造血干細(xì)胞移植相關(guān)進(jìn)展.ppt

51thASH匯報(bào),造血干細(xì)胞移植相關(guān)進(jìn)展 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科 趙洪國(guó),前言,在去年ASH50周年之際，重點(diǎn)總結(jié)了移植的長(zhǎng)期并發(fā)癥，包括心、肺、腎臟疾病及繼發(fā)腫瘤等。 今年ASH會(huì)議關(guān)于移植的重點(diǎn)集中在淋巴增殖性疾病的異基因移植，包括成人ALL的移植；CLL的異基因移植以及濾泡淋巴瘤的異基因造血干細(xì)胞移植。另外對(duì)AML老年病人的減低劑量移植和復(fù)發(fā)病人的二次移植也做了專題介紹。本文重點(diǎn)匯報(bào)淋巴增殖性疾病的移植情況。,成人急性淋巴細(xì)胞白血病移植,在過去的40年里，成人ALL的治療效果落后于小兒ALL， 80%以上的小兒ALL患者可以得到長(zhǎng)期緩解。而小于60歲的成人ALL患者即使是最好療效，長(zhǎng)期緩解率也達(dá)不到35%-40%，超過60歲的患者效果就更加直線下降，存活率約為10%。 對(duì)成人ALL的治療，通常有兩種不同的態(tài)度：一種是基于移植的相對(duì)廣泛的應(yīng)用，包括自體移植和異體移植，另一種試圖在根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上優(yōu)化化療，僅對(duì)Ph染色體陽性的患者適用移植。,異基因移植被認(rèn)為是最有效的抗白血病的方法，優(yōu)于任何化療、抗體誘導(dǎo)免疫療法或者自體移植，缺點(diǎn)是價(jià)格不菲，較高移植相關(guān)死亡率，這與年齡高度相關(guān)，即使是幸存下來，也會(huì)罹患急性或慢性移植物抗宿主病。 在以下情況下選擇異基因移植是可行的： 1、即使受治療相關(guān)死亡率的影響，移植效果仍優(yōu)于其他常規(guī)治療； 2、如果能減少移植相關(guān)發(fā)病率和死亡率，那么將有更多的患者可以接受移植； 3、當(dāng)配型非相關(guān)供體和減低強(qiáng)度的移植效果提高時(shí)，無血緣供體且為高齡群體的患者可以接受安全移植。 但是如果新的化療手段、或是靶向治療在沒有移植的情況下可以更有效，將有更少的患者進(jìn)行移植。,在有決定意義的MRC/ECOG研究出現(xiàn)以前，異基因干細(xì)胞移植在二次緩解和一次緩解高危病人中已經(jīng)被認(rèn)為是有價(jià)值的。 將來，異基因移植可能對(duì)以下患者來說更相關(guān)： 1、無血緣供者，有高質(zhì)量配型相合的非血緣供者的患者； 2、可以在較高年齡接受安全減低強(qiáng)度的異基因移植； 3、如不行異基因移植可以很明確會(huì)有很差的預(yù)后病人。這些患者可能包括在誘導(dǎo)鞏固治療中的特定點(diǎn)上有微小殘留病者以及那些有差預(yù)后的細(xì)胞遺傳學(xué)患者，他們除了異基因移植可能沒有可以糾正的治療手段。,另一方面，將來可能有較目前更少的患者需要接受異基因移植： 1、青年及較年輕的成年ALL； 2、常規(guī)化療聯(lián)合靶向藥物如抗CD20或CD22的單克隆抗體治療有更佳預(yù)后患者以及加入奈拉濱（nelarabin）化療獲益的T細(xì)胞疾病患者； 3、可能接受伊馬替尼聯(lián)合常規(guī)誘導(dǎo)鞏固化療的Ph染色體陽性的患者； 4、在某時(shí)間點(diǎn)上MRD陰性不行移植也會(huì)有好的預(yù)后的患者； 5、有好的細(xì)胞遺傳學(xué)不冒移植風(fēng)險(xiǎn)也較好存活的患者。,在成人ALL中有沒有移植物抗白血病的證據(jù)？,在此疾病中有明確的移植物抗白血病效應(yīng)的證據(jù)，實(shí)際上，1979年在ALL中此效應(yīng)已經(jīng)被認(rèn)識(shí)。這使異基因移植應(yīng)用以預(yù)防白血病復(fù)發(fā)被接受，至少在高危病人被接受，但在標(biāo)危患者中直到目前也沒有被接受。最近的MRC/ECOG研究明確了在高危患者和標(biāo)?；颊弋惢蛞浦簿擅黠@減少復(fù)發(fā)。,界定成人ALL標(biāo)?；蚋呶５念A(yù)后影響因素是什么？,高?；颊?，理論上， A ：如果攜帶Ph染色體； B ：如果有高白細(xì)胞的表現(xiàn)； C：如果為非常不成熟的表型； D ：如果有緩慢的初時(shí)治療反應(yīng)。 