抗生素合理應(yīng)用—.ppt

1、抗生素合理應(yīng)用 內(nèi)蒙古北方醫(yī)院呼吸科,主要內(nèi)容,一、北方醫(yī)院細(xì)菌耐藥分析 二、抗生素合理應(yīng)用 三、 G-菌耐藥現(xiàn)狀及抗生素選用,北方醫(yī)院細(xì)菌耐藥情況分析,細(xì)菌室對2011年1-3月份送檢的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果的統(tǒng)計分析,1-3月份共送檢各種標(biāo)本468份，培養(yǎng)陽性標(biāo)本數(shù)為156例，陽性率為33.33%。,送檢痰和咽拭子培養(yǎng),送檢痰和咽拭子培養(yǎng)281例，培養(yǎng)陽性110例，陽性率為39.1%，,痰培養(yǎng)110株細(xì)菌分布,常用藥物對腸桿菌科細(xì)菌敏感性分析,數(shù)據(jù)分析,痰標(biāo)本中念珠菌陽性檢出率最高，其次是大腸桿菌和肺炎克雷伯菌和綠膿桿菌。 金黃色葡萄球菌、糞腸球菌以及不動桿菌屬中的鮑曼不動桿菌在痰標(biāo)本中檢出率低，但

2、它們的耐藥性很高。 另外，本地區(qū)肺部感染的微生物主要是革蘭陰性桿菌，以綠膿桿菌、大腸桿菌和肺炎克雷伯菌為主。綠膿桿菌產(chǎn)生金屬酶，大腸桿菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)生超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBLS），導(dǎo)致耐藥性高，檢出率高。,其他標(biāo)本分析,送檢前列腺液標(biāo)本55例，培養(yǎng)陽性36例。前列腺液標(biāo)本中檢出的細(xì)菌主要以金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌為主，占總檢出細(xì)菌數(shù)的九成以上。 三、送檢血培養(yǎng)標(biāo)本22例，陽性5例，陽性率為22%。我室使用法國生物梅里埃進(jìn)口血培養(yǎng)瓶，培養(yǎng)陽性率有明顯提高。 送檢尿液培養(yǎng)標(biāo)本28例，培養(yǎng)陽性12例，陽性率為42.7%，主要以大腸桿菌和肺炎克雷伯菌為主。,常用抗生素的分類,常用抗菌藥物分類,

3、一、 -內(nèi)酰胺類 二、氨基糖苷類 三.大環(huán)內(nèi)酯類 四.喹諾酮類 五.糖肽類 六.抗真菌藥物,一.-內(nèi)酰胺類,青霉素類,頭孢菌素類,非典型-內(nèi)酰胺類,二.氨基糖苷類,鏈霉素 慶大霉素 妥布霉素 奈替米星 西索米星 阿米卡星,三.大環(huán)內(nèi)酯類,紅霉素 克拉霉素 羅紅霉素 阿奇霉素 氟紅霉素 地紅霉素,四.喹諾酮類,萘啶酸 吡哌酸 諾氟沙星（氟哌酸） 依諾沙星（氟啶酸） 洛美沙星 諾氟沙星 氧氟沙星 環(huán)丙沙星 左氧氟沙星 曲伐沙星 司帕沙星 帕珠沙星 莫西沙星 加替沙星,五.糖肽類,萬古霉素 替考拉寧 多粘菌素 桿菌肽,六.抗真菌藥物,真菌靶位抗真菌藥物 細(xì)胞膜 (干擾固醇合成)多烯類(二性霉素B,

4、制霉菌素) 吡咯類 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 抗代謝藥物: (干擾DNA 和 RNA 合成)氟胞嘧啶 細(xì)胞壁棘白菌素類葡聚糖合成酶抑制劑 卡泊芬凈（caspofungin） 普那米星（Pradimicins） 尼柯霉素（Nikkomycins）,抗菌藥物的特性,抗菌藥物的特性,抗菌譜 組織濃度 藥動學(xué)/藥效學(xué) 持續(xù)效應(yīng) 毒副作用,青霉素類,*：對產(chǎn)青霉酶的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌有效。 ：氨芐青霉素不耐酶、對銅綠假單胞菌無效； 抗假單孢菌活性：哌拉西林 替卡西林 羧芐西林,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52,頭孢菌素

