《免疫缺陷動物》PPT課件.ppt

第八章 免疫缺陷動物,第一節(jié) 免疫缺陷與免疫缺陷動物,1.免疫缺陷(immunodeficiency diseases)是指因免疫系統(tǒng)中任何一個環(huán)節(jié)或其組份因先天發(fā)育不全或后天因各種因素所致損害而使免疫活性細胞的發(fā)生發(fā)展、分化增殖和代謝異常并引起免疫功能不全所出現的臨床綜合征。免疫系統(tǒng)的完整性對于防御感染性微生物及毒性產物是至關重要的。,2.免疫缺陷大體分為兩類： 1）先天（或原發(fā)）性免疫缺陷。遺傳性缺陷病可以導致對病原微生物的高度易感性； 2）獲得（或繼發(fā)）性免疫缺陷可繼發(fā)于營養(yǎng)不良、惡性腫瘤、免疫抑制藥物治療或免疫活性細胞受到病毒的感染，如HIV，是AIDS的病原體。,3.免疫缺陷動物(immunodeficient animal)：指由于先天性遺傳突變或用人工方法造成一種或多種免疫系統(tǒng)組成成分缺陷的動物。 免疫缺陷動物因與人類在體內免疫系統(tǒng)缺陷的相似性，而廣泛應用于免疫學、腫瘤學的研究。,一、X-連鎖無丙種球蛋白血癥,該免疫缺陷是因血液中球蛋白缺乏，造成一種X染色體連鎖的先天性免疫缺陷和選擇性B細胞缺陷。 X-連鎖無丙種球蛋白血癥的表現：血清免疫球蛋白Ig水平低下，外周血和淋巴組織中B細胞減少或缺乏，淋巴結中無生發(fā)中心，組織中無漿細胞。骨髓中前B細胞數目正常并合成正常的重鏈，因此此病為前B細胞表面IgM+的B細胞在發(fā)育過程中造成。X-連鎖無丙種球蛋白血癥的缺陷基因定位于X染色體長臂的q21.322。,人和小鼠的免疫缺陷有相當數量在X染色體。如CBA/N小鼠存在一種X連鎖的B細胞發(fā)育缺陷，由存在于X染色體上的性遺傳基因xid所引起，伴隨對多糖抗原缺陷的抗體應答。該模型是研究B淋巴細胞的發(fā)生、功能與異質性理想的動物，其病理與X-連鎖無丙種球蛋白血癥和Wiskott-Aidsch氏綜合征相似。,二、Digeorge綜合征,Digeorge綜合征是一種先天性T細胞缺陷，由先天畸形導致第三、四對咽囊發(fā)育缺陷造成。胸腺發(fā)育不全造成T淋巴細胞成熟障礙，外周血T淋巴細胞缺乏，數目明顯減少。有時外周血淋巴細胞總數接近正常，但大部分是B淋巴細胞。外周血淋巴細胞對于多克隆T細胞激活劑及混合白細胞反應缺乏應答。 動物中T細胞免疫缺陷的例子是無胸腺裸鼠。,三、重癥聯合免疫缺陷病,重癥聯合免疫缺陷?。╯evere combined immunodeficiency disease,SCID）是一組因干細胞分化缺陷而表現T、B淋巴細胞減少，體液和細胞免疫均缺陷的異源性疾病。該病具有X-連鎖隱性遺傳和常染色體隱性遺傳兩種方式。其發(fā)病原因通常是骨髓干細胞向T、B淋巴細胞的轉化發(fā)生異常。,SCID小鼠：來源于近交系CB-17的自發(fā)性突變體。其骨髓前體細胞的早期發(fā)育受阻，使T和B細胞同時缺失。其缺陷在于一種介導TCR和Ig基因重排的重組酶發(fā)生異常。在來自SCID鼠的未成熟T和B細胞的細胞系中，由于D片段直接與一個恒定區(qū)基因異常重組，使得Ig基因的JH外顯子和TCR基因的J外顯子常常缺失，結果造成VDJ重排不能發(fā)生，抗原抗體不能表達，而不能產生抗原受體的淋巴細胞在體內發(fā)育中被淘汰。