治療藥物監(jiān)測汪榮軍.ppt

治療藥物監(jiān)測 Therapeutic Drug Monitoring,安徽省第二人民醫(yī)院藥學部 汪榮軍,TDM是近二、三十年來形成的新的臨床醫(yī)學分支，是臨床藥理學研究的重要內(nèi)容之一。TDM通過運用各種靈敏的現(xiàn)代分析測試手段（如HPLC、放射免疫法和氣相色譜法等）定量分析生物樣品（特別是血液）中的藥物及其代謝產(chǎn)物濃度，探討患者血藥濃度與療效和毒性反應(yīng)之間的關(guān)系，指導臨床合理用藥。 以臨床藥理學（藥物的性質(zhì)和作用機理）、藥代動力學（藥物的體內(nèi)代謝）、臨床化學（分析原理）為基礎(chǔ)，輔以現(xiàn)代分析檢測技術(shù)。,背景,（一）概述,（二）需要監(jiān)測治療濃度的主要藥物,（三）治療藥物濃度測定的標本處理,（四）治療藥物濃度測定的常用方法,主要內(nèi)容,（五）幾種常見藥物TDM,（一）概述,1. 治療藥物濃度監(jiān)測目的及意義 2. 藥物在體內(nèi)的基本過程 3. 血藥濃度與藥物效應(yīng) 4. 治療藥物監(jiān)測與給藥方案個體化,受體與藥物的相互作用 D R DR E 藥物與受體的結(jié)合 結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng),血藥濃度的區(qū)域劃分,（1）兩線 最低有效濃度（MEC） 最高耐受濃度（MTC） （2）三區(qū) 無效區(qū) 治療窗 中毒范圍 （3）與治療用藥的關(guān)系,無效區(qū),治療窗,中毒范圍,有效血藥濃度范圍 治療窗：臨床上有效血藥濃度范圍是指最低有效濃度（minimum effect concentration , MEC）與最低中毒濃度之間的范圍，該范圍又稱治療窗。 是個體化給藥的目標值,藥物安全性評價： 治療指數(shù)(TI)：TI = LD50 / ED50 安全范圍：LD5ED95 或LD1ED99,藥物蓄積： 在前次給藥的藥物尚未完全消除時即作第二次給藥 藥物作用蓄積： 在前次給藥的“作用殘留時間”即作第二次給藥則可產(chǎn)生藥物作用蓄積,治療藥物濃度監(jiān)測的目的及意義,治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）的定義： 在臨床藥理學、生物藥劑學和藥代動力學的基礎(chǔ)上，應(yīng)用藥物分析技術(shù)，測定血液或其他體液中藥物濃度，獲取有關(guān)藥動學參數(shù)，使臨床給藥方案個體化，以提高療效、減少不良反應(yīng)的一門應(yīng)用性學科。,TDM可為臨床制定合理的給藥方案，對單一患者確定最佳的給藥方式與治療劑量，即實現(xiàn)給藥方案個體化TDM的最主要用途。,給藥方案的調(diào)整 穩(wěn)態(tài)一點法 重復一點法 Bayesian反饋法,對于出現(xiàn)藥物過量或中毒的患者，可通過TDM明確診斷，篩選出中毒藥物。TDM可為判斷中毒程度并為制定治療方案提供依據(jù)；同時可進行藥物過量時的臨床藥理學毒理學研究。,我院患者余某某，男，25歲，自行服用卡馬西平數(shù)量不詳，懷疑藥物過量，測得其卡馬西平血藥濃度為15.34 g/ml?？R西平有效血藥濃度的參考值為4 12 g/ml。,案例1,TDM還可以用于確定患者是否按醫(yī)囑服藥，提高患者用藥的依從性。,我院患者邢某某，女，46歲，自稱遵醫(yī)囑服用抗癲癇藥物卡馬西平與丙戊酸鈉，測得其卡馬西平血藥濃度僅為0.20g/ml。丙戊酸鈉未檢出。據(jù)了解，該患者并未按醫(yī)囑服藥。