004;292:45-54.,Days from Randomization,在非ST段抬高ACS，采取早期干預(yù)治療策略高危人群, 依諾肝素

12、至少和普通肝素一樣有效,主要療效終點(diǎn)依諾肝素 至少和普通肝素一樣有效（所有治療人群分析）,Ferguson JJ, et al. JAMA. 2004;292:45-54.,30天出血事件：一開始使用克賽即持續(xù)使用，換藥導(dǎo)致出血增加,GUSTO 嚴(yán)重出血2.72.20.08 需要全血輸血17.016.00.155 TIMI大出血:臨床9.17.60.008CABG相關(guān)6.85.90.081非CABG相關(guān)2.41.70.025血紅蛋白下降(計(jì)算機(jī)掃描) 15.212.50.001,隨機(jī)分組后接受依諾肝素治療的患者中有12%換成UFH治療 隨機(jī)分組后接受UFH治療的患者中有4%換成依諾肝素治療,依

13、諾肝素UFH(n = 4,993)(n = 4,985)P %,累積死亡率（%）,REPLACE-2：1-Year Mortality (N=6,012),With major bleed: 8.8%,With MI: 5.7%,Without major bleed: 2.0%,Without MI: 1.9%,隨訪時(shí)間（天）,擇期PCI和急診PCI術(shù)后大出血和心肌梗死的影響,一開始就使用依諾肝素的病人有著好的預(yù)后 持續(xù)使用依諾肝素的病人有著好的預(yù)后 不交替使用抗凝藥物 (包括在導(dǎo)管室)的病人 有著好的預(yù)后 在依諾肝素治療基礎(chǔ)上、醫(yī)生可以毫不猶豫地送 病人去做PCI 交替使用抗凝藥物增加出血

14、,SYNERGY研究表明：持續(xù) 使用依諾肝素的病人預(yù)后良好,1 0.95 0.9 0.85 0.8 0.75 0.7 ,1 0.95 0.9 0.85 0.8 0.75 0.7 ,| | | | 0306090120150180,| | | | 0306090120150180,SYNERGY6個(gè)月的生存率,6個(gè)月時(shí)未發(fā)生死亡/MI的患者比例,HR (95% CI) = 0.98 (0.89, 1.07),UFH,依諾肝素,隨機(jī)分組后的天數(shù),Mahaffey KW, et al. JAMA. 2005;294:2594-600.,HR = 危險(xiǎn)比,HR (95% CI) = 0.85 (0.7

15、5, 0.95),隨機(jī)分組后的天數(shù),6個(gè)月時(shí)未發(fā)生死亡/MI的患者比例,UFH,依諾肝素,意向治療患者(n = 9,957),連貫治療的患者 (n = 6,138),OASIS 5 Investigators. NEJM 2006;354:1464-76,OASIS-5研究9天隨訪結(jié)果顯示磺達(dá)肝睽鈉不次于依諾肝素,5.9%,5.8%,Death/MI/RI,2.05%,1.9%,Refract,Ischemia,2.7%,2.7%,MI,1.8%,1.9%,Death,4.1%,4.1%,Death/MI,磺達(dá)肝睽鈉,依諾肝素,0.8,1,1.2,Non,-,inferiority,Margi

16、n=1.185,Hazard Ratio,磺達(dá)肝睽鈉更優(yōu),依諾肝素更優(yōu),N=20,078；39.5% 接受PCI治療,OASIS-6:磺達(dá)肝睽鈉,Yusuf S, et al. JAMA. 2006;295:1519-1530,STEMI24h12h N=12092,STRATUM 1: 無普通肝素應(yīng)用適應(yīng)證者,STRATUM 2: 有普通肝素適應(yīng)證者,磺達(dá)肝睽鈉2.5 mg 皮下注射， Qd，8天或至出院,安慰劑,磺達(dá)肝睽鈉： 靜推 皮下注射,普通肝素注射后持續(xù)給藥 24 to 48 小時(shí),Reduction in Death/MI: Stratum 2 (UFH Indicated) P=

