成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)

成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2016年版),福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院血液科 林聰猛,1,原發(fā)免疫性血小板減少癥（Primary Immune Thrombocytopenia, ITP）,既往稱：特發(fā)性血小板減少性紫癜獲得性自身免疫性出血性疾病，約占出血性疾病總數(shù)的1/3成人的年發(fā)病率為510/10萬(wàn),不同性別、年齡人群平均年發(fā)病率 (n=1145),2,臨床表現(xiàn),出血癥狀一般與血小板計(jì)數(shù)負(fù)相關(guān)部分重度血小板減少患者無(wú)出血癥狀或僅輕度出血老年患者出血發(fā)生率明顯高于年輕患者,3,根據(jù)不同年齡組估計(jì)的年出血率,,4,發(fā)病機(jī)制,該病主要發(fā)病機(jī)制是由于患者對(duì)自身抗原的免疫失耐受，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多和免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足。阻止血小板過(guò)度破壞和促進(jìn)血小板生成是ITP現(xiàn)代治療不可或缺的重要方面,5,Bone,Spleen,A,B,- Platelet,Platelet Rate,A,B,C,654321,Normal,Onset ITP,Chronic ITPOld Model,Chronic ITP + Thrombopoietin,Normal PlateletDestruction,C,Chronic ITPNew Model,Body Pool,ITP發(fā)病機(jī)制,6,診斷要點(diǎn),ITP的診斷是臨床排除性診斷，其診斷要點(diǎn)如下：1至少2次血常規(guī)檢查示血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無(wú)異常。2脾臟一般不增大。3骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。,7,診斷要點(diǎn),4須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥： 如自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常(再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征)、惡性血液病、慢性肝病脾功能亢進(jìn)、常見(jiàn)變異性免疫缺陷病(CVID)以及感染等所致的繼發(fā)性血小板減少，血小板消耗性減少，藥物誘導(dǎo)的血小板減少，同種免疫性血小板減少，妊娠血小板減少，假性血小板減少以及先天性血小板減少等。,8,診斷要點(diǎn),5診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板抗體的檢測(cè)：可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。主要應(yīng)用于下述情況：骨髓衰竭合并免疫性血小板減少；一線及二線治療無(wú)效的ITP患者；藥物性血小板減少；單克隆丙種球蛋白血癥和獲得性自身抗體介導(dǎo)的血小板無(wú)力癥等罕見(jiàn)的復(fù)雜疾病。但該試驗(yàn)不能鑒別原發(fā)性ITP與繼發(fā)性ITP。,9,診斷要點(diǎn),血小板生成素(TPO)檢測(cè)：可以鑒別血小板生成減少(TPO水平升高)和血小板破壞增加(TPO水平正常)，有助于鑒別ITP與不典型再生障礙性貧血或低增生性骨髓增生異常綜合征。上述項(xiàng)目不作為ITP的常規(guī)檢測(cè)。,10,診斷要點(diǎn)6出血評(píng)分：出血評(píng)分系統(tǒng)用于量化患者出血情況及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 出血評(píng)分系統(tǒng)分為年齡和出血癥狀兩個(gè)部分(表1)。ITP患者的出血分?jǐn)?shù)年齡評(píng)分出血癥狀評(píng)分(患者所有出血癥狀 中最高的分值)。,11,疾病分期,1新診斷的ITP：確診后3個(gè)月以內(nèi)的ITP患者。2持續(xù)性ITP：確診后312個(gè)月血小板持續(xù)減少的ITP患者，包括沒(méi)有自發(fā)緩解和停止治療后不能維持完全緩解的患者。3慢性ITP：指血小板持續(xù)減少超過(guò)12個(gè)月的ITP患者。,12,疾病分期,4重癥ITP：PLT 10109/L且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生新的出血而需要加用其他升血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療藥物劑量。