,案例2,藥物在體內(nèi)的基本過程,吸收（血管內(nèi)給藥除外） 分布 代謝（生物轉(zhuǎn)化） 排泄,血藥濃度與藥物效應(yīng),常見藥動學參數(shù) 生物半衰期（t 1/2） 速率常數(shù)：ka, ke, k10,k12,k21, kM 藥時曲線下面積：AUC 0tn, AUC 0 表觀分布容積：V 總清除率：Cl 達峰時間：Tmax 峰濃度：Cmax 穩(wěn)態(tài)血藥濃度 ：CSS,藥動學基礎(chǔ),傳統(tǒng)的臨床用藥: 將劑量與藥理作用強度直接相聯(lián)系 實際上: 藥物的藥理作用與劑量在一定范圍內(nèi)成比例 藥理作用是藥物與特異性受體相互作用的結(jié)果 作用部位(受體)組織液中的藥物濃度決定藥物的藥理作用強度 (受體)組織液中的藥物濃度與血藥濃度呈快速平衡 藥物療效與副反應(yīng) 更多的取決于血藥濃度而非劑量,血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系,藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系 dose-effect relationship 指藥物劑量與效應(yīng)之間的關(guān)系，在一定范圍內(nèi)，藥物劑量增加效應(yīng)也相應(yīng)增加。,藥理作用與血藥濃度的關(guān)系特例 苯妥英鈉血藥濃度(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系 阿司匹林血藥濃度(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系,治療藥物監(jiān)測與給藥方案個體化,給藥方案個體化的程序 1. 患者經(jīng)檢查已明確診斷，并確定所用的藥物后，臨床醫(yī)生與實驗室人員一起制定藥物的試驗劑量和給藥時間間隔，即確定給藥方案。 2. 根據(jù)所用的藥代動力學參數(shù)計算程序要求，給藥后按一定時間采集適當次數(shù)的血標本，測定血藥濃度，求出有關(guān)的藥代動力學參數(shù)，同時觀察臨床的療效。 3. 根據(jù)求得的個體藥代動力學參數(shù)與臨床觀察情況進行用藥劑量的調(diào)整，得到適合個體的用藥劑量。,給藥個體化程序示意圖,（二）需要監(jiān)測治療濃度的主要情形,一般認為可考慮TDM的藥物有： 1治療指數(shù)低、安全范圍窄，毒性反應(yīng)強的藥物 2藥代動力學的個體差異大的藥物 3具有非線性動力學特性的藥物 4患心、肝、腎和胃腸道等臟器疾病時使用的藥物 5為預防慢性病發(fā)作需長期使用的藥物 6治療濃度與中毒濃度很接近的藥物 7產(chǎn)生不良相互作用、影響藥物療效的合并用藥 8常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)的藥物,TDM 測定什么 原形藥物濃度：血清與血漿 游離藥物的監(jiān)測：苯妥英 活性代謝物：普魯卡因胺 對映體的監(jiān)測：氯胺酮,需進行監(jiān)測的常見藥物,不必進行TDM的藥物： 1有客觀而簡便的觀察其作用指標的藥物 2有效血藥濃度范圍大、毒性小的藥物 3短期服用、局部使用或不易吸收進入體內(nèi)的藥物,（三）治療藥物濃度測定的標本處理,在TDM工作中可檢測的標本有：,血漿 血清 唾液 尿液 腦脊液,取樣時間,一般原則：達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后取樣,恒速靜脈滴注時達穩(wěn)態(tài)后，任何時間取樣。 多劑量間隔用藥時，根據(jù)實際需要確定取樣。 長期用藥時，在給藥前（谷濃度）取樣。 觀察藥物是否達中毒濃度，在峰值時取樣。 