,免疫缺陷動物由于其與人類免疫功能相似病理表現，以及容易復制的特點，成為研究免疫缺陷機制較理想的材料。我國自1979年引進裸鼠，自1982年首次報道人肝癌在裸鼠移植成功以來，目前已經建立了40余種以上的人體腫瘤移植模型。如肺鱗癌、肺腺癌、肺小細胞癌、肺巨細胞癌、肝細胞性肝癌、胃管狀腺癌、人乙狀結腸管狀腺癌、結腸癌、腦惡性膠質瘤、腦星形膠質細胞瘤、宮頸鱗癌等人類腫瘤裸鼠移植模型。,第二節(jié) 免疫缺陷動物的生物學特點,1962年Grist發(fā)現無毛小鼠至90年代初的20多年時間中，經過實驗動物育種學家的努力，不僅將nu基因導入不同的近交系小鼠，建立了20余種近交系裸鼠，而且還發(fā)現和培育了以B細胞功能缺陷為特征的CBA/N小鼠、自然殺傷細胞功能缺陷的Beige小鼠及T、B細胞聯合缺陷的SCID小鼠等各類免疫缺陷模型。,免疫缺陷動物分為先天性免疫缺陷動物和獲得性免疫缺陷以及相關AIDS動物模型。 先天性免疫缺陷動物： T淋巴細胞功能缺陷動物（裸小鼠、裸大鼠） B淋巴細胞功能缺陷動物（性連鎖免疫缺陷小鼠CBA/N小鼠和Arabin馬、Quarter馬屬動物） NK細胞功能缺陷動物（Beige小鼠） 聯合免疫缺陷動物-T、B細胞聯合免疫缺陷（SCID小鼠）、Motheaten小鼠、人工培育的聯合免疫缺陷動物、T、NK細胞缺陷小鼠、T、B、NK細胞三聯免疫缺陷小鼠 其他免疫缺陷動物-顯性半肢畸形小鼠（無脾小鼠）,獲得性免疫缺陷及其相關的AIDS動物模型： 小鼠AIDS模型-SCID小鼠的AIDS模型、LP-BM5MLV病毒誘發(fā)的AIDS模型、轉基因小鼠形成的AIDS模型、移植HIV感染的腫瘤細胞株形成的AIDS模型 FeLV病毒誘發(fā)的貓AIDS模型 猴AIDS模型（D型反轉錄病毒誘發(fā)的猴AIDS模型、SIV病毒誘發(fā)的猴AIDS模型） 有蹄動物慢病毒感染模型 黑猩猩的HIV感染模型,一、裸小鼠,裸小鼠：先天性無胸腺。其裸基因是一個隱性突變基因，位于11號染色體。通過遺傳育種的方法將裸基因回交到不同的小鼠品系中，即導入不同的遺傳背景。包括NIH-nu、BALB/c-nu、C3H-nu和C57BL/6-nu等。所以其表現的細胞免疫反應和實驗檢查指標不盡相同。,帶有純合裸基因（nu/nu）小鼠的主要缺陷特征： 毛發(fā)生長發(fā)育異常，表現為全身形似無毛，呈裸體外表； 無胸腺，僅有胸腺殘跡或異常的胸腺上皮，這種上皮不能使T細胞正常分化，缺乏成熟T細胞的輔助、抑制及殺傷功能，因而細胞免疫力低下，不能執(zhí)行正常T細胞功能。而B細胞功能基本正常。 成年裸小鼠（68）較普通鼠有較高水平的NK細胞活性，但幼鼠（34）周齡的NK細胞活性低下，裸小鼠粒細胞數比普通小鼠低。,裸小鼠的應用： 裸小鼠除在腫瘤學研究中的廣泛應用外，在微生物學、免疫學、寄生蟲學、毒理學的研究領域亦受到重視。 在微生物學方面 裸鼠由于功能性T淋巴細胞缺損，免疫機能低下，是研究病毒、細菌和寄生蟲感染機制的極好模型動物。如裸鼠對麻風桿菌高度易感，感染麻風菌裸鼠的病理組織學特征與人的結節(jié)性麻風非常相似，是麻風病研究的有效工具。