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IVIg治療周?chē)窠?jīng)病,適應(yīng)癥、作用機(jī)制及副作用,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 余 剛,概 述,作用機(jī)制,適應(yīng)癥,副作用,在過(guò)去的十年，研究發(fā)現(xiàn)：大劑量靜脈內(nèi)給予免疫球蛋白（IVIg）治療各種周?chē)窠?jīng)病過(guò)程中，可導(dǎo)致異常的自身免疫反應(yīng)。而對(duì)于炎癥性脫髓鞘性周?chē)窠?jīng)病，其機(jī)制被認(rèn)為是通過(guò)調(diào)控致病的自身抗體而起作用。本文對(duì)IVIg治療周?chē)窠?jīng)病的適應(yīng)癥及副作用等作一概述。,概 述,一般情況下認(rèn)為，IVIg的總的治療劑量是2g/kg，共25天。靜注后血清IgG水平迅速增加5倍，在72小時(shí)內(nèi)下降50%，2128天內(nèi)恢復(fù)到治療前水平；IVIg很容易進(jìn)入CSF中，其CSF中IgG濃度很快增加達(dá)2倍，在1周內(nèi)恢復(fù)到正常水平。,藥物動(dòng)力學(xué),而Dalakas建議總的治療劑量是2g/kg，共用兩天，而不是5天，特別是年輕、且心腎功能正常的患者；且靜脈滴注的速度不能超過(guò)200ml/h，靜脈滴注后很快就會(huì)達(dá)到血清中IgG的治療濃度。而且2天的治療時(shí)間表不會(huì)引起更多的副作用。,1.具體機(jī)制尚不完全清楚。 2.其可能機(jī)制： （1） IVIg提供了廣譜、特異的抗體，它們具有結(jié)合和中和致病抗體，抑制自身抗體的產(chǎn)生；通過(guò)FcRn轉(zhuǎn)運(yùn)受體分解IgG抗體。 （2） IVIg通過(guò)提供免疫抑制細(xì)胞因子TGF起作用。,作用機(jī)制,.抑制補(bǔ)體結(jié)合及阻止的形成。 .中和和特異性阻滯巨噬細(xì)胞上主要的炎性脫髓鞘 c受體。 5.通過(guò)調(diào)控T淋巴細(xì)胞和中和細(xì)菌或病毒超抗原來(lái) 減少細(xì)胞毒T細(xì)胞的產(chǎn)生。 6.可能還具有促進(jìn)髓鞘再生的功能。,1、血管舒縮癥后群：頭痛、惡心、嘔吐，發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛及氣促等?？赏ㄟ^(guò)減慢滴速及給予對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）。但對(duì)于老年患者尤其是心功能不全的患者即使減慢滴速也可能引起強(qiáng)烈的副作用，甚至導(dǎo)致心力衰竭。 2、血粘度增加：冷球蛋白血癥、高丙種球蛋白血癥、高膽固醇血癥。,副作用,3、急性腎小管壞死：有腎病的患者尤其是糖尿病腎病或者是老年患者。應(yīng)該監(jiān)測(cè)BUN和肌酐。 4、溶血性貧血。 5、偏頭痛和無(wú)菌性腦膜炎：與易感個(gè)體有關(guān)。這一副作用與滴速、不同批號(hào)及產(chǎn)品無(wú)關(guān)。無(wú)菌性腦膜炎常常發(fā)生在48小時(shí)內(nèi)，出現(xiàn)明顯的痛覺(jué)缺失等癥狀，只能通過(guò)臨床診斷。可用皮質(zhì)類(lèi)固醇或非類(lèi)固醇抗炎藥預(yù)處理來(lái)減輕重復(fù)使用IVIg所引起這一作用的復(fù)發(fā)。,6、皮膚反應(yīng)：風(fēng)疹、手掌的瘙癢、四肢的瘀點(diǎn)，常發(fā)生在給藥后2-5天，可持續(xù)達(dá)1月。偶可導(dǎo)致脫發(fā)。 7、血清化學(xué)、血液學(xué)、淋巴細(xì)胞亞群的一些反應(yīng)。短暫的淋巴細(xì)胞尤其是T細(xì)胞減少常常發(fā)生，30天內(nèi)恢復(fù)正常，中性粒細(xì)胞減少癥（抗中性粒細(xì)胞抗體）。并不伴有細(xì)菌感染，也常常發(fā)生短暫的血小板減少。,與多種神經(jīng)抗原直接反應(yīng)的補(bǔ)體結(jié)合型自身抗體可能在炎癥性神經(jīng)病、與單克隆丙種球蛋白病有關(guān)的神經(jīng)病及副腫瘤神經(jīng)病中的發(fā)病機(jī)制中具有十分重要的作用。這種抗體通常與糖基化的細(xì)胞表面分子反應(yīng)，較少與細(xì)胞內(nèi)蛋白反應(yīng)。 IVIg的治療作用可能與這一特異的補(bǔ)體結(jié)合性抗體有關(guān)。