診斷急性藥物中毒，應(yīng)立即取樣。,樣品預處理,（一）去蛋白,1液-固提取 2液-液提取,（二）提取,1. 沉淀離心法 2. 層析法 3. 超濾法 4. 超速離心法,治療藥物監(jiān)測與給藥方案個體化,給藥方案個體化的實施,（四）治療藥物濃度測定的常用方法,光譜法 色譜法 免疫化學法,在TDM中常用的分析方法主要有,光譜法,紫外/可見分光光度法 熒光分光光度法,快速 方法簡便,優(yōu)點：,靈敏度較低 特異性差 易受內(nèi)源性物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、 聯(lián)合使用藥物的干擾,缺點：,色譜法,高效液相色譜法（HPLC） 卡馬西平、丙戊酸鈉 氣相色譜法 液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（HPLC-MC）,卡馬西平,本品為抗驚厥藥和抗癲癇藥。口服吸收緩慢、不規(guī)則?？诜?00mg后45小時血藥濃度達峰值，血藥峰值為812g/ml，但個體差異很大?？R西平有效血藥濃度的參考值為4 12 g/ml。,丙戊酸鈉,本品主要用于單純或復雜失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作，大發(fā)作的單藥或合并用藥治療，有時對復雜部分性發(fā)作也有一定療效?？诜改c吸收迅速而完全，約1 4小時血藥濃度達峰值，生物利用度近100%。丙戊酸鈉有效血藥濃度的參考值為50 100 g/ml。,免疫化學法,酶免疫法 熒光免疫法：地高辛 放射免疫法很少使用,地高辛,本品屬強心藥，是由毛花洋地黃提純制得的強心苷，其特點是排泄較快而蓄積性較小。地高辛有效血藥濃度的參考值為0.8 2.0 ng/ml。若地高辛血藥濃度2.02.5 ng/ml，應(yīng)警惕藥物過量或毒性反應(yīng)。,治療藥物監(jiān)測的臨床意義,治療藥物監(jiān)測的臨床意義,血藥濃度與藥物效應(yīng) 與藥物效應(yīng)相一致的血藥濃度是指靶器官、組織、細胞上的濃度，但由于靶器官、組織、細胞上的濃度直接測定有一定的困難，則用與靶器官、組織、細胞上的藥物濃度有恒定關(guān)系的血漿或血清濃度來替代。,藥代動力學基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用,多房室模型圖：,藥代動力學基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用,單室模型一級消除動力學,藥代動力學基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用,二、單室模型一級消除動力學 （四）多次用藥,藥代動力學基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用,三、二室模型一級消除動力學 多室模型存在著包括血液在內(nèi)的中央室向周邊室分布達到平衡的過程，影響血藥濃度的因素更為復雜。它是以單室模型為基礎(chǔ)的消除動力學，在臨床實際運用中較少應(yīng)用。,藥代動力學基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用,四、非線性動力學 任何藥物當其在體內(nèi)量較少，未達到機體最大消除能力時，都將按一級動力學方式消除；而當其量超過機體最大消除能力時，將只能按最大消除能力這一恒量進行消除，變?yōu)榱慵壪齽恿W方式，即出現(xiàn)消除動力學模型轉(zhuǎn)換。藥物的消除不能用一種統(tǒng)一簡單的線性過程描述，故稱非線性動力學。