17、NS,p=0.97,14%,12%,10%,8%,6%,4%,2%,0%,Fondaparinux,UFH,8.3%,8.7%,31% 接受 PCI,聯(lián)合終點(diǎn)：死亡/再次心肌梗死/腦卒中/嚴(yán)重出血,The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,OASIS-6磺達(dá)肝睽鈉對(duì)接受PCI治療的STEMI患者沒有顯示更多的優(yōu)勢,OASIS研究啟示,磺達(dá)肝睽鈉在PCI中應(yīng)用沒有為STEMI病人帶來更多的益處,Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI,胸痛發(fā)12小時(shí)STEMI患者

18、（N 3400* ）,急診冠脈造影后再次進(jìn)行隨機(jī)化,Primary PCI Strategy,*最終獲得 3000 例支架植入患者,臨床隨訪： 30天, 1 年, 然后每年1次直至5年,HORIZONS-AMI 研究,Mehran R et al. Am Heart J. 2008 Jul;156(1):44-56.,Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI,UFH + GP IIb/IIIa N=1802,Bivalirudin Monotherapy N=1800,30天隨訪率,ITT 原則分析,N=1778

19、 (98.7%),N=1777 (98.7%),N=1802,N=1800, 撤出 失訪 ,9 15,10 13,3602 名患者被納入,HORIZONS-AMI 研究,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,RR = 0.99 0.76, 1.30 Psup = 0.95,比伐盧定減少30天總不良臨床事件 (ITT分析原則),RR = 0.60 0.46, 0.77 Psup 0.0001,RR = 0.76 0.63, 0.92 Psup = 0.005,1 endpoint,1 endpoint,Stone G

20、W, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,比伐盧定減少30天死亡率,Number at risk Bivalirudin 1800175817511746174217291666 Heparin + GPIIb/IIIa 1802176417481736172817071630,Death (%),Time in Days,3.1%,2.1%,HR 95%CI = 0.66 0.44, 1.00 P=0.048,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,比伐

21、盧定減少30天心源性死亡率,Number at risk Bivalirudin 1800175817511746174217291666 Heparin + GPIIb/IIIa 1802176417481736172817071630,死亡 (%),隨訪時(shí)間（天）,2.9%,1.8%,0.3%,0.2%,Cardiac,Non cardiac,HR 95%CI = 0.62 0.40, 0.96 P=0.029,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,Number at risk Bivalirudin 1678

22、164716401635163216201563 Heparin + GPIIb/IIIa 1662163116151604159815831512,死亡 (%),隨訪時(shí)間（天）,1.8%,0.2%,0.1%,Cardiac,Non cardiac,單純PCI隊(duì)列研究也顯示： 比伐盧定減少30天心源性死亡率,2.8%,HR 95%CI = 0.63 0.40, 0.99 P=0.049,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,究竟能否交叉使用抗凝劑？,依諾肝素、磺達(dá)肝睽鈉、普通肝素交叉使用 與比伐盧定交叉使用安全嗎?

23、 為什么轉(zhuǎn)為比伐盧定單一抗凝合理? 轉(zhuǎn)為比伐盧定抗凝治療合理性的證據(jù) ACUITY研究 REPLACE 2研究,ACUITY研究 轉(zhuǎn)換抗凝設(shè)計(jì),研究方法 納入先前接受普通肝素或依諾肝素抗凝治療的患者 持續(xù)治療組: 即 Enoxaparin Enoxaparin 或者 UFH UFH 轉(zhuǎn)換治療組: 僅轉(zhuǎn)為比伐盧定單一抗凝治療 Enoxaparin Bivalirudin 或者UFH Bivalirudin 30天事件發(fā)生率 總臨床事件 缺血復(fù)合終點(diǎn) 大出血,White HD, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:173441,依諾肝素轉(zhuǎn)換為比伐盧定治療使患者獲得更多