不考慮其他影響因素，只要年齡高于35歲的患者即為高?；颊?。 免疫表型很重要，成人T細(xì)胞性較B細(xì)胞性有更好的治療效果。 成人ALL許多研究是根據(jù)危險(xiǎn)度分型的，用一個(gè)或更多的預(yù)后影響因子去評(píng)估誘導(dǎo)后的治療過程。需要強(qiáng)調(diào)的是較差風(fēng)險(xiǎn)（poor-risk）患者不要機(jī)械的去移植因?yàn)镸RC/ECOG研究數(shù)據(jù)在較差風(fēng)險(xiǎn)的患者比正常風(fēng)險(xiǎn)的患者行異基因移植的總體價(jià)值方面有更少的說服力。,MRD研究是否能指示哪些病人應(yīng)該移植？,MRD研究已經(jīng)證實(shí)預(yù)測(cè)兒童ALL療效非常有效，但是在成人中卻沒有確定性的證據(jù)?？赡芟嗨频姆椒▽⒂糜诖_定哪些病人應(yīng)該只接受化療哪些病人應(yīng)該考慮行高風(fēng)險(xiǎn)治療如骨髓移植。 相關(guān)技術(shù)包括聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）,免疫球蛋白擴(kuò)增及T細(xì)胞受體（TCR）基因重排。這些分子靶點(diǎn)可以在大多數(shù)的成人ALL中被識(shí)別，它們可以用于識(shí)別有不同長(zhǎng)期預(yù)后的不同的患者組。 MPD可以在不同的時(shí)間點(diǎn)被識(shí)別并用于不同風(fēng)險(xiǎn)組的評(píng)定。,成人ALL異基因移植會(huì)因非血緣供體移植而增加嗎？,Marks等人報(bào)道了來自于國(guó)際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）的169名第一次緩解ALL患者的非血緣供體移植的回顧性療效，5年TRM，復(fù)發(fā)和OS分別為42%，20%和39%。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是適度的，大約40%的成人ALL在CR1行非血緣供體移植后可幸存5年。選擇HLA-相合非血緣供體應(yīng)該可以提高預(yù)后甚至有更好的結(jié)局。 關(guān)于ALL非血緣供體移植有更多令人鼓舞的資料，Dahlke等報(bào)道，84名年輕患者（中位年齡為23歲）中43名在CR1行移植，隨訪8個(gè)月后，所有患者的OS約為45%，非血緣供者與非血緣供者間在療效方面沒有不同。Kiehl等人描述了264名在美國(guó)第九移植中心接受骨髓相合的異基因干細(xì)胞移植的成人ALL患者。在所有患者中，有221名患者接受了配型的血緣或者非血緣供體移植，在CR1接受血緣相關(guān)和不相關(guān)的移植患者之間作者沒觀察到任何不同。CR1期接受移植的患者5年無病生存（DFS）非血緣相合供者是45%，血緣相合供者是42%，在解釋此回顧性比較中有些注意點(diǎn)，接受非血緣供體移植的病人選擇常較血緣供體移植的病人的選擇更加嚴(yán)格，或許解釋了一種偏倚。 從所有研究看可以得出這樣的結(jié)論，有完全相合非血緣配體的患者較有血緣配體患者沒有不利。,減低劑量移植能為病人特別是老年患者提供什么？,RIC的合理性是方案的毒性被去除，這種技術(shù)依賴于發(fā)生移植物抗白血病效應(yīng)，此種處理在AML中已很成熟，但在ALL中的實(shí)驗(yàn)非常有限。 Mohty等研究了來自EBMT注冊(cè)處的97例成人ALL患者，在CR1期移植的患者OS為52%，無白血病生存率為42%，無復(fù)發(fā)死亡率為18%。 日本組報(bào)道了33例接受RIC的成人ALL，13在CR1,OS 是30%，2年TRM是21%，最近，Minesota組報(bào)道了22例接受RIC的高危成人ALL，（14例在CR1），3年OS,TRM和復(fù)發(fā)率分別是50%，27%，36%。雖然試驗(yàn)不能去總體解釋，因?yàn)樗麄儼ǜ鞣N各樣的病人，包括較好分型的疾病，Ph陽性疾病，及一些曾接受骨髓相合移植的病人，結(jié)果是令人鼓舞的，許多病例的OS超過30%,TRM有些為10%-20%,那種方法是最適于年輕患者？,不被常規(guī)作為異基因移植對(duì)象的ALL患者是青少年患者及年輕的成年人。 有一個(gè)問題是什么是年輕成年人？有些定義15-25歲為青少年，一些中心兒童分類規(guī)定將高達(dá)45歲定義為成年人。 最近比較了治療青壯年ALL兒童和成年治療方案的不同，好像顯示按典型的兒童方案治療的青壯年有更佳的效果。