對CTD資料要求解讀原料藥生產(chǎn)工藝與特性鑒定經(jīng)典.pptVIP

對CTD資料要求解讀 原料藥生產(chǎn)工藝及 特性鑒定部分,主要內(nèi)容,一、前言 二、原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀 三、特性鑒定資料要求解讀 四、結(jié)語,ICH M4Q通用技術(shù)文件CTD,本講的內(nèi)容對應(yīng)于模塊3: 3.2.S.2和3.2.S.3,地區(qū)管理資料1.1 （非通用文件）,模塊2,通用文件,一、前言,區(qū)別：申報資料格式不同 共同點：申報資料內(nèi)容和技術(shù)要求一致，審評技術(shù)標準一致 生產(chǎn)信息：生產(chǎn)過程控制藥品質(zhì)量理念的具體體現(xiàn) 特性鑒定：雜質(zhì)譜分析,原料藥質(zhì)量控制體系,物料控制包材控制,生產(chǎn)過程控制,終產(chǎn)品 控制,中間體控制,過程控制,環(huán)境控制,工藝參數(shù),前言,生產(chǎn)過程控制是原料藥質(zhì)量控制體系的重要組成部分 CTD格式細化了生產(chǎn)工藝部分申報資料的提交要求，強調(diào) 了對生產(chǎn)工藝過程的有效控制 CTD格式明確了原料藥申報資料中應(yīng)包含雜質(zhì)譜分析的重要內(nèi)容 有利于研究者和審評者理清藥品質(zhì)量控制體系的邏輯思路 有利于在藥品研發(fā)和審評中貫徹全面系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念,前言,二、原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀,3.2.S.2 生產(chǎn)信息 3.2.S.2.1 生產(chǎn)商 3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 3.2.S.2.5 工藝驗證和評價 3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā),3.2.S.2.1 生產(chǎn)商 內(nèi)容：原料藥生產(chǎn)商的信息以及生產(chǎn)場所的信息 關(guān)注： 生產(chǎn)場所與生產(chǎn)許可證上的地址要一致，并與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的地址一致 地址系生產(chǎn)活動的實施場所，而非公司總部地址 如關(guān)鍵起始原料為外購，必要時，將對起始原料生產(chǎn)商進行延伸檢查，需明確外購起始原料的生產(chǎn)商地址,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制 （1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖 （2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作 （3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù) （4）批量范圍：說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,（1）工藝流程圖（Flow chart） 應(yīng)包括如下信息： 起始原料、中間體、終產(chǎn)品的化學名稱或代號、化學結(jié)構(gòu)式、分子式和分子量，如有立體化學結(jié)構(gòu)，應(yīng)標明立體構(gòu)型 各步驟所用溶劑、催化劑、試劑等 各步驟的操作參數(shù)（如溫度、時間、壓力、pH等） 各關(guān)鍵步驟，過程控制點,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,（2）工藝描述 以注冊批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量、工藝參數(shù)及收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標 關(guān)注： 工藝描述中給出的工藝應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工藝一致，并與生產(chǎn)工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄的樣稿一致 工藝描述應(yīng)準確，詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,舉例： 某藥物生產(chǎn)需經(jīng)過5步反應(yīng)，工藝描述如下： 步驟1：*的烴基化反應(yīng)（或*的制備）,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,舉例（續(xù)） 500L的反應(yīng)釜（重要設(shè)備需說明材質(zhì)和型號）中加入200L二氯甲烷，攪拌條件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2，5060條件下攪拌反應(yīng)23h，錨式攪拌漿，轉(zhuǎn)速200rpm；HPLC法檢測反應(yīng)終點，當起始原料SM1的剩余量小于1%時視為反應(yīng)完全。反映完畢，反應(yīng)液在90條件下濃縮，冷卻析晶，得到90kg中間體1，收率范圍為*%*%。經(jīng)檢驗，中間體1質(zhì)量符合其內(nèi)控標準后，用于下步反應(yīng)。,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,（2）工藝描述（續(xù)） 返工（Reprocessing） 工藝過程中對不符合質(zhì)量標準的中間體/終產(chǎn)物采用相同的生產(chǎn)工藝進行的重復操作 關(guān)注： 如大部分批次均需返工，則應(yīng)將其列入標準生產(chǎn)工藝 如將未反應(yīng)的物料重新引入生產(chǎn)工藝步驟并重復化學反應(yīng)，則需先進行仔細評估以確保中間體、終產(chǎn)物的質(zhì)量不受可能形成的副產(chǎn)物和反應(yīng)過度產(chǎn)物的負面影響 注意概念：Reprocessing vs Reworking,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,（2）工藝描述（續(xù)） 返工操作應(yīng)在申報資料總予以描述 例如： * 終產(chǎn)品精制12遍，使之符合放行標準。 * 重復精餾工序，使中間體2符合其內(nèi)控標準。,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,（3）生產(chǎn)設(shè)備 列表給出主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù) 關(guān)注：需與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查所用工藝信息表中的信息一致 （4）批量范圍 說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍 關(guān)注：注冊批和擬定大生產(chǎn)批之間批量的差距 例如：某藥物注冊批量為40kg,商業(yè)化生產(chǎn)每批次的擬定批量范圍為30kg130kg。,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,3.2.S.2.3 物料控制 按照工藝流程圖中的工序，列表給出生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟 明確標準（項目、檢測方法和限度） 提供必要的方法學驗證資料 物料控制信息表,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,3.2.S.2.3 物料控制（續(xù)） 起始原料（SM）GMP監(jiān)管的起點 起始原料的質(zhì)量直接關(guān)系到終產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性 終產(chǎn)品中雜質(zhì)種類復雜，雜質(zhì)含量超標 后續(xù)反應(yīng)的投料比例不符，副產(chǎn)物增加，收率降低 反應(yīng)異常，甚至無法進行，如： - 催化毒物的存在使催化劑中毒 - 水分含量高使格式試劑不能正常反應(yīng) - ,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,起始原料（續(xù)） 建立合理的質(zhì)控標準，重點關(guān)注雜質(zhì)控制，保證不同批次起始原料的質(zhì)量一致性 起始原料的質(zhì)量控制項目的針對性 - 起始原料中的雜質(zhì)可能被帶入終產(chǎn)品，如芳香化合物的位置異構(gòu)體，需設(shè)置位置異構(gòu)體雜質(zhì)控制項目 - 手性起始原料，需設(shè)置光學純度控制項目 - 對于必須在干燥條件下反應(yīng)，需對水分進行嚴格控制 - ,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,起始原料（續(xù)） 起始原料的質(zhì)控標準限度的合理性 三批SM的含量實測結(jié)果皆是在98%以上，標準限度定位95%，依據(jù)不充分。 某SM中含有10%的雜質(zhì)A，研究結(jié)果顯示其存在對后續(xù)反應(yīng)無影響，終產(chǎn)品中無雜質(zhì)A及其他0.1%的雜質(zhì)存在，SM標準中雜質(zhì)A的限度定為10%。 關(guān)注：起始原料中雜質(zhì)的去向及對終產(chǎn)品的影響,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,起始原料（續(xù)） 從SM到終產(chǎn)品，如果申報的工藝步驟較短、SM的結(jié)構(gòu)復雜，監(jiān)管機構(gòu)可能要求申請人: 固定SM的來源，提供其生產(chǎn)工藝和過程控制 結(jié)合其生產(chǎn)工藝制定針對性的質(zhì)控標準，提供方法學驗證資料，以及檢驗報告，重點關(guān)注雜質(zhì)的情況 提供對SM生產(chǎn)商的審計報告，并對生產(chǎn)廠進行延伸檢查,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 關(guān)鍵（Critical）：為保證藥品符合要求而確立的必須被控制在預(yù)先確定的標準范圍之內(nèi)的工藝步驟、工藝條件、試驗要求或其他有關(guān)的參數(shù)或項目。ICH Q7A 關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)對種產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，關(guān)鍵工藝參數(shù)微小的改變即可對后續(xù)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響。,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 關(guān)鍵步驟： 在3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制中需提供全部生產(chǎn)工藝（關(guān)鍵/非關(guān)鍵），本模塊重點闡述關(guān)鍵工藝步驟 判出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟等）及其工藝參數(shù)的控制范圍 提供確定關(guān)鍵步驟/關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍的依據(jù) 關(guān)鍵步驟/關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍的確定應(yīng)在3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝開發(fā)階段獲取信息,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,關(guān)鍵步驟的界定 （1）依據(jù)經(jīng)驗 尖頂型反應(yīng)：對環(huán)境、條件要求苛刻，可能為關(guān)鍵步驟，需重點考察其工藝參數(shù)、規(guī)模放大對參數(shù)的影響 