裸鼠對LCM（淋巴細胞性脈絡膜腦膜炎病病毒）、HBV等易感。,2、在免疫學方面的應用： 應用裸鼠能更有效地研究T細胞、B細胞、NK細胞等的功能，發(fā)現了T細胞具有胸腺外發(fā)育途徑。裸鼠不排斥雜交瘤，腹腔內接種可以生長腫瘤，同時產生含高效價抗體的大量腹水。有人用BALB/C品系的裸鼠制備單克隆抗體，所產生的抗體量多于有胸腺小鼠。 3、在寄生蟲方面的應用：裸鼠已用于許多寄生蟲感染模型方面的研究，如胸腔內接種肺囊蟲感染裸鼠，感染率高、方法簡便，能成功復制出卡氏肺囊蟲疾病模型。如用美洲錐蟲感染裸鼠，能使裸鼠產生美洲的慢性感染模型。,4、在遺傳學方面的研究：裸鼠的遺傳因素，免疫缺陷指標以及解剖學特征和組織學特征均與人類免疫缺陷疾病中的原發(fā)性細胞免疫病相似。各品系裸鼠因遺傳背景的不同，所表現的細胞免疫反應和實驗室檢查指標各不相同，這些裸鼠種群是研究各種免疫缺陷性疾病發(fā)病機理和遺傳規(guī)律的重要模型 。 5、在臨床醫(yī)學研究方面的應用：內科學、外科學、婦產科學、兒科學、眼科學，尤其是皮膚病學均有應用裸鼠的不少報道。如利用裸鼠異種移植離斷后的神經，觀察離體后的神經元的神經生物學特征；應用裸鼠眼內注射視網膜母細胞瘤，觀察瘤細胞破壞視網膜的全過程，用以指導臨床治療；皮膚學利用裸鼠進行白色念珠菌、新型隱球菌、莢膜組織胞漿菌及皮膚真菌的感染實驗以及移植銀屑病患者皮膚觀察其發(fā)病機理的實驗。,6、生物制品的檢定：涉及其是否有潛在致癌性、感染因子及毒力返祖的可能性等。 7、移植HIV感染的腫瘤細胞株形成的AIDS模型：34周齡裸鼠用放射性同位素全身照射24小時后將感染HIV-1的CEM細胞和未感染HIV-1的CEM細胞混合物皮下接種，定期觀察局部腫塊的大小和血清中HIV-1核心抗原p24的變化。,二、裸大鼠,1953年由英國Rowett首先發(fā)現，基因符號為rnu，純合子裸大鼠（rnu/rnu）于1975年由蘇格蘭科學家發(fā)現，具有與裸小鼠基本相似的特征，無胸腺、缺乏功能性T淋巴細胞，B細胞功能基本正常，NK細胞活力增強，抵抗力差，易患呼吸道疾病，繁殖方法與裸小鼠相同，但軀干部仍有稀少被毛而并非象裸小鼠那樣完全無毛，頭部及四肢毛更多。裸大鼠同樣能接受人類正常組織和腫瘤的異體移植，但因其體型大，用一只裸大鼠可為常規(guī)血液學和血清生物化學分析實驗提供足夠的血樣，也可以為各種研究提供足夠的瘤組織，同時裸大鼠易于進行外科手術，為各種部位腫瘤移植和腫瘤供血研究提供方便。,三、性連鎖免疫缺陷小鼠,CBA/N小鼠，其B細胞功能缺陷，基因符號xid，位于X性染色體上。 純合子雌鼠（xid/xid）和雜合子雄鼠(xid/y）對非胸腺依耐性II型抗原沒有體液免疫反應，血清中IgM和IgG含量降低，對B細胞分裂素缺乏反應，分泌IgM和IgG亞類的B細胞數量減少，其T細胞功能正常。如果移植正常鼠的骨髓到xid宿主，B細胞缺損可以達到恢復。相反，把xid鼠的骨髓移植給受射線照射的同系正常宿主，受體動物仍然表現為不正常的表型。所以性連鎖免疫缺陷小鼠是研究B淋巴細胞的產生、功能和異質性理想的動物，其病理與人類Bruton氏丙種球蛋白缺乏癥和Wiskott-Aidsch 綜合癥的理想模型。