我們幾乎可以肯定，在這些隨機(jī)形式的年齡組中研究?jī)和桨该黠@優(yōu)于成人方案是沒有希望的，所以兒童方案已經(jīng)被接受，盡管所有比較均是回顧性的。 兒童方案是相對(duì)較強(qiáng)的，含更多的天冬酰胺酶。15-20歲之間患者此病的生物學(xué)有急劇的改變，同一地區(qū)遵循基本相似的方案治療的這些青壯年分到兒童組或成人組的分布變化甚微。 然而在MRC/ECOG研究，應(yīng)該注意有供體的青壯年患者比無供體的患者更有益處。,在酪氨酸激酶抑制劑的時(shí)代異基因移植還與Ph染色體陽性相關(guān)嗎？,MRC/ECOG最近報(bào)道267例伊馬替尼前紀(jì)元的Ph染色體陽性的ALL患者，實(shí)驗(yàn)顯示82%的完全緩解率，及22%的5年OS，包括單獨(dú)化療的患者、血緣供體移植和配型相合非血緣供體移植的患者及少數(shù)自體移植的患者。移植組無復(fù)發(fā)存活率明顯優(yōu)于化療組，雖然血緣供體組的OS并沒有顯著提高，5年OS分別為34%（移植組）和25%（化療組）。然而，大量無血緣供體的患者結(jié)受MUD或不相合的干細(xì)胞移植；如果重復(fù)分析但以MUD和不相合及非骨髓相合干細(xì)胞為中心，兩組之間仍可見有輕度增加的不同，5年存活率有血緣供體者為36%無血緣供體者為23%。 伊馬替尼的應(yīng)用顯然提高了CR率，這是日本成人研究組的研究結(jié)果。此研究中歷史對(duì)照組的CR率低于51%，然而在MRC/ECOG研究中單用化療組的CR率達(dá)83%。伊馬替尼明顯提高了CR病人的數(shù)量，并在大多數(shù)研究中，獲得CR后更多患者接受異基因移植而獲得較佳的預(yù)后。單獨(dú)應(yīng)用伊馬替尼而不行干細(xì)胞移植的病人長(zhǎng)期生存的可能性不大。TK抑制劑在誘導(dǎo)及以后的干細(xì)胞移植中發(fā)揮作用，但還沒有預(yù)期研究。 我們可以得出結(jié)論，自2009 年起，在成人ALL的治療中異基因干細(xì)胞移植的需要還沒有受到酪氨酸激酶(TK)抑制劑的影響。,其他細(xì)胞亞型和癌基因?qū)Ξ惢蚋杉?xì)胞移植的療效和指征是否有影響？,Ph染色體陽性的ALL中其他染色體的異常 t（1；19）/E2b/Pbx1 癌基因和t（4；11）/MLL-AF4 TLX1(Hox11)癌基因表達(dá) 成人ALL的Norch1和FBXW7突變 以上改變目前還沒有足夠證據(jù)顯示對(duì)異基因移植的指征和療效有多大影響。,成人ALL移植小結(jié),異基因干細(xì)胞移植對(duì)減少成人ALL復(fù)發(fā)仍是唯一有前景的治療方法，關(guān)于此疾病的最大的隨機(jī)試驗(yàn)，MRC/ECOG實(shí)驗(yàn)，明確了有血緣供體患者的優(yōu)勢(shì)，此優(yōu)勢(shì)對(duì)試驗(yàn)中所有年齡階段（15到50歲之間）來說都成立。然而此有供體與無供體方法處于過時(shí)的邊緣，在許多研究中曾歸為無供體的患者現(xiàn)在可以接受配型相合的非血緣供者移植或單倍體配型移植可能也包括臍血移植。有進(jìn)一步證據(jù)表明，此疾病中非血緣供體移植效果與血緣供體移植的效果沒有不同?，F(xiàn)在，減低強(qiáng)度的移植有可能對(duì)年齡大的病人在安全水平上起到異基因移植的效果，但目前仍為明確。 最后，需要進(jìn)一步攻克的MRD研究有可能將成人患者分為兩組，明確哪些患者不需要移植，哪些患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高以致可以接受移植而改善，或立即進(jìn)行或有第一個(gè)復(fù)發(fā)分子標(biāo)志時(shí)。,慢性淋巴細(xì)胞白血病異基因造血干細(xì)胞移植,近年來，異基因造血干細(xì)胞移植成為治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的新熱點(diǎn)。對(duì)于治療效果差的高危慢性淋巴細(xì)胞白血病類型，如嘌呤類似物難治性的和17q，異基因干細(xì)胞移植（包括同胞配型和無關(guān)供者骨髓造血干細(xì)胞移植）可作為首選治療。但即使采用減劑量的預(yù)處理，GVHD的存在也使alloSCT后的CLL患者具有較高的致死率和復(fù)發(fā)率，因此對(duì)于有移植指證的CLL要權(quán)衡alloSCT的風(fēng)險(xiǎn)，只有對(duì)那些高危CLL患者才考慮選擇alloSCT。