5難治性ITP：指滿足以下所有條件的患者：進(jìn)行診斷再評(píng)估仍確診為ITP；脾切除無(wú)效或術(shù)后復(fù)發(fā)。,13,治療原則及方案,1治療原則：(1)PLT30109/L、無(wú)出血表現(xiàn)且不從事增加出血危險(xiǎn)工作(或活動(dòng))的成人ITP患者發(fā)生出血的危險(xiǎn)性比較小，可予觀察和隨訪(證據(jù)等級(jí)2c)。(2)以下因素增加出血風(fēng)險(xiǎn)：出血風(fēng)險(xiǎn)隨患者年齡增長(zhǎng)和患病時(shí)間延長(zhǎng)而增高；血小板功能缺陷；凝血因子缺陷；未被控制的高血壓；外科手術(shù)或外傷；感染；服用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法林等抗凝藥物。(3)若患者有出血癥狀，無(wú)論血小板減少程度如何，都應(yīng)積極治療。,14,治療原則及方案,1治療原則：在下列臨床過(guò)程中，血小板計(jì)數(shù)的參考值分別為：口腔科檢查：20109/L；拔牙或補(bǔ)牙：30109/L；小手術(shù)：50109/L；大手術(shù)：80 109/L；自然分娩：50 109/L ；剖腹產(chǎn)：80109/L。,15,治療原則及方案,2緊急治療： 重癥ITP患者(PLT 10109/L)發(fā)生胃腸道、泌尿生殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他部位的活動(dòng)性出血或需要急診手術(shù)時(shí)，應(yīng)迅速提高血小板計(jì)數(shù)至50109/L以上。對(duì)于病情十分危急，需要立即提升血小板水平的患者應(yīng)給予隨機(jī)供者的血小板輸注，還可選用靜脈輸注丙種球蛋白(IVIg) (1 000 mgkg-1d-112 d)和(或)甲潑尼龍(1 000 mg/d 3 d)和(或)促血小板生成藥物(證據(jù)等級(jí)2c)。,16,治療原則及方案,2緊急治療：其他治療措施包括停用抑制血小板功能的藥物、控制高血壓、局部加壓止血、口服避孕藥控制月經(jīng)過(guò)多，以及應(yīng)用纖溶抑制劑(如止血環(huán)酸、6-氨基已酸)等。如上述治療措施仍不能控制出血，可以考慮使用重組人活化因子 (rhFa)(證據(jù)等級(jí)4)。,17,治療原則及方案,3新診斷ITP的一線治療(1)腎上腺糖皮質(zhì)激素：大劑量地塞米松(HD-DXM)：40 mg/d4 d，建議口服用藥，無(wú)效患者可在半個(gè)月后重復(fù)1個(gè)療程。治療過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血壓、血糖的變化，預(yù)防感染，保護(hù)胃黏膜。潑尼松：起始劑量為1.0 mgkg-1d-1(分次或頓服)，病情穩(wěn)定后快速減至最小維持量(15 mg/d)，如不能維持應(yīng)考慮二線治療，治療4周仍無(wú)反應(yīng)，說(shuō)明潑尼松治療無(wú)效，應(yīng)迅速減量至停用(證據(jù)等級(jí)1b)。,18,治療原則及方案,在糖皮質(zhì)激素治療時(shí)要充分考慮到藥物長(zhǎng)期應(yīng)用可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的部分患者可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行檢查并給予二膦酸鹽預(yù)防治療。長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素還可出現(xiàn)高血壓、糖尿病、急性胃黏膜病變等不良反應(yīng)，也應(yīng)及時(shí)檢查處理。另外，HBV DNA復(fù)制水平較高的患者慎用糖皮質(zhì)激素，治療方案的制定應(yīng)參照中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南。,19,治療原則及方案,(2)IVIg：主要用于：ITP的緊急治療；不能耐受腎上腺糖皮質(zhì)激素的患者；脾切除術(shù)前準(zhǔn)備；妊娠或分娩前；部分慢作用藥物發(fā)揮療效之前。常用劑量400 mgkg-1d-15 d或1 000 mg/kg給藥1次(嚴(yán)重者每天1次、連用2 d)。必要時(shí)可以重復(fù)(證據(jù)等級(jí)2c)。IVIg慎用于IgA缺乏、糖尿病和腎功能不全的患者。,20,治療原則及方案,4成人ITP的二線治療(1)促血小板生成藥物：包括重組人血小板生成素(rhTPO)、艾曲波帕(Eltrombopag)和羅米司亭(romiplostim)，上述藥物均有前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照的臨床研究數(shù)據(jù)支持。此類藥物起效快(12周)，但停藥后療效一般不能維持，需要進(jìn)行個(gè)體化的維持治療。rhTPO：劑量1.0 gkg-1d-114 d，PLT100109/L時(shí)停藥。