5、類,*:限于頭孢他啶、頭孢哌酮；：甲氧西林敏感金葡菌,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：53,三種酶抑制劑的抑菌作用比較,碳青霉烯類,泰能、美平：不能覆蓋的微生物： 耐甲氧西林金葡菌 （MRSA） 嗜麥芽窄食單孢菌 屎腸球菌 軍團(tuán)菌 衣原體 肺炎支原體,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52,氨基糖苷類,覆蓋大部分的G-菌 與青霉素有協(xié)同作用 糞腸球菌 李斯特氏菌 不能覆蓋的G-菌 淋病奈瑟氏菌 腦膜炎奈瑟氏菌 蔥頭伯克氏菌 嗜麥芽窄食單孢菌 不動桿菌,The Sanfo

6、rd guide to antimicrobial therapy，2004：54,喹諾酮類,在我國，環(huán)丙沙星體外藥敏試驗對大腸桿菌的耐藥率超過70% 新一代喹諾酮類藥物對非典型致病菌有肯定療效,1. The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52 2. Wang H（王輝）, Chen MC（陳民鈞）. Diagn Microbiol infect Dis, 2005;51:201-208.,大環(huán)內(nèi)酯類,覆蓋： G+菌 軍團(tuán)菌 衣原體 支原體 不覆蓋 G-菌 葡萄球菌 糞腸球菌 屎腸球菌,The Sanford guide to anti

7、microbial therapy，2004：54,糖肽類,萬古霉素、替考拉寧 全部G+菌 艱難梭菌 G-無效,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：54,抗真菌藥物,抗菌藥物的特性,抗菌譜 組織濃度 藥動學(xué)/藥效學(xué) 持續(xù)效應(yīng) 毒副作用,有效組織濃度肺/支氣管,幾乎各類抗菌藥物 氨基糖苷類：在呼吸道分泌物中易被滅活 -單獨使用時，臨床療效低于藥敏試驗,有效組織濃度腦脊液,青霉素 氯霉素 磺胺類 頭孢呋辛 頭孢曲松 頭孢噻肟 頭孢他啶 頭孢吡肟 美羅培南 萬古霉素 氟康唑,The Sanford guide to antimicrobia

8、l therapy，2004：58-61,有效組織濃度膽道系統(tǒng),亞胺培南 美洛培南 哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉維酸 頭孢曲松 頭孢哌酮/舒巴坦,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：10,有效組織濃度泌尿系統(tǒng),亞胺培南 呋喃妥因 三代頭孢 哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉維酸 氨芐西林 慶大霉素（？）/阿米卡星 美洛培南 氟喹諾酮,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：23,抗菌藥物的特性,抗菌譜 組織濃度 藥動學(xué)/藥效學(xué) 持續(xù)效應(yīng) 毒副作用,PK/PD（藥動-藥效）與

9、抗菌藥物活性,根據(jù)PK/PD的關(guān)系，將抗菌藥物分為2種類型 濃度依賴型（concentration-dependency） （峰）濃度依賴型（peak/MIC-dependency） 曲線下面積和（峰）濃度依賴型 （AUC/MIC and peak/MIC-dependency） 時間依賴型（time-dependency）,時間依賴型抗菌藥物,藥物 -內(nèi)酰胺類 大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素除外） 克林霉素 氟胞嘧啶 目標(biāo) TMIC%至少達(dá)到4050%以上 方案 Q6h、Q8h、至少Q(mào)12h給藥（頭孢曲松除外）,峰濃度依賴型抗菌藥物,藥物 氨基糖苷類 目標(biāo) Peak/MIC810 方案 Qd給藥,曲線

10、下面積和（峰）濃度依賴型抗菌藥物,藥物 阿奇霉素 喹諾酮類 糖肽類 兩性霉素B 目標(biāo) 根據(jù)MIC，保證24小時內(nèi)藥物濃度和單次給藥濃度 方案 Qd、Bid給藥，同時保證單次給藥濃度,氟喹諾酮：兼顧峰濃度和曲線下面積,24h-AUC/MIC必須125 24h給藥劑量維持適宜的AUC 調(diào)整每日用藥量 Peak/MIC必須10 單次給藥劑量保證適宜的Peak 調(diào)整單次用藥量,抗菌藥物的特性,抗菌譜 組織濃度 藥動學(xué)/藥效學(xué) 持續(xù)效應(yīng) 毒副作用,抗菌藥物的后效應(yīng)（PAE）,這一概念在20世紀(jì)70年代中期提出，是指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍受到抑制的效應(yīng)。 我們所熟悉的傳統(tǒng)的用藥方