例如：付-克反應(yīng)、格氏反應(yīng)需嚴格控制環(huán)境、設(shè)備、試劑的干燥情況,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,關(guān)鍵步驟的界定（續(xù)） （2）依據(jù)前期（小試/中試）研究的結(jié)果 水解步驟：pH值、水解溫度、水解時間對重均分子量有重大影響 羥乙基化步驟：投料比、反應(yīng)時間對提取度、C2/C6比值有直接影響 關(guān)鍵步驟界定：水解步驟和羥乙基化步驟為關(guān)鍵步驟，需對以上步驟和以上參數(shù)嚴格控制,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,淀粉 水解 水解產(chǎn)物 羥乙基化 羥乙基淀粉,關(guān)鍵步驟的界定（續(xù)） （3）依據(jù)慣例 越靠近終產(chǎn)品的步驟，對原料藥質(zhì)量的影響越大 終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟：直接影響原料藥的有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、晶型、溶劑化物等 粉碎步驟：粉碎模式、粉碎時間等對原料藥粒度控制的影響,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體控制 中間體控制： 列出分離中間體的質(zhì)量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料 及時糾偏：保證生產(chǎn)過程的一致性，及時糾正過程中出現(xiàn)的各種偏差 質(zhì)控前移：保證終產(chǎn)品的質(zhì)量一致性，有利于精制等后處理操作 關(guān)注：各中間體中的雜質(zhì)溯源和雜質(zhì)去向,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體控制 評價要點 關(guān)鍵步驟是否已界定，是否提供了支持性數(shù)據(jù)，關(guān)鍵步驟的界定是否合理 是否制定了各中間體、粗品的質(zhì)控標準，質(zhì)控標準是否合適 所有關(guān)鍵的操作參數(shù)、過程檢測、中間體 及粗品的質(zhì)量 關(guān)鍵步驟的控制是否與相關(guān)批（例如工藝驗證批等）的批生產(chǎn)記錄一致,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體控制 關(guān)注： 關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)的獲得是基于生產(chǎn)工藝研究的結(jié)果，也是工藝驗證工作的核心內(nèi)容。這些工藝參數(shù)（范圍）確定后，在生產(chǎn)過程中應(yīng)嚴格控制，以保證產(chǎn)品質(zhì)量，不得進行擅自修改和變更 藥品上市后，關(guān)鍵工藝參數(shù)的變更應(yīng)進行相關(guān)的驗證性研究，并進行補充申請的申報和審批，獲得批準后方可進行變更,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,3.2.S.2.5工藝驗證和評價 工藝驗證（Process Validation） 系統(tǒng)論證藥品的生產(chǎn)步驟、過程、設(shè)備、人員等因素，保證生產(chǎn)工藝能夠達到預(yù)定的效果，并保證藥品生產(chǎn)的一致性和連續(xù)性所進行的研究工作。 目的： 確保批準工藝在生產(chǎn)線能夠連續(xù)性的生產(chǎn)出質(zhì)量一致的藥品，實現(xiàn)生產(chǎn)過程的最優(yōu)化 根據(jù)研究結(jié)果確定各關(guān)鍵工藝參數(shù)在實際生產(chǎn)時的控制范圍,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,3.2.S.2.5工藝驗證和評價（續(xù)） 目前要求： 無菌原料藥：應(yīng)提供工藝驗證方案和驗證報告 其他原料藥：同上，或提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批驗證承諾書 提示：驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)記錄等應(yīng)有編號及版本號，且由合適人員（如QA、QC質(zhì)量及生產(chǎn)負責人等）簽署,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,3.2.S.2.5工藝驗證和評價（續(xù)） 工藝驗證方案的內(nèi)容： 工藝設(shè)備 關(guān)鍵工藝參數(shù)或運行參數(shù)的范圍 產(chǎn)品特征 取樣計劃 應(yīng)收集的試驗數(shù)據(jù) 驗證試驗的次數(shù) 驗證結(jié)果認可標準 ,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,3.2.S.2.5工藝驗證和評價（續(xù)） 由于前三批商業(yè)生產(chǎn)批的規(guī)模與注冊批的規(guī)?？赡苡兴煌蚨鴮τ谄渌纤?，驗證方案的工藝參數(shù)是基于前期研究的經(jīng)驗確定，但這些工藝參數(shù)仍需符合生產(chǎn)工藝和過程控制（3.2.S.2.2）中的參數(shù)范圍。如果研究顯示這些參數(shù)與規(guī)模無關(guān)，則可直接放大；反之，則需對該步驟進行進一步研究，獲得研究數(shù)據(jù)。,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,3.2.S.2.5工藝驗證和評價（續(xù)） 關(guān)注： 驗證方案是否包括了對所有關(guān)鍵工藝的控制要求；驗證中是否對所有關(guān)鍵工藝參數(shù)進行了控制和監(jiān)測 驗證方案/驗證報告中的工藝參數(shù)與申報資料中其他部分描述的工藝參數(shù)是否一致 驗證報告中是否對背離方案和異?