,藥代動力學基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用,四、AUC 指以血漿藥物濃度為縱坐標，時間為橫坐標，繪出的曲線所圍成的面積，與治療效果明顯相關(guān)。測定血藥濃度的時間選擇的主要目的之一就是使單個時間獲得的濃度與AUC間有高度相關(guān)關(guān)系。 可分梯形法和積分法計算兩種。,藥代動力學基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用,四、AUC,治療藥物檢測的臨床應(yīng)用,一、獲取個體藥動力學參數(shù) 二、制定用藥方案 三、指導調(diào)整劑量（臨床應(yīng)用的最主要目的） 四、肝腎功能損傷時劑量的調(diào)整 五、其他原因,治療藥物檢測常用標本及預處理,一、常見標本及收集 （一）血清/血漿 TDM中通常以血清為監(jiān)測標本，但表觀分布容積遠遠大于0.6L/kg的藥物應(yīng)檢測全血。 要考慮血清中蛋白對游離藥物濃度的影響 采血時要遠離用藥部位,治療藥物檢測常用標本及預處理,一、常見標本及收集 （二）唾液 已知唾液藥物濃度與血漿藥物濃度比值較恒定的藥物 在唾液與血漿間能較快達到分布平衡的藥物 本身或同時用藥不能有抑制唾液分泌的情況發(fā)生,治療藥物檢測常用標本及預處理,一、常見標本及收集 （三）尿 飲食、尿液PH值應(yīng)嚴格控制 可適用于泌尿道感染治療或腎毒性較大藥物的監(jiān)測 （四）其它體液 能正確反應(yīng)血漿藥物濃度，或與血漿藥物濃度有明確比率關(guān)系的體液均可作為檢測標本,治療藥物檢測常用標本及預處理,二、取樣時間 按目的可分三種 （一）供計算個體藥動力學模型及參數(shù) 在有關(guān)血藥濃度隨時間變化的指數(shù)方程中，每一指數(shù)項取樣不得少于3點，有關(guān)相轉(zhuǎn)折點附近至少有兩個點 消除相取樣時間盡量長，時間跨度至少超過兩個半衰期。,治療藥物檢測常用標本及預處理,二、取樣時間 按目的可分三種 （二）監(jiān)測、調(diào)整用藥方案 了解是否達到有效濃度水平（谷值）為服藥前采集標本。 確定是否會致慢性中毒（峰值）為服藥后數(shù)小時后采集標本。 （三）急性藥物中毒的診斷及處理 必要時隨時檢測,治療藥物檢測常用標本及預處理,三、樣品預處理 測得濃度為以游離藥物濃度形式存在的總濃度。 去蛋白 提?。ㄗ詈猛瑫r能濃縮富集） 化學衍生化反應(yīng),（五）幾種常見藥物TDM,1. 抗心率失常藥：普萘洛爾，胺碘酮 實例：血漿中胺碘酮濃度測定 - 血樣采集: 穩(wěn)態(tài)谷濃度時點 - 分析對象：血漿 - 血樣處理：乙腈直接沉淀蛋白 - 分析檢測：HPLC-MS/ESI+ - 治療濃度范圍：500-1500ngml-1,2. 抗腫瘤藥：甲氨喋呤（MTX） 實例：化療時血漿中氨甲喋呤濃度測定 - 血樣采集: 大劑量沖擊化療后按需采第24h，58h，72h血點 - 分析對象：血漿 - 血樣處理：直接沉淀蛋白，揮干后有機溶劑反提 - 分析檢測：HPLC-UV - 治療濃度范圍：有效血濃度為110-4molL-1，不產(chǎn)生毒副反應(yīng)的最佳血藥濃度為24h 410-5molL-1,3. 全血中環(huán)胞霉素A（CsA）濃度測定 - 血樣采集：穩(wěn)態(tài)谷濃度時點或峰濃度時點 - 分析對象：全血 - 血樣處理：按免疫分析的試劑盒要求 - 分析檢測：熒光偏振免疫分析法 -治療濃度范圍：100-400 ngml-1,- 血樣采集: 穩(wěn)態(tài)谷濃度時點 - 分析對象：血漿 - 血樣處理：乙醚液-液萃取 - 分析檢測：HPLC-UV - 治療濃度：苯巴比妥1025 gml-1 苯妥英 1020 gml-1 卡馬西平 412 gml-1,4. 