如果選擇進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植就要在未進(jìn)入耐受期之前及早進(jìn)行，以確保有較高的成功率。alloSCT是否確實(shí)能延長(zhǎng)CLL生存期有待于進(jìn)一步研究。,慢性淋巴細(xì)胞白血病患者GVL的證據(jù)：,實(shí)驗(yàn)證明減劑量alloSCT較自體骨髓移植和大劑量化療的復(fù)發(fā)率低。另外，存在移值物抗宿主疾?。℅VHD）的CLL患者比去T細(xì)胞移植或純化CD34+細(xì)胞移植的患者復(fù)發(fā)率低。 通過對(duì)減劑量非清髓性異基因干細(xì)胞移植后患者體內(nèi)微小殘留病動(dòng)力學(xué)檢測(cè)為CLL患者體內(nèi)存在GVL提供了有力的證據(jù)。對(duì)于CLL患者即使處于極低水平的微小殘留病也可以通過敏感 (10-4) PCR或流式細(xì)胞儀法檢測(cè)到。Ritgen等分析了32例后行MRD檢測(cè)的減劑量化療后異基因干細(xì)胞移植患者，證實(shí)了大部分MRD陰性者都與免疫干預(yù)有關(guān)。 微小殘留病的動(dòng)力學(xué)研究證明CLL患者AlloSCT后持續(xù)MRD陰性與慢性GVHD的存在和/或免疫調(diào)節(jié)干預(yù)有關(guān)。微小殘留病長(zhǎng)期緩解和其對(duì)免疫調(diào)節(jié)的敏感性都有力的說明了GVL在CLL中的積極作用。,異基因移植對(duì)高危CLL有效性：,30%-60%的CLL患者經(jīng)減劑量非清髓性AlloSCT后可達(dá)到長(zhǎng)期無病生存（PFS）。已有研究，對(duì)嘌呤類似物抵抗和伴有17q的高危CLL患者與非高危CLL患者的預(yù)后無明顯差異：德國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血病研究組織進(jìn)行的CLL 3X試驗(yàn)顯示，對(duì)嘌呤類似物抵抗和敏感的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的長(zhǎng)期無病生存期無明顯差異，嘌呤類似物抵抗在PFS影響因素分析中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這和之前Schetelig等（13）進(jìn)行的研究結(jié)果吻合。在西雅圖協(xié)會(huì)的一項(xiàng)研究證實(shí)，盡管有89%的病人對(duì)氟達(dá)拉濱耐藥，報(bào)道的五年長(zhǎng)期無病生存伴有少數(shù)晚期事件的患者僅有39%。 總而言之，減劑量異基因移植對(duì)高危慢淋患者療效較好，可改善對(duì)嘌呤類似物耐藥和伴有17q-類型的預(yù)后。然而，在骨髓移植期間發(fā)生的不良事件仍是影響預(yù)后的因素。,Table 2.Results of prospective clinical trials on reduced-intensity congditioning(RIC) allotransplantation(alloSCT) in chronic lymphocytic leukemia(CLL).,Dreger etal16 Sorror etal15 Brown etal24 Khouri etal25 Schetelig etal13 Delgado etal36 N 90 82 46 39 30 41 處理方案FC-based F/TBI2 FB FCR+-ATG FB/ATG FM/CD52 +-ATG 無關(guān)供者 0.59 0.37 0.67 0.18 0.57 0.41 4年無進(jìn)展生存 0.42 0.39(5Y) 0.34(2Y) 0.44 0.58 0.45(2Y) 4年無病生存 0.70 0.50(5Y) 0.54 (2Y) 0.48 0.69 0.51(2Y) 4年無復(fù)發(fā) 0.21 0.23(5Y) 0.17(2Y) n.r. 0.15 0.26(2Y) 廣泛慢性GVHD 0.52 0.49-0.53 0.38 0.58 0.21 0.05 中位隨訪期 3.1Y 5Y 1.7Y 2.3Y 3.7Y 1.3Y,CLL減低劑量異基因移植預(yù)處理方案,表二所列6篇資料，病例數(shù)3090例，預(yù)處理方案中均含有氟達(dá)拉賓（福達(dá)華），部分聯(lián)合ATG： FC-based+-ATG F/TBI FB FCR+-ATG FB/ATG FM/CD52,慢淋AlloSCT死亡率,慢性淋巴細(xì)胞白血病老年患者清髓性AlloSCT顯示非復(fù)發(fā)死亡率高達(dá)44%，而減劑量處理AlloSCT最新數(shù)據(jù)顯示4年非復(fù)發(fā)死亡率在15%-25%（TABLE2），尤其是年齡偏大人群和合并有較高積分并發(fā)癥的患者，減劑量處理更具有優(yōu)勢(shì)。 