11、案是使體內(nèi)藥物獲得穩(wěn)態(tài)且大于最低有效濃度的劑量。采用以PAE+維持有效濃度時間為給藥間隔，優(yōu)化了傳統(tǒng)給藥方案，不僅能降低藥費開支，而且能充分發(fā)揮機(jī)體的免疫功能，有效地降低藥害事件的發(fā)生。,PAE的機(jī)制,各種抗菌藥物均可產(chǎn)生PAE，但PAE準(zhǔn)確機(jī)制尚不清楚。 1.-內(nèi)酰胺類，是藥物與細(xì)菌細(xì)胞膜上細(xì)胞壁合成所必需的酶的結(jié)合，破壞了細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌形成無細(xì)胞壁的球狀體，PAE代表了細(xì)菌再合成細(xì)胞壁所需時間。 2.大環(huán)內(nèi)脂類，是藥物與細(xì)菌核糖體不斷可逆性結(jié)合，生成細(xì)菌蛋白合成抑制及細(xì)菌非致死性損傷。PAE是藥物消除后，細(xì)菌蛋白得以恢復(fù)合成的過程。,PAE的機(jī)制,3.喹諾酮類，是通過與細(xì)菌的DNA

12、回旋酶亞基A結(jié)合，抑制酶的切割與連結(jié)功能，阻止了DNA的復(fù)制。藥物清除后，酶功能的恢復(fù)尚需一段時間而呈現(xiàn)PAE。,影響PAE的因素,1.細(xì)菌種類、抗生素種類 抗生素對G+球菌產(chǎn)生的PAE，以氨基苷類、大環(huán)內(nèi)酯類的最長，氟喹諾酮類的次之，-內(nèi)酰胺類及葉酸抑制劑磺胺類的最短; 對G-桿菌，氨基苷類、大環(huán)內(nèi)酯類具有顯著的PAE，-內(nèi)酰胺類則產(chǎn)生很短甚至負(fù)值的PAE。,影響PAE的因素,2.聯(lián)合使用抗生素 抗生素聯(lián)用對PAE的影響不一，對不同菌屬致病菌也有區(qū)別。公認(rèn)的是-內(nèi)酰胺類與氨基苷類聯(lián)用PAE可顯著的延長。 3.其它影響因素 機(jī)體的病理生理狀態(tài)、免疫功能、感染部位及聯(lián)合用藥等都會對PAE產(chǎn)生影響

13、。,PAE的臨床意義,1. 以前抗生素的藥效學(xué)指標(biāo)是最低抑菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC）等。對PAE的研究，進(jìn)一步完善了藥效動力學(xué)評價指標(biāo)。 2.為臨床設(shè)計最佳給藥方案。以往抗菌藥物給藥方案的設(shè)計強調(diào)維持血藥濃度高于MIC，當(dāng)血清和組織藥物濃度低于MIC時，由于PAE存在，細(xì)菌生長可持續(xù)受到抑制，故可延長給藥間隔。,亞-MIC效應(yīng)（SME）,抗菌藥物后效應(yīng)期亞抑菌濃度效應(yīng) 指抗菌藥物給予以超抑制濃度的劑量，隨后獲得亞抑菌濃度可使PAE延長，使細(xì)胞長時間被抑制的現(xiàn)象。,抗菌藥物的持續(xù)效應(yīng),抗菌藥物的后效應(yīng)（PAE） 指細(xì)菌在抗菌藥物作用后復(fù)蘇所需要的時間 亞-MIC效應(yīng)（SME） 指抗

14、菌藥物濃度降至MIC以下細(xì)菌生長仍被抑制或產(chǎn)生絲狀形態(tài)學(xué)改變,阿奇霉素的SME可達(dá)70小時以上,抗菌藥物的特性,抗菌譜 組織濃度 藥代學(xué)/藥效學(xué) 持續(xù)效應(yīng) 毒副作用,肝功損害時慎用或不用,抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則,腎功損害時慎用或不用,1.抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 * 2. 徐叔云主編,實用臨床藥理學(xué),華夏出版社,1996,1ed ,580,抗生素相關(guān)性腹瀉（腸炎）,表現(xiàn) 腹瀉在抗菌藥物治療中或治療結(jié)束后110天出現(xiàn) 廣譜青霉素或頭孢菌素類易于引發(fā) 便常規(guī)檢查可以正常 便查腸道菌群有良好提示 多由艱難梭菌、真菌所致 治療 口服金雙岐、整腸生等調(diào)整腸道菌群藥物 口服甲硝唑、替硝唑等抗厭氧菌藥物