抗癲癇藥物苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平,5.地高辛治療濃度范圍,治療濃度： 0.8-2ng/ml； 中毒濃度： 2ng/ml 。,不良反應(yīng)：,1、胃腸道反應(yīng)； 2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)； 3、視覺障礙； 4、心臟反應(yīng)。,1）放射免疫測定法（RIA）； 2）酶免疫測定法（EIA）； 3）氣相色譜法； 4）高壓液相色譜法及薄層層析法等。,測定方法：,6.氨茶堿血藥濃度：,治療濃度： 成人：10-20ug/ml； 新生兒：510ug/ml。 最小中毒濃度： 成人：20ug/ml； 新生兒：15ug/ml。,不良反應(yīng)：,直接興奮中樞系統(tǒng),增加心肌收縮力和速率,躁動、抽搐,心律失常,測定方法,（1）免疫化學法 （2）HPLC （3）紫外光度法（雙波長法）,7.氨基糖甙類（慶大霉素）,（1）藥理作用,阻斷細菌蛋白質(zhì)合成,細菌死亡,（2）藥動學,吸收,轉(zhuǎn)運分布,生物轉(zhuǎn)化,排泄,肌注,030%蛋白結(jié)合率,體內(nèi)不代謝,原型,7. 慶大霉素血藥濃度：,治療濃度：0.510ug/ml； 最小中毒濃度： 12ug/ml。,慶大霉素不良反應(yīng)：,1）耳毒性,2）腎毒性,測定方法,（1）微生物法 （2）HPLC （3）免疫化學法,8.治療情感性精神障礙藥,三環(huán)類（丙咪嗪）,（1）藥理作用,1）中樞神經(jīng)系統(tǒng),2）植物神經(jīng)系統(tǒng),消除抑郁，提高情緒。,（2）藥動學,吸收,轉(zhuǎn)運分布,生物轉(zhuǎn)化,排泄,口服,7396%蛋白結(jié)合率,90%肝臟 部分在腸道,（4）不良反應(yīng)（正常人）：,疲乏、嗜睡,注意力不集中；思維能力下降。,連續(xù)用藥,（3）治療濃度： 150250ng/ml。,（5）測定方法,（1）GC法 （2）HPLC （3）高效薄層色譜法,（6）影響血藥濃度的因素,1）病理 2）遺傳 代謝速率差異。 3）年齡 4）吸煙 吸煙者血藥濃度為不吸煙者的兩倍。,低蛋白血癥,蛋白結(jié)合率降低,兒童,成人,老年人,升高,降低,升高,血藥濃度升高,6、抗癲癇藥（苯妥英鈉）,（1）藥理作用,1）癲癇大發(fā)作,2）神經(jīng)運動性發(fā)作,（2）藥動學,吸收,轉(zhuǎn)運分布,生物轉(zhuǎn)化,排泄,口服,8892%蛋白結(jié)合率,7080%肝臟,（3）血藥濃度： 治療濃度： 1020ug/ml； 最小中毒濃度： 25 ug/ml。,（4）不良反應(yīng)：,1）局部刺激,2）齒齦增生,3）神經(jīng)系統(tǒng),4）血液系統(tǒng),5）骨骼系統(tǒng),（5）測定方法,（1）GC法 （2）HPLC （3）免疫化學法,進行治療藥物監(jiān)測時的注意點： 不要只根據(jù)一次監(jiān)測資料作臨床解釋 病人血漿蛋白水平、肝腎功能對結(jié)果的影響 應(yīng)結(jié)合臨床情況和藥理學知識對監(jiān)測資料進行適當應(yīng)用 不能單純依賴經(jīng)驗給病人咨詢,謝 謝！