,適應(yīng)癥,在出現(xiàn)臨床癥狀后兩周內(nèi)應(yīng)立即用IVIg，快速治愈GBS的效果與血漿置換（PE）相當(dāng)。PE和IVIg（先PE，隨后IVIg ）聯(lián)合治療在臨床效果方面并沒(méi)有顯著的優(yōu)勢(shì)。GBS的所有亞型（包括脫髓鞘、軸突變性、純運(yùn)動(dòng)型等）對(duì)IVIg或PE的反應(yīng)效果一致。由于IVIg相對(duì)安全，應(yīng)用更方便、簡(jiǎn)單，費(fèi)用與PE相當(dāng)，故被認(rèn)為是治療的首選。,GBS,由于IVIg容易獲得及應(yīng)用方便，使之成為治療兒童GBS的選擇之一。給藥方式為連續(xù)兩天，每天每公斤1g。 據(jù)報(bào)道，IVIg 對(duì)GBS罕見(jiàn)類(lèi)型如MFS、家族性自主神經(jīng)異常等疾病也有一定的治療作用。,在15年前， IVIg就用于治療CIDP，其有效率達(dá)62%。 如果存在下列所有因素：至少一年的病程、治療前肌無(wú)力進(jìn)行性發(fā)展、上下肢肌無(wú)力一致、上肢反射消失、正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢（這些癥狀表明相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)，脫髓鞘病變的進(jìn)行性發(fā)展），IVIg治療CIDP的有效率可達(dá)90%，其治療作用與PE等價(jià)。癥狀緩解的CIDP患者通常需要重復(fù)IVIg沖擊治療鞏固臨床療效。,CIDP,不象CIDP，MMNCB患者對(duì)激素和PE無(wú)反應(yīng)。然而它對(duì)IVIg的反應(yīng)很好。給予 IVIg后幾天內(nèi)肌力就可以得到改善，但療效短暫，通常需要重復(fù)治療來(lái)維持。然而， IVIg治療不能減輕傳導(dǎo)阻滯或降低抗GM1抗體的效價(jià)。因而IVIg治療并不能作為首選，隨著時(shí)間的推移，當(dāng)IVIg療效下降時(shí)，應(yīng)該輔以環(huán)磷酰胺治療。,有傳導(dǎo)阻滯的MMN（MMNCB）,IgM單克隆丙種球蛋白病是一種具有明顯共濟(jì)失調(diào)的感覺(jué)和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病，其發(fā)病機(jī)制與抗MAG和SGPG（3-硫酸葡萄糖酸副蛋白）的活性有關(guān)。ELISA結(jié)果表明，MAG的應(yīng)答程度與IVIg治療效果呈負(fù)相關(guān)。 因而可用MAG的應(yīng)答程度來(lái)評(píng)價(jià)IVIg的治療效果。,與抗MAG抗體相關(guān)的神經(jīng)病 （髓鞘相關(guān)糖蛋白）,在對(duì)IgM單克隆丙種球蛋白病患者的一個(gè)長(zhǎng)期的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，抗MAG抗體活性與疾病的進(jìn)程密切相關(guān)。 11例患者的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)中，在標(biāo)準(zhǔn)劑量治療3個(gè)月，僅有 2例患者有適當(dāng)?shù)木徑?，與其它免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑治療效果相當(dāng)，效果都不理想。,亞急性純感覺(jué)和自主神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)病可能伴有小細(xì)胞肺癌，在大宗病例中，患者血清和腦脊液中發(fā)現(xiàn)含有抗HuD抗原的補(bǔ)體結(jié)合型抗體。這種抗體在中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中（感覺(jué)和自主神經(jīng)節(jié)）表達(dá)，在小細(xì)胞肺癌中也有表達(dá)。,副腫瘤綜合征,抗HuD抗體在診斷副腫瘤感覺(jué)性神經(jīng)病中其重要作用，其特異性和敏感性高達(dá)95%和82%，尤其是在小細(xì)胞肺癌尚為發(fā)現(xiàn)時(shí)。然而，這一抗體作用于細(xì)胞內(nèi)抗原繼而產(chǎn)生神經(jīng)元性損害的機(jī)制目前尚不十分清楚。IVIg被用于小部分患者中未見(jiàn)明顯的效果。,通過(guò)隨機(jī)、雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)中證實(shí)