應(yīng)用14 d血小板計(jì)數(shù)不升者視為無(wú)效，應(yīng)停藥(證據(jù)等級(jí)1b)。,21,治療原則及方案,4成人ITP的二線治療(1)促血小板生成藥物：艾曲波帕：25 mg/d(頓服)，根據(jù)血小板計(jì)數(shù)調(diào)整劑量，維持PLT50109/L，PLT100109/L時(shí)減量，PLT200109/L時(shí)停藥，最大劑量75 mg/d。用藥過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)肝功能(證據(jù)等級(jí)1a)。,22,治療原則及方案,4成人ITP的二線治療(1)促血小板生成藥物：羅米司亭：血小板生成素?cái)M肽(Nplate ，AMG531)，首次應(yīng)用從1 g/kg每周1次皮下注射開(kāi)始，若PLT 50109/L則每周增加1 g/kg，最大劑量10 g/kg。若持續(xù)2周PLT 100109/L，開(kāi)始每周減量1 g/kg。PLT200109/L時(shí)停藥。最大劑量應(yīng)用4周血小板計(jì)數(shù)不升者視為無(wú)效，應(yīng)停藥(證據(jù)等級(jí)1a)。,23,治療原則及方案,(2)抗CD20單克隆抗體(Rituximab，利妥昔單抗)： 有前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照的臨床研究數(shù)據(jù)支持。推薦劑量：375 mg/m2每周1次靜脈滴注，共4次。一般在首次注射48周內(nèi)起效。小劑量利妥昔單抗(100 mg每周1次，共4次)同樣有效，但起效時(shí)間略長(zhǎng)(證據(jù)等級(jí)1b)。,24,治療原則及方案,(3)脾切除術(shù)：在脾切除前，必須對(duì)ITP的診斷作出重新評(píng)價(jià)，建議檢測(cè)血小板抗體和TPO水平。脾切除指征：糖皮質(zhì)激素正規(guī)治療無(wú)效，病程遷延6個(gè)月以上；潑尼松治療有效，但維持量大于30 mg/d；有使用糖皮質(zhì)激素的禁忌證。對(duì)于切脾治療無(wú)效或最初有效隨后復(fù)發(fā)的患者應(yīng)進(jìn)一步檢查是否存在副脾(證據(jù)等級(jí)1b)。,25,治療原則及方案,(4)其他二線藥物治療：由于缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以下藥物需個(gè)體化選擇治療：硫唑嘌呤：常用劑量為100150 mg/d(分23次口服)，根據(jù)患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整劑量。不良反應(yīng)為骨髓抑制、肝腎毒性。環(huán)孢素A：常用劑量為5 mgkg-1d-1(分2次口服)，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。不良反應(yīng)包括肝腎損害、齒齦增生、毛發(fā)增多、高血壓、癲癇等，用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝、腎功能。,26,治療原則及方案,(4)其他二線藥物治療：達(dá)那唑：常用劑量為400800 mg/d(分23次口服)，起效慢，需持續(xù)使用36個(gè)月。與腎上腺糖皮質(zhì)激素聯(lián)合可減少腎上腺糖皮質(zhì)激素用量。達(dá)那唑的不良反應(yīng)主要為肝功損害、月經(jīng)減少，偶有多毛發(fā)生，停藥后可恢復(fù)。對(duì)月經(jīng)過(guò)多者尤為適用。長(zhǎng)春堿類：長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2(最大劑量為2 mg/m2)或長(zhǎng)春花堿酰胺4 mg，每周1次，共4次，緩慢靜脈滴注。不良反應(yīng)主要有周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)、便秘和白細(xì)胞減少等。,27,治療原則及方案,5臨床試驗(yàn),28,診斷及治療流程,29,療效判斷,1完全反應(yīng)(CR)：治療后PLT100109/L且沒(méi)有出血。2有效(R)：治療后PLT30109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加2倍且沒(méi)有出血。,30,療效判斷,3無(wú)效(NR)：治療后PLT 30109/L或者血小板計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血。4復(fù)發(fā)：治療有效后，血小板計(jì)數(shù)降至30109/L以下或者不到基礎(chǔ)值的2倍或者出現(xiàn)出血癥狀。在定義CR或R時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)2次血小板計(jì)數(shù)，其間至少間隔7 d。