另外，需要指出的是，減劑量預(yù)處理時(shí)藥物的直接毒性作用一般比較溫和的，非復(fù)發(fā)死亡率多由GVHD及其并發(fā)癥引起，它通常發(fā)生于移植12月以后而不是在移植期，同時(shí)伴有其他不良事件發(fā)生。比如，移植后一百天的早期死亡率比同期進(jìn)行的清髓移植低3個(gè)百分點(diǎn)。我們?cè)跈?quán)衡移植與否的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)要考慮到這一點(diǎn)。,慢淋異基因骨髓移植并發(fā)癥,異基因骨髓移植后影響生活質(zhì)量的最主要的并發(fā)癥是移植物抗宿主病。近期有關(guān)于因各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤行異基因移植后獲得慢性GVHD的患者自我長(zhǎng)期健康狀況的報(bào)道評(píng)價(jià)指標(biāo)有以下6種：一般狀況，心理健康，功能障礙，疼痛，焦慮，活動(dòng)受限。沒有GVHD的患者其每一指標(biāo)異常的概率為10%-20%，而有GVHD并受其影響的患者其出現(xiàn)的每一種不正常健康指標(biāo)的幾率至少為前者的2倍。 移植相關(guān)性遠(yuǎn)期并發(fā)癥具有重要意義，但大多被限制在產(chǎn)生慢性GVHD的患者。對(duì)于高危慢淋患者我們要權(quán)衡移植后發(fā)生的GVHD和原發(fā)病進(jìn)展及給予非移植挽救性治療的利弊。,慢淋異基因骨髓移植指證,2006年，歐洲骨髓移植協(xié)作組對(duì)慢淋異基因移植指證達(dá)成共識(shí)，它指出異基因造血干細(xì)胞移植適用于初治和高危的患者。根據(jù)歐洲骨髓移植協(xié)作組規(guī)定具有以下幾種情況的慢淋視為高危類型：嘌呤類似物難治性疾病；嘌呤類似物聯(lián)合化療后早期復(fù)發(fā)；P53突變需要治療。（table3）在缺乏前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)基礎(chǔ)上，經(jīng)協(xié)商一致，建議是根據(jù)GRADE證據(jù)。,Table 3.Criteria for poor-risk disease according to the EBMT CLL Transplant Consensus28,Non-response or earl relapse(within 12 months) after purine analogue-containing therapy Relapse(within 24 months) after purine analogue combination therapy or treatment of similar efficacy(ie, autologous stem cell transplantation) P53 deletion/mutation (del 17p-) requiring treatment,慢淋患者何時(shí)行異基因骨髓移植？,根據(jù)歐洲骨髓移植協(xié)作組意見，是否需要行AlloSCT由化療效果決定。因此，AlloSCT不作為CLL一線治療方案，除非是伴有17P-并有治療指證的CLL。AlloSCT不作為早期選擇治療方案。 另一方面,若患者因?yàn)榱馨徒Y(jié)多發(fā)腫大或原發(fā)耐藥導(dǎo)致行AlloSCT時(shí)并未獲得完全緩解期，那么其遠(yuǎn)期療效將大打折扣(table4).因此，骨髓移植必須在患者未完全耐藥和具有過高腫瘤負(fù)荷之前進(jìn)行，以免錯(cuò)過窗口期影響遠(yuǎn)期預(yù)后。 由上可見，異基因干細(xì)胞移植應(yīng)在符合歐洲骨髓移植協(xié)作組條件（嘌呤類似物耐藥和伴有17P-并有治療指證）下及早進(jìn)行。關(guān)于何時(shí)才是AlloSCT的最佳時(shí)機(jī)尚需進(jìn)一步系統(tǒng)研究。,清髓還是減劑量預(yù)處理？