,CBA/N小鼠對T細胞非依賴性II型抗原（如聚蔗糖ficoll、右旋糖苷dextran、肺炎球菌多糖體）不能引起應答反應，而對T細胞非依賴性I型抗原（如：布氏菌脂多糖等）呈正常反應。 血液中IgM和IgG3少，對于T細胞依賴性抗原反應性低下。,四、Beige小鼠,Beige小鼠為NK細胞活性缺陷的突變系小鼠，在第13號染色體上的隱性遺傳基因bg發(fā)生突變引起，純合的小鼠（bg/bg）被毛完整，但毛色變淺，耳廓及尾尖色素減少，出生時眼睛顏色很淡。這種小鼠的表現型特征與人的齊-希二氏綜合癥相似。 其內源性NK細胞功能缺乏，是由于細胞溶解作用的識別過程受損傷所致。純合bg基因還使細胞毒T細胞功能受損傷、粒細胞趨化性和殺菌活性降低、巨噬細胞調節(jié)抗腫瘤殺傷作用的發(fā)生延遲、溶酶體膜受損、溶酶體功能缺陷。對各種致病因子較敏感，需SPF環(huán)境。,五、嚴重聯合免疫缺陷小鼠,起源：1983年由美國的FoxChase癌癥中心的Bosma發(fā)現于C.B-17Icr近交系中，位于16號染色體的稱之為scid的單個隱性突變基因所導致的嚴重免疫缺陷。 SCID免疫學特征： 組織、器官：外觀與正常小鼠無異，生長發(fā)育正常，但胸腺、脾、淋巴結的重量為正常的30%，組織學上表現為淋巴細胞缺失；胸腺沒有皮質結構，僅留殘跡；脾臟無淋巴細胞聚集；淋巴結無明顯的皮質區(qū)，副皮質區(qū)缺失，呈淋巴細胞脫空狀，由網狀細胞占據。 免疫：所有的T、B細胞功能測試均為陰性，對外源性抗原無細胞免疫及抗體反應，體內缺乏攜帶前B細胞、B細胞和T細胞表面標志的細胞；外周血白細胞較少，淋巴細胞占白細胞總數的10%-20%。,SCID和BALB/C的體重、胸腺、脾臟重量 種名 鼠齡 鼠數 體重 胸腺重量 脾臟重量 scid 4 13 16.5 0.6 3.5 0.3 28.1 2.9 Balb/c 4 11 16.8 0.8 70.2 8.4 83.4410.7 scid 6 16 19.4 0.9 3.4 0.4 28.73.2 Balb/c 6 12 18.9 1.1 74.6 7.9 86.5 12.1 scid 8 18 21.421.7 3.5 0.4 29.33.9 Balb/c 8 14 21.7 1.4 72.348.6 92.6411.8 scid 10 16 23.7 1.8 3.6 0.2 29.83.3 Balb/c 10 10 24.0 1.7 75.2 9.7 96.714.5 繁殖方式：純合子交配，產仔數5.5 1.7,離乳率87.4%。,SCID和BALB/C外周血白細胞分類 種名 鼠齡 鼠數 總數 中性白細胞 淋巴細胞 單核細胞 scid 4 12 2.10.3 0.77 0.84 0.120.23 00.02 Balb/c 4 10 7.4 1.1 0.140.26 0.72 0.86 00.01 scid 6 16 2.3 0.6 0.740.87 0.110.26 0.010.02 Balb/c 6 10 6.9 0.7 0.150.27 0.710.82 00.03 scid 8 16 2.6 0.7 0.760.86 0.140.23 00.02 Balb/c 8 12 7.1 0.8 0.150.23 0.760.84 0.010.02 scid 10 12 3.1 1.0 0.74 0.86 0.130.26 00.01 Balb/c 10 10 6.8 0.9 0.120.19 0.800.86 00.02,用途： 許多不能感染其他品系小鼠的人類寄生蟲能感染SCID小鼠，病變與人類相似，是研究人類絲蟲病的動物模型。 