生物化學(xué)代謝調(diào)節(jié).ppt

第二章 代謝調(diào)節(jié),神經(jīng)內(nèi)分泌 激 素 水 平 細(xì) 胞 水 平 (一切調(diào)節(jié)基礎(chǔ)),免疫神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)假說(shuō)（Basedovsky,1977年） 神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫 共享一套相同的信息分子： 神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子及相應(yīng)受體。 神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)內(nèi)分泌功能的調(diào)節(jié) 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控免疫功能 免疫系統(tǒng)反饋調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌功能,網(wǎng)絡(luò),（immune-neuroendocrine network）,免疫器官 淋巴細(xì)胞,神經(jīng)遞質(zhì),釋放激素（CRH、TRH、GnRH）,促激素（ACTH、TSH、LH / FSH）,激素 （GC、 T3/T4、 DHT / E2）,細(xì)胞因子/ 激素 / 神經(jīng)肽,神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)環(huán)路 (neuroendocrine immuno-modulatory network),細(xì)胞水平調(diào)節(jié)是一切調(diào)節(jié)的基礎(chǔ) 1） 酶的區(qū)域化分布 2） 關(guān)鍵酶的調(diào)節(jié),（ ATP/AMP）比值 GK FPK PYK G G-6-P F-6-P FDP - PEP Pyr Lactate FDPE （ATP/AMP）比值,（）,（）,（）,（）,別構(gòu)調(diào)節(jié) 酶結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié) 酶促化學(xué)修飾調(diào)節(jié) 同工酶調(diào)節(jié) 鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié) 關(guān)鍵酶調(diào)節(jié) 原核生物基因表達(dá)調(diào)控 酶合成 酶含量調(diào)節(jié) 真核生物基因表達(dá)調(diào)控 酶降解,乙酰CoA - HMG-CoA MVA,HMG-CoA還原酶,膽固醇,（-）,肝內(nèi)膽固醇合成過(guò)程中的反饋調(diào)節(jié),1. 酶結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié) 1.1 反饋抑制的概念,Asp Asn-P Asn-半醛 homo-Ser Thr 二氫吡啶酸 胱硫醚 酮基丁酸 Lys Met ILeu,AKI AK,AK,（1） 終產(chǎn)物分別反饋抑制初始反應(yīng)各種同工酶活性 （2） 終產(chǎn)物對(duì)分支反應(yīng)酶的反饋抑制 （3） 終產(chǎn)物的順序反饋抑制,（）,（）,（）,（）,（）,（）,（）,終產(chǎn)物對(duì)同工酶的反饋調(diào)節(jié)作用,意義： 1）通過(guò)同工酶的精細(xì)調(diào)節(jié)，避免分支途徑間 的相互干擾； 2）使各分支代謝途徑相互協(xié)調(diào)、合理進(jìn)行， 節(jié)約能源，防止產(chǎn)物過(guò)多積聚 。,1.2 別構(gòu)調(diào)節(jié)（allosteric regulation） 1.2.1 別構(gòu)調(diào)節(jié)概念,NH2 COOH COOH O =C CH2 NH2 CH2 O + H2N-CH O=C CH-COOH + H3PO4 PO3H2 COOH NH 嘧啶環(huán) CTP,ATCase,(-),ATP,(+),氨甲酰磷酸 天冬氨酸 （Asp）,(別構(gòu)抑制劑),（別構(gòu)激活劑）,將別構(gòu)酶與普通的酶進(jìn)行比較， 有何特征？ 別構(gòu)酶的動(dòng)力學(xué)曲線 別構(gòu)酶的結(jié)構(gòu)組成 別構(gòu)酶的協(xié)同效應(yīng),1.2.2 別構(gòu)酶的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)曲線,(+ATP),(+CTP),(Asp),特征之一：S型曲線 1）加入CTP，更呈S型 Km、Vmax不變 2）加入ATP,呈雙曲線圖形 Km、Vmax不變,別構(gòu)酶曲線,6,9,未加CTP時(shí)，Km = 6; 加入CTP后，Km = 9,1.2.3 別構(gòu)酶的結(jié)構(gòu)組成,催化部位 ATCase 調(diào)節(jié)部位,Gerhart and Pardee 提出設(shè)想：, 與底物結(jié)合,幷催化底物發(fā)生 反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)物； 與別構(gòu)劑結(jié)合,引起酶蛋白空間 構(gòu)象改變而改變其活性。