定義復(fù)發(fā)時(shí)至少檢測(cè)2次，其間至少間隔1 d。,31,重組人血小板生成素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重癥初發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床觀察復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院中華血液學(xué)雜志2013年10月第34卷第10期,32,試驗(yàn)方法,入選患者：中重度新診斷ITP給藥方法：試驗(yàn)組：特比澳15000U，iH，qd，療程5-7天甲潑尼松80mg/d至PLT（80-100）x109/L改為潑尼松60mg/d；對(duì)照組：甲潑尼松80mg/d至PLT（80-100）x109/L改為潑尼松60mg/d；必要時(shí)兩組均可予以其他對(duì)癥支持治療。中華血液學(xué)雜志2013,34(10):883-886,33,患者一般情況,兩組數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)均衡無(wú)差異,顧史洋等，中華血液學(xué)雜志2013,34(10):883-886,34,D3p=0.022；*D7p=0.009；*D14p=0.001；D28p=0.243,血小板計(jì)數(shù) X109/L,試驗(yàn)組血小板恢復(fù)更快,顧史洋等，中華血液學(xué)雜志2013,34(10):883-886,35,p值均0.05,完全反應(yīng)率,試驗(yàn)組完全反應(yīng)率更高且療效持久,顧史洋等，中華血液學(xué)雜志2013,34(10):883-886,36,促血小板生成類藥物作為ITP一線治療的一項(xiàng)初步研究,研究目的：評(píng)價(jià)一促血小板生成類藥物Eltrombopag聯(lián)用大劑量 Dex作為 ITP一線治療的療效研究類型：前瞻性、II期臨床研究研究對(duì)象：初治或用糖皮質(zhì)激素治療100109/L; PR:治療后PLT 30109/L;,隨訪至3個(gè)月時(shí)（n=6），維持CR或 PR者分別為66.7%和33.3%；隨訪至6個(gè)月時(shí)（n=4），分別有2例維持CR或 PR,38,結(jié)論： 目前ITP患者的初始治療，基于潑尼松或大劑量的地塞米松，用或不用丙種球蛋白IVIG，費(fèi)用較高且復(fù)發(fā)率高。本初步研究提示，大劑量的地塞米松和促血小板生成類藥物中的Eltrombopag聯(lián)用，作為成人急性ITP治療的一線用藥，是非常有效的，費(fèi)用較低且耐受性較好。但是否有利于減少?gòu)?fù)發(fā)尚不明確。,David Gomez-Almaguer, et al. 2013 ASH: Abstrsct 3544,39,rhTPO聯(lián)用Rituximab治療難治性ITP,研究背景： 盡管ITP的管理現(xiàn)已取得了很大的進(jìn)步，但仍有25-30%的患者常規(guī)治療無(wú)效。 血小板生成素(TPO) 和Rituximab (RTX) 現(xiàn)為二線治療用藥。TPO用于ITP起效快，但需要持續(xù)給藥；而抗CD-20抗體RTX可誘導(dǎo)較為持久但延遲的緩解。聯(lián)用rhTPO和Rituximab可能是對(duì)兩者作用機(jī)理和療效時(shí)間窗的有效互補(bǔ)。研究類型： 多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究,Miao Xu,Ming Hou，et al. 2013 ASH: Abstrsct 329,TPO(thrombopoietin) :血小板生成素 rhTPO(recombinant human TPO,重組人血小板生成素,40,研究方法：納入12個(gè)中心的血小板 30109/L或 50109/L伴有出血癥狀的、糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的ITP患者按照1：2比例隨機(jī)進(jìn)入RTX組和聯(lián)用rhTPO+RTX組，給藥方法： RTX組: Rituximab100mg/w, 4w; 聯(lián)用rhTPO+RTX組: RTX基礎(chǔ)上，前14天予 rhTPO 300U/kg/d，之后據(jù)治療2周后血小板計(jì)數(shù)調(diào)整給予rhTPO頻率，但不超過(guò)4周研究終點(diǎn)：主要研究終點(diǎn)： 有效（R）、完全反應(yīng)（CR）、無(wú)效（NR）和復(fù)發(fā)次要研究終點(diǎn)：應(yīng)答所需時(shí)間、至復(fù)發(fā)時(shí)間安全性：按照通用毒性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良事件的分級(jí),Miao Xu,Ming Hou，et al. 2013 ASH: Abstrsct 329,TPO(thrombopoietin) :血小板生成素 rhTPO(recombinant human T