對于人類腫瘤的移植成活率高達36.9，而一般裸鼠為16.9。對白血病和惡性腫瘤的轉移率高，且能廣泛擴散，與人體腫瘤生物學行為極為相似。腫瘤的浸潤、轉移與人類腫瘤自發(fā)性轉移相似， 是研究淋巴細胞分化作用和調控作用的主要模型，是研究免疫缺陷與自發(fā)性淋巴細胞瘤之間關系的主要模型。,六、其他的免疫缺陷動物 Motheaten小鼠：突變基因me位于第6對染色體上，出生2天即可出現皮膚膿腫，有嚴重聯合免疫缺陷，表現為對胸腺依賴和不依賴抗原均無反應，對T、B細胞分裂素的增殖反應嚴重受損，細胞毒和NK細胞活性降低。純合型(me/me)還伴有自身免疫的傾向。對判別生命早期免疫功能缺陷和某種自身免疫性病發(fā)生是很好的模型。 先天性聯合免疫缺陷小鼠 顯性半肢畸形小鼠：顯性突變基因Dh，位于第1對染色體上，純合子由于泌尿生殖系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)的嚴重畸形，出生后很快死亡；雜合子缺乏脾臟，體液免疫缺陷，泌尿生殖系統(tǒng)、消化道和骨骼有一定程度畸形。,第三節(jié) 裸鼠在腫瘤研究中的應用,、腫瘤在裸鼠中的異種移植 （）用人癌組織移植裸鼠：人癌組織手術標本的裸鼠移植成功率為.3左右，其中復發(fā)性惡性腫瘤的移植成功率為50%左右，轉移型腫瘤成功率為20.5%左右，原發(fā)性腫瘤移植成功率為38.5%；大約的人癌組織標本可以持續(xù)性生長，建立人腫瘤瘤株，而且腫瘤經裸鼠傳代代后，的腫瘤移植株可以成為較好的腫瘤細胞系。 其中惡性黑色素瘤和結腸癌的移植成功率最高，乳腺和淋巴網狀內皮細胞腫瘤成功率低。而腫瘤移植后，以女性生殖系統(tǒng)腫瘤和結腸癌生長最快，而胚胎性和骨的腫瘤生長很慢，轉移和復發(fā)腫瘤在裸鼠中比原發(fā)性腫瘤生長快。,（2）由成株的癌細胞移植裸鼠：移植成功率高于用人癌手術標本移植。 人類腫瘤的異種移植是開展工作各種研究項目的前提和基礎，可以開展腫瘤基礎和臨床研究。,、影響腫瘤異種移植成功率以及生長的因素 （）裸鼠的遺傳背景：有人使用基因導入的方法，將裸小鼠的裸基因（nu）導于各種缺乏裸基因的不同品系中，形成不同遺傳背景具有不同的生物學特性的系列裸鼠動物模型。比較人類消化道腫瘤在不同背景下的裸鼠生長情況（BALB/C-nu、CBA/N-nu、NFS/N-nu、NIH(S)-nu、C3H/HeNq-nu、C57bl/6N-nu等幾種品系，結果發(fā)現： NFS/N-nu、NIH(S)-nu、 CBA/N-nu相對于其他品系快速生長，而移植惡性淋巴瘤、骨髓母細胞瘤移植成功率和生長速度與遺傳背景無關。,（）移植部位和途徑： 皮下、肌肉內、腹腔、腦內。 多選擇背部靠近頭部皮下，也可采用腋下，其優(yōu)點在于血管豐富易使腫瘤成活又能使腫瘤長大不影響裸鼠本身的活動。 移植方法：移植時，注意無菌下操作，細心去除壞死組織，挑選新鮮的癌組織，避免在有感染的體表、消化道、呼吸道表面取材。