,幾項(xiàng)關(guān)于前瞻性RIC的研究綜合了300多不同分期的患者得出了相對(duì)一致的結(jié)論。RIC是CLL 異基因造血干細(xì)胞移植的標(biāo)準(zhǔn)流程。 但是考慮到注冊(cè)表格分析中應(yīng)用RIC后有較高的復(fù)發(fā)率，RIC導(dǎo)致疾病失控不能排除。所以，應(yīng)用哪一種預(yù)處理方法要因人而異：對(duì)于年輕的，一般情況較好的，但是病情進(jìn)展迅速的CLL應(yīng)選擇致死劑量預(yù)處理方案。,總之，已有研究證實(shí)AlloSCT對(duì)CLL療效確切，可改善CLL遠(yuǎn)期預(yù)后甚至可治愈某些伴有特定生物學(xué)高風(fēng)險(xiǎn)因素的特定類型。 許多研究都只是描述了特定類型患者移植后的療效，迄今對(duì)如何實(shí)行AlloSCT以及其治療效果評(píng)價(jià)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，雖然AlloSCT可改善高危CLL患者的預(yù)后已經(jīng)得到證實(shí)，但是其對(duì)進(jìn)展迅速的CLL療效如何，與其他治療相比臨床價(jià)值多大仍待探討。,濾泡性淋巴瘤的異基因移植,清髓干細(xì)胞移植 異基因移植最先被作為急慢性白血病的治療方案，少有數(shù)據(jù)報(bào)道應(yīng)用于惰性淋巴瘤患者。自體移植獲得持久的緩解向傳統(tǒng)的不能治愈概念提出了挑戰(zhàn)。對(duì)微小殘留病的研究顯示在淋巴瘤的自體移植和疾病復(fù)發(fā)之間是密切相關(guān)的。這就為清髓性異基因干細(xì)胞移植（alloHCT）提供了最初的理由，這種移植方法最先被用于嚴(yán)重骨髓受侵的患者中。,全球50個(gè)團(tuán)隊(duì)中113例患者，平均每隊(duì)2人，在12年中的IBMTR分析。這項(xiàng)分析被證實(shí)惰性淋巴瘤進(jìn)行清髓性alloHCT后有很高的持久疾病控制率。疾病的累積復(fù)發(fā)率僅有16%。治療相關(guān)死亡率（TRM）是高的，特別是在難治性病例中（占大多數(shù)）或那些表現(xiàn)少的患者（超過30%）。年齡超過40歲者預(yù)計(jì)會(huì)有相反的結(jié)果；有趣的是，TBI，在75%患者中應(yīng)用，和BuCy條件下相比，TBI與存活有更好的關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)歐洲登記分析也發(fā)現(xiàn)了在清髓alloHCT后同樣的完全存活（OS）和無進(jìn)展生存（PFS）。 在一個(gè)病例對(duì)照研究中，他們發(fā)現(xiàn)異基因移植比自體移植有更少的復(fù)發(fā)，但是因?yàn)門RM的增加異基因移植是差的。大部分?jǐn)?shù)據(jù)是一致的：清髓alloHCT主要用于進(jìn)展的和終末疾病的年青患者中，能夠可靠誘導(dǎo)持久緩解，還包括一些其他難治性疾病的患者。但是結(jié)果受病人和疾病類型的很大影響。,隨后IBMTR報(bào)道了176例在1990-1999年間進(jìn)行同胞清髓alloHCT的濾泡性淋巴瘤患者。5年治療相關(guān)死亡率是30%，復(fù)發(fā)率是21%。當(dāng)然，隨著時(shí)間延長(zhǎng)結(jié)果得到進(jìn)一步改進(jìn)：在清髓alloHCT后TRM降低了，而且連續(xù)3年得到了改進(jìn)。對(duì)1997-99年間移植的患者，2年生存率大約為75%。這種改進(jìn)在于兩方面因素：病人選擇和支持治療的改善，包括感染并發(fā)癥的管理和預(yù)防及輸注支持的改進(jìn)。,還不能確定這些結(jié)果能否外推至無關(guān)供者的移植中。 最近報(bào)道了在238例在1993-2004年進(jìn)行清髓無關(guān)供者移植的淋巴瘤患者。包含了幾乎盡20年的移植病例，許多有不利的特點(diǎn)和HLA類型經(jīng)常被血清型限制。52例患者為濾泡性淋巴瘤。濾泡性淋巴瘤患者的1年TRM估計(jì)為42%。他們的2年P(guān)FS也為42%。,減低強(qiáng)度移植,非清髓（NMA）和RIC已經(jīng)被廣泛運(yùn)用和研究。對(duì)分析結(jié)果的挑戰(zhàn)是概念的不確定。嚴(yán)格來講，NMA是那些在異基因移植不能進(jìn)行時(shí)所采取的常規(guī)治療允許自體骨髓功能的恢復(fù)。