24、的益處，尤其在減少大出血方面,持續(xù) 依諾肝素 + GPIIb/IIIa拮抗劑治療 vs. 轉(zhuǎn)換為 比伐盧定單獨(dú)治療,0,5,10,15,20,Net clinical outcome,Ischemic composite,Major bleeding,30 day events (%),Consistent Enox + GPIIb/IIIa Inhibition (N = 843),Switch to Bivalirudin alone (N = 765),White HD, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:173441,ACUITY Switch 高?；颊?/p>

25、研究,持續(xù) 普通肝素/依諾肝素治療 vs 轉(zhuǎn)為 比伐盧定單獨(dú)治療,White HD, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:173441,ACUITY SWITCH 接受PCI治療的患者研究,PCI Patients,White HD, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:173441,持續(xù) 普通肝素/依諾肝素治療 vs 轉(zhuǎn)為 比伐盧定單獨(dú)治療,PCI (n=2528),Composite ischemia,1.10 (0.85-1.42),Major bleeding,0.52 (0.36-0.74),Risk Ratio 95% C

26、I,RR (95% CI),Hazard Ratio 95% CI,HR (95% CI),30-Day Results,1-Year Results,PCI HIGH RISK*(n=1988),Composite ischemia,1.14 (0.86-1.52),Major bleeding,0.56 (0.38-0.81),PCI (n=2528),Mortality,0.93 (0.58-1.48),PCI HIGH RISK*(n=1988),Mortality,0.99 (0.60-1.63),ACUITY SWITCH ACUITY PCI: Switch from Prior

27、 Antithrombin,0.1,1,10,0.1,1,10,White HD, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:173441,Randomize,出血事件：重大出血、小出血、TIMI出血、輸血及死亡,Bivalirudin 0.75 mg/kg bolus/1.75 mg/kg/h infusion with “provisional” GP IIb/IIIa (n=2,994)1,先前使用普通肝素 (n=287)2,先前無抗凝治療 (n=2,345)2,Overall population:接受急診或擇期PCI的患者 (N=6,002)1,UFH 65

28、U/kg with planned GP IIb/IIIa (n=3,008)1,先前使用低分子肝素 (n=258)2,先前無抗凝治療 (n=2,325)2,先前使用普通肝素 (n=349)2,先前使用低分子肝素 (n=313)2,REPLACE-2: 轉(zhuǎn)換治療分析,1. Lincoff ML et al. JAMA. 2004;292:696-703. 2. Gibson CM et al. Am J Cardiol. 2007;99:1687-1690.,TIMI Major/Minor Bleeding bySWITCH and Randomized Therapy,從普通肝素或依諾肝素

29、轉(zhuǎn)為比伐盧定治療的患者出血事件發(fā)生率最低 從普通肝素或依諾肝素轉(zhuǎn)為普通肝素治療的患者出血事件發(fā)生率最高,TIMI major/minor bleed,*,*P=NS for all 3-way comparisons versus bivalirudin alone; nave=no prior AT therapy in preceding 48 hours.,Gibson CM et al. Am J Cardiol. 2007;99:1687-1690.,1.9%,1.4%,4.3%,5.4%,1.9%,3.5%,0%,1%,2%,3%,4%,5%,6%,轉(zhuǎn)換為比伐盧定治療安全 無論從何種抗凝劑轉(zhuǎn)為比伐盧定均未增加缺血事件的發(fā)生 轉(zhuǎn)為比伐盧定治療降低出血風(fēng)險(xiǎn),轉(zhuǎn)換抗凝治療總結(jié),ACCP8指南:STEMI患者PCI圍手術(shù)期普通肝素建議,推薦對(duì)接受PCI治療的STEMI患者使用普通肝素 推薦已接受GP IIb/IIIa拮抗劑的患者圍手術(shù)期予50 to 70 U/kg(目標(biāo)ACT 200 s); 推薦未接受GP IIb/IIIa拮抗劑的患者圍手術(shù)期予60 to 100