將腫瘤塊切成25mm大小的碎塊，置于移植針內，接種皮下或其他部位，或者通過手術移植于實驗的部位。,實驗時要很好地選擇移植部位和移植途徑：選擇移植部位可以影響移植瘤的生物學特性。通常的皮下接種，一般不發(fā)生腫瘤的浸潤和轉移，腹腔內接種顯示癌細胞的惡性行為，有些腫瘤需接種在特定部位才能成活。,常位異種移植：將人癌細胞移植至與腫瘤原發(fā)部位相應的裸鼠臟器內，其環(huán)境與人類腫瘤更相似。如將人肺癌移植至裸鼠肺內等。 優(yōu)點：具有腫瘤移植成功率高，需要細胞數目少；移植瘤的生物學行為和藥物動力學更接近人體的原發(fā)瘤；能很好地克服皮下接種產生皮下移植瘤在浸潤轉移表達上的缺陷。 缺陷：操作相對復雜，不易直接觀察腫瘤。 常位移植已經開展了肺、腦、腎、結腸、胰腺、眼球內等臟器的腫瘤的常位移植。,Melemore詳細研究了肺癌的支氣管內和胸腔內移植方法，發(fā)現移植在支氣管內的肺癌細胞株，90%的裸鼠其縱隔被癌細胞浸潤，表現了常位異種移植較強的浸潤性和轉移性。 有些抗癌細胞不能通過機體屏障如血腦或血眼屏障，雖然對接種于皮下的腦瘤和眼內腫瘤有效，但實際上對于臨床上人腦內、眼內腫瘤依然無效。若使用常位異種移植接種腦內模型作為抗癌藥物的篩選，結果更為可靠。,（3）人為地改變裸鼠免疫功能：在未發(fā)現免疫缺陷動物前，人癌異種移植采用免疫抑制、放射照射等措施，降低動物的免疫功能，減少排斥反應而使移植瘤移植成功率提高。用這些措施有意識地作用于裸小鼠，則可提高移植瘤的成功率。如輔助進行X射線和免疫抑制劑處理，能夠使原來一些難以成功進行移植的腫瘤（如白血病、惡性淋巴瘤）取得成功。,（4）人類腫瘤細胞的本身特征：細胞本身的生物學特性影響裸鼠移植的成功率。分化程度低、復發(fā)性腫瘤以及轉移瘤的移植成功率高，惡性程度與移植成功率大致呈正相關。如70%的復發(fā)性或轉移性人軟組織肉瘤裸鼠能夠移植成活。 （5）激素和宿主性別的影響：激素依賴性腫瘤如乳腺癌、子宮及肺的腫瘤和骨的腫瘤，在裸鼠中難以移植成功。因為裸鼠的性別和激素水平直接影響其移植瘤。,所以在實驗前應綜合考慮合適的遺傳背景的裸鼠以及移植部位和方式、是否需用輔助處理以及腫瘤本身的生物學特性和腫瘤是否依賴激素和性別。 同時的考慮因素包括： 裸鼠的健康狀況；移植瘤組織的處理和準備；實驗的無菌觀念和操作技能。,3、裸鼠移植瘤組織學特征及穩(wěn)定性： 一般說來，裸鼠移植瘤在病理組織學、超微結構、染色體特征、腫瘤標記物等方面仍保持著原發(fā)腫瘤的大部分特點。有些腫瘤細胞接種裸鼠后，可以表現為一個或幾個腫瘤細胞亞群的選擇性生長的特點。所以起源于同一原發(fā)瘤的瘤細胞在生物學性狀上表現出一定的異質性。經裸鼠的傳代培養(yǎng)，腫瘤細胞也可能表現出不太穩(wěn)定的基因型和表現型。所以可以利用這一特點進一步研究人類腫瘤細胞異質和腫瘤演進之間的關系。,4、裸鼠對移植瘤的反應和間質改變： 惡性腫瘤以細胞懸液或組織塊移植到裸鼠。腫瘤生長時，其原發(fā)瘤的間質發(fā)生退化，由裸鼠產生新的移植瘤間質，所以移植瘤的間質來源于裸鼠，由裸鼠產生血管床和纖維架組成間質。而腫瘤的實質仍然為人癌組織細胞增殖而成。 