RIC需要干細(xì)胞的支持，但是被認(rèn)為是低強(qiáng)度和低毒性的，相對(duì)于經(jīng)典的TBI或BuCy來說。,MD Anderson報(bào)道了NMA/RIC最好的結(jié)果。他們治療了47例濾泡性淋巴瘤患者，平均年齡為53歲（33-68），接受了含氟達(dá)拉濱（30mg/m2.d,用3天），環(huán)磷酰胺（750mg/m2.d,3天），及美羅華（375mg/m2,用1天，并再1000mg/m2，3天，分別于-1，+1和+8天）。應(yīng)用美羅華會(huì)增加治療反應(yīng)并減輕GVHD。對(duì)45例同胞供者的患者的移植后預(yù)防應(yīng)用他克莫司和小劑量甲氨蝶呤。無關(guān)供者的2例患者也接受了ATG的治療。 隨后60個(gè)月，其OS和PFS分別為85%和83%。7例（15%）患者死于治療相關(guān)原因，主要是病毒，真菌及細(xì)菌感染，大多數(shù)發(fā)生在移植后第一年。只有2例患者復(fù)發(fā)，都進(jìn)行了進(jìn)一步的治療。在19例中發(fā)生了嚴(yán)重的慢性GVHD，累積發(fā)生率為36%（25%-53%）。這些數(shù)據(jù)表明RIC治療可能治愈多數(shù)復(fù)發(fā)的濾泡性淋巴瘤患者，這些患者還具有化療敏感性且有一個(gè)HLA相合的同胞。,最近，CIBMTR比較了1997-2002期間在有HLA同型同胞移植的濾泡性淋巴瘤患者中傳統(tǒng)的清髓方案和RIC。和一個(gè)機(jī)構(gòu)研究的數(shù)據(jù)移植，接受RIC的患者均年齡較大，而且從診斷到移植有一個(gè)較長(zhǎng)的間歇期。這些不同和結(jié)果不相關(guān)。在清髓移植后隨訪的平均生存期是50個(gè)月，相對(duì)于RIC后是35個(gè)月（P0.01）。在3年中， 清髓組和RIC組的OS為71和62，PFS為67%和55%。這些差異沒有意義。相比之下，更低的卡式評(píng)分和化療耐藥和高TRM，低OS及PFS有關(guān)。在多元分析中，在RIC后可以觀察到淋巴瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加了（先對(duì)風(fēng)險(xiǎn)=2.97，P=.04）。 有趣的是，RIC方案在移植中的應(yīng)用從1997年的10%增加到了2002年的80%，使RIC正式成為濾泡性淋巴瘤異基因移植中的標(biāo)準(zhǔn)。,同基因移植和清除T細(xì)胞的移植,Bierman和Sweetenham比較了同基因和那些進(jìn)行異基因及自體移植患者的結(jié)果。GVL效應(yīng)被認(rèn)為在同基因移植后是不存在或很少的。 這項(xiàng)研究最顯著的發(fā)現(xiàn)是在同基因移植后的低復(fù)發(fā)率。這顯示無腫瘤植入對(duì)異基因移植的成功是必需的而且GVL效應(yīng)或許并不重要。盡管受到樣本數(shù)低的限制，但這些調(diào)查仍為T細(xì)胞清除的移植提供了強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)，特別是希望降低慢性GVHD和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生 。,新的治療方法,很多研究組都正在研究一種新的治療方案。 靶向劑量馬法蘭的應(yīng)用或克羅拉賓的應(yīng)用等。 或許最令人感興趣的是在異基因移植NMA方案中加入放射性標(biāo)記。靶向放射性療法或許開發(fā)出了TBI在抗淋巴瘤活動(dòng)中的優(yōu)勢(shì)，而避免了TBI的副作用。我們熱切期待著這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果。 在維持GVL效應(yīng)同時(shí)預(yù)防GVHD方面也令人感興趣。斯坦福研究組首先應(yīng)用了完全淋巴系輻照和ATG方案進(jìn)行移植。結(jié)果是很低的GVHD發(fā)生率。 Dana Farber組首先應(yīng)用mTor抑制劑雷帕霉素在異基因移植中預(yù)防GVHD。mTor抑制劑有抗淋巴瘤活性，在一項(xiàng)回顧性分析中，有人發(fā)現(xiàn)雷帕霉素降低了NMA移植者的疾病復(fù)發(fā)率。 美羅華在GVHD治療中也有一定作用，越來越多的移植后復(fù)發(fā)的預(yù)防都聯(lián)合應(yīng)用。