15、口服萬古霉素 口服抗真菌藥物（如氟康唑）,感染性疾病的經(jīng)驗性治療,感染性疾病的經(jīng)驗性治療,經(jīng)驗性用藥 經(jīng)驗性換藥,（1）開始即使用廣譜抗生素，要求覆蓋所有可能的致病菌，不保留廣譜抗生素作為最后選擇降階梯治療。 （2）隨后根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果改用針對性強，相對窄譜抗生素，,抗感染的經(jīng)驗性治療方案,2、優(yōu)化抗菌治療,是近年國際抗菌治療的新趨勢,強調(diào)： A 據(jù)感染類型和個體化給藥 B 在了解流行病學(xué)和病原菌分布基礎(chǔ)上用藥 C 據(jù)藥物特點和PK/PD-MIC選藥 D 減少定植菌，減少對醫(yī)療環(huán)境的影響,3 R 原 則 Right time 恰當(dāng)?shù)臅r機(jī) Right patient 合適的患者 Right

16、Antibiotic 正確的抗菌藥物,2 RDM 原 則 Right patient 合適的患者 Right Antibiotic 正確的抗菌藥物 DoseDuration 劑量、療程 Minimat resistant 盡可能低的耐藥,起始充分治療 (Initial Adequate Therapy),目標(biāo)：提高患者的生存率， 降低細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性,3.American Thoracic Society Infectious Disease Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acq

17、uired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171(1):388-416.,恰當(dāng)治療(Appropriate),起始充分治療(Initial Adequate Therapy),起始恰當(dāng)治療延誤(DIAT)充分治療 (AT),不充分治療(Inadequate therapy)不僅包括不恰當(dāng)治療（Inappropriate therapy， IT，定義為不能覆蓋所有分離病原菌），還包括起始恰當(dāng)治療延誤（DIAT）。,6. C.M. Luna,

18、 P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164,死亡率,1.Luna CM, Vujacich P, et al. Chest 1997; 111(3): 676685.,不充分治療可能比未接受起始治療的效果更差！,一項對65例VAP患者的前瞻性研究顯示,不充分治療可能比未接受起始治療的效果更差,帶來的問題,由于效果不佳，可能經(jīng)常要調(diào)換抗生素，導(dǎo)致耐藥菌出現(xiàn)，病情好轉(zhuǎn)后又惡化 嚴(yán)重的病人導(dǎo)致治療時機(jī)延誤，甚至死亡 病情早期迅速進(jìn)展，感染持續(xù)存在 結(jié)果是患者生存率降低，即死亡率增加,與不充分治療（不恰當(dāng)治療+起始恰當(dāng)治療延誤）相比，接受充分治療的患者

19、死亡率明顯下降（ 29.2% vs 63.5% ，P=0.007）,p = 0.009,p = 0.007,p = 0.036,死亡率,6. C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164,起始充分治療,不恰當(dāng)治療,起始恰當(dāng) 治療延誤,不恰當(dāng)治療 起始恰當(dāng)治療延誤,起始充分治療能夠明顯降低死亡率,一項在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的前瞻性、觀察性隊列研究顯示,起始充分治療有效清除病原菌并降低死亡率,5.Luna CM, Vujacich P, et al. Chest 1997; 111(3): 676685.,死亡率,

20、一項在阿根廷醫(yī)院65例VAP患者中進(jìn)行的前瞻性、觀察性隊列研究顯示,7.Marin H. Kollef, et al. Chest 2006; 129:12101218,死亡率,ureidopenicillin/monobactam,藥物使用率（%）,喹諾酮,頭孢吡肟,碳青霉烯,一項在美國20所ICU 病房398例VAP患者中進(jìn)行的一項前瞻性、觀察性、隊列研究顯示,對于接受起始治療的患者，降階梯治療組死亡率明顯降低；進(jìn)一步分析不同抗菌藥物的應(yīng)用情況，發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類藥物在降階梯治療中的使用率最高,起始降階梯治療明顯降低死亡率； 碳青霉烯類藥物在降階梯治療中的使用率最高,8.Guy W. Soo