,表22 抑制劑對(duì)ATCase反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的影響 處理方法 抑制率 Vmax Km(x 103M) ( + 2X10-4M CTP ) 1） 不處理 70 4.5 6 2） 10-6Hg（NO3）2 0 10.0 12 3） 60預(yù)熱4mim 0 9.0 12 4） 0.8M尿素 0 4.5 ,特征之二： 別構(gòu)酶是由多亞基組成的寡聚體?；蚍Q(chēng)是由催化亞基和調(diào)節(jié)亞基構(gòu)成的寡聚酶。,催化亞基: 與底物結(jié)合，進(jìn)而催化底物轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)物； 調(diào)節(jié)亞基: 以非共價(jià)鍵與別構(gòu)劑結(jié)合，引起酶的空間 構(gòu)象改變(疏松或緊密、解聚或聚合)，進(jìn) 而改變酶的催化活性。,ATCase是由12個(gè)亞基（肽鏈)構(gòu)成的寡聚酶,6 個(gè)催化亞基（C） 構(gòu)成2個(gè)C3亞基群 “2(C3)” 6個(gè)調(diào)節(jié)亞基（R） 構(gòu)成3個(gè)R2亞基群 “3(R2)”,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,R,R,R,R,R,R R,R R,R R,T型,R型,(C3)2 (R2)3,R,ATP,CTP,1.2.4 別構(gòu)酶的協(xié)同效應(yīng)（特征之三） 協(xié)同效應(yīng)（cooperative effect）： 一個(gè)配體（別構(gòu)劑或底物）與酶蛋白結(jié)合后，可影響另一配體與酶蛋白結(jié)合。 即：亞基與亞基之間產(chǎn)生影響。,正協(xié)同效應(yīng) 協(xié)同效應(yīng) 負(fù)協(xié)同效應(yīng),負(fù)協(xié)同效應(yīng)（negative cooperation） 一個(gè)配體與酶蛋白結(jié)合后，可以減慢另一配體與酶蛋白的結(jié)合。 正協(xié)同效應(yīng)（positive cooperation） 一個(gè)配體與酶蛋白結(jié)合后，可以促進(jìn)另一配體與酶蛋白結(jié)合。,即：一個(gè)比一個(gè)困難。,即：一個(gè)比一個(gè)容易。,同促效應(yīng)（homotropic effect） 一個(gè)配體與酶蛋白結(jié)合后，可以影響另一相同的配體與酶蛋白另一位點(diǎn)結(jié)合，又稱(chēng)同種協(xié)同效應(yīng)。 異促效應(yīng)（heterotropic effect） 一個(gè)配體與酶蛋白結(jié)合后，可以影響另一個(gè)不相同的配體與酶蛋白另一位點(diǎn)結(jié)合，又稱(chēng)異種協(xié)同效應(yīng)。,ATCase酶促體系中： 體系中Asp越多，ATCase與之結(jié)合越容易，反應(yīng)速度越快。 加入ATP時(shí)，ATCase與Asp結(jié)合更容易。 加入CTP時(shí)，ATCase與Asp結(jié)合越困難。,同促正協(xié)同；,異促正協(xié)同；,異促負(fù)協(xié)同。,1.2.5 變構(gòu)酶動(dòng)力學(xué)模型（調(diào)節(jié)機(jī)理） （1） 齊變模型（concerted model） 又稱(chēng)MWC模型 T態(tài)（Tense, T）不利于結(jié)合底物 別構(gòu)酶有兩種構(gòu)象 R態(tài)（Relax, R）有利于結(jié)合底物 各亞基同步齊變： T態(tài) R態(tài),T4 R4 R3(RS)1 R2(RS)2 R(RS)3 (RS)4,S,S,S,S,K1,K2,K3,K4,底物只能與R態(tài)結(jié)合， K1 = K2 = K3 = K4,ATCase酶促反應(yīng)中： 【S】 T態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)镽態(tài) 促進(jìn)酶與底物結(jié)合； 同促正協(xié)同效應(yīng) S型圖形； 加入ATP T態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)镽態(tài) 更利于酶與底物結(jié)合； 異促正協(xié)同效應(yīng) 雙曲線圖形； 加入CTP R態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)態(tài) 不利于酶與底物結(jié)合； 異促負(fù)協(xié)同效應(yīng) 更呈S型圖形。,（2）序變模型（sequential model） 又稱(chēng)KNF模型 T4 T3(RS)1 T2(RS)2 T(RS)3 (RS)4,K1,K2,K3,K4,S,S,S,S,K1 K2 K3 K4 正協(xié)同效應(yīng) K1 K2 K3 K4 負(fù)協(xié)同效應(yīng) K1 = K2 = K3 = K4 不產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),ATCase酶促反應(yīng)中： 加入Asp對(duì)ATCase的影響， K值逐漸減小，呈現(xiàn)同促正協(xié)同效應(yīng)； 加入CTP對(duì)ATCase的影響， K值逐漸增大，呈現(xiàn)異促負(fù)協(xié)同效應(yīng)； 加入A