然而從合理化和方便上來說，這并不完全是一種無害的方法。在我們應(yīng)用美羅華的經(jīng)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，美羅華經(jīng)常會(huì)引起廣泛的中性粒細(xì)胞減少，當(dāng)移植后應(yīng)用時(shí)而且會(huì)更進(jìn)一步削弱免疫功能。 DLI在濾泡性淋巴瘤患者中可誘導(dǎo)高反應(yīng)性，并被用于疾病復(fù)發(fā)的預(yù)防，尤其是T細(xì)胞清除移植后。,濾泡性淋巴瘤的異基因移植小結(jié),綜合NMA的結(jié)果，聯(lián)合或不聯(lián)合T細(xì)胞清楚的減低強(qiáng)度和清髓性移植證實(shí)了異基因同胞移植可以治愈濾泡性淋巴瘤患者。這一領(lǐng)域很大程度上向RIC和NMA轉(zhuǎn)移，盡管還沒有確切的數(shù)據(jù)證實(shí)這對(duì)惰性淋巴瘤來說是安全的或更有效的策略。 在RIC研究中病人平均年齡約高出清髓異基因移植研究中約5歲，他們中患者有更多的合并癥。但是他們更多的處于緩解，而且比清髓者有更好的臨床表現(xiàn)。清髓治療中有更多的治療相關(guān)死亡率，及更多的GVHD相關(guān)死亡和T細(xì)胞清除相關(guān)死亡。,濾泡性淋巴瘤患者在異基因移植后的整體結(jié)果與疾病類型，臨床表現(xiàn)及合并癥的治療方面比所用的治療方案有更多的關(guān)聯(lián)。 對(duì)于化療敏感的患者來說，TRM穩(wěn)定于15%-20%之間，這依賴于GVHD預(yù)防的方法和供者的類型，此外GVHD的發(fā)生率在20%-60%之間。這些結(jié)果對(duì)惰性疾病的患者來說或許不能接受，過程是很難預(yù)計(jì)的，當(dāng)他們?cè)谧泽w移植失敗時(shí)，他們會(huì)有更多的選擇來延長(zhǎng)生命。 對(duì)于化療難治的患者來說，TRM和復(fù)發(fā)率很高，但是用其他治療方案預(yù)后很難說，一些患者或許可以治愈，特別是通過清髓性移植。,我們對(duì)異基因移植的建議是以復(fù)發(fā)的形式，供者類型和病人的合適度為基礎(chǔ)的。我們建議淋巴瘤患者的異基因移植應(yīng)在有一個(gè)好的臨床狀態(tài)，少合并癥和HLA相合供者基礎(chǔ)上進(jìn)行。但是自體移植對(duì)一些人來說是一項(xiàng)不錯(cuò)的選擇。 為了比較結(jié)果，需要進(jìn)一步的研究和報(bào)道，包括臨床數(shù)據(jù)及合并癥方面。,Abstracts,2239 The Combination of Tacrolimus (T), Sirolimus (S), and Rabbit Anti-Thymocyte Globulin (Thymoglobulin Thymo) to Prevent Acute Graft-Vs-Host Disease (aGVHD) in Patients (pts) Receiving Unrelated Hematopoietic Stem Cell Transplantation (UHSCT) Conclusion: These early results suggest that the combination of Tacrolimus/Sirolimus and Thymo in pts undergoing unrelated HSCT is well tolerated and is associated with a low rate and severity of acute GVHD, and early GVL effect as demonstrated in two patients. Low rates of CMV viral infections were seen. Further accrual and a longer follow-up will be needed to confirm these encouraging results.,3335 Busulfan/Fludarabine/Thymoglobulin as a Reduced Intensity Conditioning Regimen for Lymphoid Malignancies,Methods: We identified 40 patients (pts) who were transplanted for lymphoid malignancies between 2004 and 2008 us