在研究腫瘤和宿主相互作用時，除注意間質成分改變外，間質也會引起癌細胞本身分化程度的差別以及發(fā)生化生的可能。,5、移植瘤的轉移： （1）腫瘤組織分化程度與腫瘤轉移的關系：腫瘤分化程度越低，浸潤轉移越明顯，轉移也發(fā)生越早。比如：膀胱移行上皮癌I級不發(fā)生局部的浸潤和肺淋巴結的轉移，而II級明顯發(fā)生局部浸潤和肺淋巴結的轉移。中度分化的胰腺癌發(fā)生肺轉移；而分化好的胰腺癌不發(fā)生肺轉移。,（2）接種途徑和部位與腫瘤轉移的關系：接種途徑和部位直接影響腫瘤的轉移率。一般而言，接種腹腔時，轉移率高于皮下，常位接種模型的轉移更接近于原腫瘤在人體內轉移的情況。原因可能是腫瘤轉移與局部器官的特點（包括內環(huán)境的營養(yǎng)、血供、受體作用、宿主細胞、血流速度以及成分、血管內皮細胞作用等）有關。 （3）環(huán)境因素與腫瘤轉移的關系： 普通環(huán)境可能因周圍生物因素促進了裸鼠的主動免疫力的產生、抑制腫瘤轉移。,（4）宿主狀態(tài)與腫瘤轉移轉移關系：裸鼠的遺傳背景、周齡、飼養(yǎng)條件以及免疫狀態(tài)直接影響腫瘤的轉移發(fā)生。比如用17-雌二醇抑制裸鼠體內的NK細胞活性，結果促進腫瘤轉移發(fā)生。 將裸鼠進行抗Sialo-GM-I抗體處理，并進行X射線照射，有效地提高腫瘤移植成功率，在裸鼠體內亦能出現轉移性病灶。,（5）裸鼠在轉移模型上的應用：建立腫瘤轉移模型，特別是從轉移模型中分離高轉移癌細胞已經成為腫瘤研究的重要課題。不僅為腫瘤轉移的理論研究提供方法及手段，而且成為轉移的細胞生物學理論研究提供依據。 國內吳丙銓教授建立了人腫瘤高轉移系PG肺巨細胞癌，把人高轉移性肺癌接種至裸鼠皮下，結果淋巴結轉移發(fā)生率達100%，肺轉移率在75%以上，且長期傳代未改變高轉移性。,6、移植人正常組織在裸鼠體內：將人類正常組織移植到裸鼠身上，對于探索組織發(fā)生、病因、發(fā)病學有廣泛的用途。 建立人皮-裸鼠移植模型，可以研究上皮細胞生長過程中表皮細胞與間質細胞的相互作用，進行化學誘導癌試驗。 7、裸鼠在腫瘤輔助診斷及其在腫瘤發(fā)生學上的意義：移植成活后觀察人腫瘤組織的進行性變化，判定人類腫瘤的性質。對于臨床治療和推測有一定的意義。,8、裸鼠成為體外培養(yǎng)腫瘤細胞的資源： 9、裸鼠在致癌過程中的應用： （1）化學致癌-與普通鼠在致癌后腫瘤的生長、發(fā)展、轉移沒有很大區(qū)別。致癌率亦未見明顯變化。 特別地：腹腔注射烏拉坦于裸鼠和相同背景的有毛小鼠，有毛小鼠的淋巴瘤發(fā)生率比裸鼠高。 （2）病毒致癌：使用裸鼠進行病毒誘發(fā)癌癥模型有獨特的性質。與普通小鼠有明顯的差異。 如：注射多瘤病毒，普通鼠只有在新生鼠或幼鼠才能產生腫瘤，而接種裸鼠在各階段能產生很多數量的腫瘤，誘發(fā)類型與性別有關：雄性為骨肉瘤，雌性則為乳腺癌。,10、人類腫瘤移植于裸鼠體內的實驗研究： （1）化學療法： 一般認為裸鼠比人和其他鼠能耐受較高劑量的化療藥。這是因為裸鼠的新陳代謝和排泄化學物的速度比人更快。比如人和裸鼠同時給予最大劑量化療藥，兩者的血藥濃度是相似的。所以選擇裸鼠進行化療可以選擇經典的藥物劑量。 新藥的篩選 裸鼠移植瘤的模型對于研究抗癌新藥有十分重要的意義。特別有借鑒意義的是裸鼠的成活瘤對于