21、Hoo, Y. Eugenia Wen, et al. Chest 2005; 128:27782787,一項針對美國106例HAP/VAP患者的觀察性隊列研究顯示 遵循指南（以亞胺培南為基礎(chǔ)）的起始充分治療 可顯著提高HAP/VAP生存率,P0.005,P0.005,遵循指南（以亞胺培南為基礎(chǔ)）的起始充分治療可 顯著縮短中重度感染患者ICU住院時間和機(jī)械通氣時間,一項對美國106例HAP/VAP患者的觀察性隊列研究顯示，,8.Guy W. Soo Hoo, Y. Eugenia Wen, et al. Chest 2005; 128:27782787,肺內(nèi)感染（經(jīng)驗用藥）,社區(qū)獲得（肺炎鏈球

22、菌、流感嗜血桿菌、支原體、軍團(tuán)菌） 青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、一代頭孢、新喹諾酮類 二代頭孢或三代頭孢單用，或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類 新喹諾酮類，或聯(lián)合一代頭孢 內(nèi)酰胺類/ 內(nèi)酰胺酶抑制劑，或碳青霉烯類 醫(yī)院獲得（金葡菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、不動桿菌、真菌） 碳青霉烯類（泰能、美平） 廣譜青霉素聯(lián)合氨基糖苷類，或萬古霉素（MRSA） 抗假單孢廣譜青霉素及三代頭孢/酶抑制劑、四代頭孢 抗真菌類,根據(jù)患者的病情、狀態(tài)和基礎(chǔ)疾病選擇藥物,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志，1999，22：199202,腹腔感染（常見致病菌）,常見致病菌 大腸桿菌 克雷伯菌 腸桿菌屬（產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌） 腸球

23、菌屬 厭氧菌,美國外科感染協(xié)會(Surgical Infection Society)腹腔感染抗菌藥物治療指南,單藥方案 亞胺培南/西司他丁，氨芐西林/舒巴坦，頭孢替坦，頭孢西丁，美洛培南 哌拉西林/他唑巴坦，替卡西林/克拉維酸 聯(lián)合用藥 氨基糖苷類(阿米卡星，慶大霉素，耐替米星，妥布霉素) + 抗厭氧菌藥 氨曲南 + 克林霉素 頭孢呋新 + 甲硝唑 環(huán)丙沙星 + 甲硝唑 3-4代頭孢菌素(頭孢吡肟，頭孢他啶，頭孢塞肟， 頭孢曲松) + 抗厭氧菌藥,John E. Mazuski et al, Surgical Infections, Vol 3, No. 3, 2002,美國外科感染協(xié)會(S

24、urgical Infection Society)腹腔感染抗菌藥物治療指南(續(xù)),高危病人用藥方案 單藥方案 亞胺培南/西司他丁，美洛培南 哌拉西林/他唑巴坦 聯(lián)合用藥 氨基糖苷類(阿米卡星，慶大霉素，耐替米星，妥布霉素) + 抗厭氧菌藥 氨曲南 + 克林霉素 環(huán)丙沙星 + 甲硝唑 3-4代頭孢菌素(頭孢吡肟，頭孢他啶，頭孢塞肟， 頭孢曲松) + 抗厭氧菌藥,John E. Mazuski et al, Surgical Infections, Vol 3, No. 3, 2002,皮膚、軟組織感染（經(jīng)驗用藥）,常見致病菌 金葡菌 化膿性鏈球菌 大腸桿菌、克雷伯桿菌、腸桿菌屬 厭氧菌 治療

25、廣譜青霉素、一代頭孢 青霉素 二代、三代、四代頭孢，喹諾酮類 甲硝唑、替硝唑，克林霉素，優(yōu)立新，安滅菌,抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則,感染性疾病的經(jīng)驗性治療,經(jīng)驗性用藥 經(jīng)驗性換藥,經(jīng)驗性換藥,未獲得細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果 觀察72小時療效 考慮非典型致病微生物感染 考慮ESBL、MRSA、VRE 考慮厭氧菌 獲得細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果 治療無效：參考藥敏試驗結(jié)果用藥 治療有效：維持原治療不變（無論所用藥物藥敏試驗是否敏感）,細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀,40年代 純化獲得青霉素,60年代研制成 第一代頭孢菌素,-內(nèi)酰胺類抗生素 廣泛應(yīng)用于臨床,60年代分離出 第一例-內(nèi)酰胺酶,發(fā)現(xiàn)越來越多的針對 各種抗生素的耐藥菌,對抗耐藥的新藥 不斷研制開發(fā),細(xì)菌優(yōu)勝劣汰，耐藥菌隊伍不斷壯大,幾十年來抗生素的 進(jìn)一步開發(fā),Chenwenbing.Chinese Journal of Internal