,實驗室篇,藥物監(jiān)測的常用方法,一、定性檢測 斑點試驗 特點：靈敏度低（mg/l）、特異性差、不需特殊儀器 薄層色譜法 特點：重復性差、快速、不需特殊儀器,藥物監(jiān)測的常用方法,二、定量檢測 （一）分光光度法 （二）免疫學方法 標記免疫法 EMIT,常用分析方法的檢測限 0.1ng/mL 1ng/mL 10ng/mL 100ng/mL 1ug/mL 10ug/mL GC-MS 、HPLC-MS HPLC-UVD or FLD GC-ECD GC-NPD GC-FID TLC HPCE IR or UV IA（RIA EIA PIA FPIA）,待測物質(zhì)濃度與檢測手段,臨床化學分析,pg/mL,ng/mL,mg/mL,mg/mL,g/L,免疫分析,Therapeutic Drugs,Thyroid Hormone,Fertility Hormone,Allergy,Cancer Markers,Infectious Disease,Vitamins,Serum Proteins,HAPATITIS,CANCER,FERTILITY,PROTEINS,TDMs/DRUGS,TYROID, ANEMIA,HBV HCV,M 107,10,10-15,10-4 g/L,AFP FER CEA CA199,PRL HCG LH FSH GH Myoglobin,RHF IgG C3 ASO CER TRF AAG,QUI GEN AMI PHY,FT3 FT4 Dig T3 T4 TSH Prog,Immunoassay Analyte Map,Enzyme Multiplied Immunoassay Technique,Emit components,Basic enzymatic reaction,A sample containing drug,Reaction mechanism,ABSENT,A sample containing no drug,The enzyme active site is blocked due to steric hinderance from the antibody. Oxidation of G-6-P can not occur,Reaction mechanism,The electromagnetic spectrum,Absorbance,Photometry,藥物監(jiān)測的常用方法,三、色譜法 氣相色譜法 高效液相色譜法 高效毛細管電泳法,1、競爭法原理,檢測抗原 2、與熒光標記抗原競爭結(jié)合抗體 3、大小分子的不同旋轉(zhuǎn)速度改變偏振光方向 4、偏振光的改變與被檢測藥物 濃度有關(guān),微粒子熒光免疫分析法(MEIA)原理,ELISA原理：,血漿中苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平分析色譜圖,血漿中MTX分析色譜圖,建立體內(nèi)藥物分析方法流程,準備,建立色譜條件,選擇內(nèi)標,建立預處理方法,靈敏度、線性考察,回收率，精密度考察,穩(wěn)定性、專屬性考察,應(yīng)用,1. 游離藥物 -平衡透析法：半透膜 -超濾法：離心+過濾 -凝膠過濾法：凝膠層析 -超速離心法：超高速離心分層,二、幾類特殊藥物分析,2. 活性代謝物 -指導合理用藥 -解釋血藥濃度與藥物效應(yīng)間的矛盾 -解釋和預防某些不良反應(yīng) -分析方法在分析母藥的基礎(chǔ)上改進 3. 手性藥物 -一些藥物的立體異構(gòu)性與其吸收、分布、轉(zhuǎn)運、生物轉(zhuǎn)化、排泄有密切關(guān)系 -與其藥效學有密切關(guān)系,4. 生物技術(shù)藥物 -種類多 -化學性質(zhì)各異 -存在生物活性問題 -濃度低、生物體液本底干擾嚴重 -分子量一般大，分離分析難度大 -對分析儀器要求高 -生物質(zhì)譜的應(yīng)用,二、影響血藥濃度的因素,藥物的體內(nèi)過程 用藥部位入血達到體循環(huán)分布、代謝排泄 決定血藥濃度的根本因素：藥物本身的理化性質(zhì)、用藥劑量和機體的處置能力。 