，F(xiàn)象進行了分析評估，分析是否合理 驗證結(jié)果是否證明了原料藥質(zhì)量符合質(zhì)量標準的要求，雜質(zhì)譜是否與歷史數(shù)據(jù)具有可比性或更優(yōu),前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā) 提供工藝路線的選擇依據(jù)（文獻依據(jù)、自行設(shè)計） 提供詳細的研究資料（研究方法、結(jié)果、結(jié)論），以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性 詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)支持性驗證研究資料,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)（續(xù)） 關(guān)注： 應(yīng)為工藝優(yōu)化、工藝驗證和工藝控制要求提供依據(jù)，尤其是關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定 從小試 中試 大生產(chǎn)的規(guī)模，以及規(guī)模發(fā)生變更所帶來的各種參數(shù)的變化情況：參數(shù)發(fā)生變更一定要詳細說明，并說明變更的原因 每個關(guān)鍵參數(shù)都要進行規(guī)模相關(guān)的研究，最終確定的參數(shù)應(yīng)有充分的依據(jù),前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā) 工藝研究數(shù)據(jù)總表： 關(guān)注：工業(yè)開發(fā)過程總每個批次的雜質(zhì)情況，為終產(chǎn)品質(zhì)量標準的確定提供依據(jù),前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,小結(jié)： 強調(diào)工藝研究各個模塊之間的相互關(guān)聯(lián)和全過程控制，通過生產(chǎn)工藝開發(fā)，了解物料性質(zhì)，優(yōu)化生產(chǎn)工藝，界定關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)范圍；通過工藝驗證進一步確認能持續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求藥品的生產(chǎn)工藝。 強調(diào)對工藝過程的雜質(zhì)研究和雜質(zhì)控制，起始原料、中間體、關(guān)鍵步驟、工藝驗證等各個環(huán)節(jié)，都要對雜質(zhì)進行溯源，并分析雜質(zhì)去向，依據(jù)雜質(zhì)的變化情況和雜質(zhì)的控制情況制定相應(yīng)的質(zhì)量標準。 構(gòu)建生產(chǎn)過程控制藥品質(zhì)量的藥品質(zhì)量控制體系,前言,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,三、特性鑒定資料要求解讀,3.2.S.3 特性鑒定 3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) （1）結(jié)構(gòu)確證 （2）理化性質(zhì) 3.2.S.3.2 雜質(zhì),3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) （1）結(jié)構(gòu)確證 結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細說明 提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度、批號，如用到對照品，應(yīng)說明對照品來源、純度及批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜進行解析 參照SFDA：化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導原則,前言,3.2.S.3 特性鑒定,3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) （2）理化性質(zhì) 提供詳細的理化性質(zhì)信息，包括：性狀；熔點或沸點，比旋度，溶解性，吸濕性等，將用于制劑生產(chǎn)的屋里形態(tài)（如多晶型、溶劑化物或水合物），粒度等 重點關(guān)注與制劑性能及生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì)，提供研究方法和結(jié)果，如：溶解性（不同溶劑、不同pH）、晶型、粒度、吸濕性等 ICHQ6A Sepecifications :test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products:chemcal substances,前言,3.2.S.3 特性鑒定,3.2.S.3.2雜質(zhì) 列出產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來源，提供控制限度。對于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料（要求同原料藥）。 雜質(zhì)情況分析表,前言,3.2.S.3 特性鑒定,3.2.S.3.2雜質(zhì)（續(xù)） 雜質(zhì)包括有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑，貫穿于工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨床研究的各個環(huán)節(jié) 雜質(zhì)研究是生產(chǎn)工藝研究的重要內(nèi)容，需結(jié)合原料藥的生產(chǎn)工藝對雜質(zhì)進行分析和控制，貫穿于整個生產(chǎn)過程中 工藝過程中不控制雜質(zhì)，則給終產(chǎn)品中的雜質(zhì)去除和雜質(zhì)控制帶來很大困難；工藝過程中不分析雜質(zhì)，則會加大質(zhì)量研究部分的雜質(zhì)分析和雜質(zhì)控制的難度,前言,3.2.S.3 特性鑒定,3.2.S.3.2雜質(zhì)（續(xù)） 本講主要對工藝雜質(zhì)（起始原料、中間體、副產(chǎn)物等相關(guān)物質(zhì)）進行雜質(zhì)溯源和雜質(zhì)譜分析，降解產(chǎn)物、殘留溶劑等其它雜質(zhì)的分析和方法學驗證研究將在質(zhì)量研究部分重點講述。,前言,3.2.S.3 特性鑒定,3.2.S.3.2雜質(zhì)（續(xù)） 雜質(zhì)譜分析分析雜質(zhì)的來源 對原料藥在合成、精制和貯存