影響血藥濃度的因素：影響藥物生物藥劑學過程和藥代動力學過程的任何因素?？偨Y(jié)起來，不外乎藥物和機體兩大方面,1.藥劑方面的因素,藥劑方面影響藥物的生物利用度，主要影響因素有： 吸收前在胃腸內(nèi)的崩解程度 吸收后在胃腸黏膜和肝臟的首過代謝 劑型、處方中的輔料和制劑的工藝過程,影響血藥濃度的因素,2. 機體方面的因素,（1）機體內(nèi)部因素 1）生理: 性別、年齡、生理周期 2）病理：胃腸道疾病、肝、腎疾病、中樞感染性疾病 3）遺傳：個體差異、種族差異 4）時間節(jié)律：藥物的吸收和代謝都存在一定的晝夜節(jié)律 （2）環(huán)境外部因素（影響機體內(nèi)部因素而起作用） 1）物理因素：氣候 2）化學因素 ：葡萄柚汁（ CYP3A4 ）茶葉、咖啡（ CYP1A2 ）,影響血藥濃度的因素,適用治療藥物監(jiān)測的藥物,治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強的藥物。如：地高辛，CSA。 具有非線性藥動學代謝特征，Ke與劑量有依賴關(guān)系的藥物。如：茶堿，苯妥英。 某些長期使用的藥物。如氯氮平，CSA。 部分藥物合并使用時。如茶堿與兩性霉素B 或強的松合用均引起茶堿血藥濃度降低。 特殊病理或生理條件下用藥。如：肝、腎、胃腸疾病，孕婦、嬰兒。 藥物的毒副作用表現(xiàn)與某些疾病本身癥狀相似。如地高辛引起房顫，CSA的腎毒性與腎移植的排異反應(yīng)相似。 特殊治療。如：MTX,治療窗不明確的藥物，即使獲得了相關(guān)的血藥濃度數(shù)據(jù)，也無從正確解釋和指導臨床用藥； 有切實可行的臨床指標用于判斷療效和不良反應(yīng)，據(jù)此就可以有效地進行用藥劑量的調(diào)整； 治療范圍比較寬的藥物，在比較大的劑量范圍和血濃度范圍內(nèi)都有較好的療效和安全性； 應(yīng)用不可逆的藥物或作用于局部的藥物，血藥濃度不能預測藥理作用強度時。,2. 排除治療藥物監(jiān)測的范圍,治療藥物監(jiān)測的實施,實施過程五步驟：申請、取樣、測定、數(shù)據(jù)處理和結(jié)果解釋。 實施的三類人員：積極有效地開展治療藥物濃度監(jiān)測，必須要有臨床醫(yī)生、護士、臨床藥師三方面的密切配合,一、申請,1.申請單的作用 將一項監(jiān)測請求通知給臨床藥師，同時也通知護士具體的采樣時間和方法 將病人有關(guān)情況告訴給臨床藥師，以供參考 2.申請單的重要性 護士能否準確采樣 臨床藥師能否正確地分析和判斷監(jiān)測結(jié)果 因此臨床醫(yī)師必須認真、完整、準確地填寫治療藥物濃度監(jiān)測申請單,病人的基本情況：包括一般身份項目、所患疾病及主要臨床癥狀、主要臟器（心、肝、腎）功能 用藥情況：包括申請監(jiān)測的藥物名稱及其用藥方法、時程、合并用藥等情況 樣品情況：包括取樣時間、樣品性質(zhì)等 特殊情況：代謝酶的基因型等,3.申請單基本項目,4.申請目的,需要著重強調(diào)的是在提出治療藥物濃度監(jiān)測時，應(yīng)當明確其目的。特定的目的應(yīng)該在申請表中說明，以征求臨床藥師的意見，確定合理的采樣方案。 監(jiān)測的目的一般有兩種 想解決或弄清楚藥物治療方案的合理性問題 想通過監(jiān)測病人的藥動學數(shù)據(jù)來建立個體化用藥方案，或想評價和判斷某一治療方案是否合理等，這類監(jiān)測事先應(yīng)做詳細調(diào)查，并需要制定周密的監(jiān)測計劃，屬于研究性的。 常規(guī)性目的 想通過監(jiān)測來了解病人的當前血藥濃度水平是否在有效范圍內(nèi)、或是否中毒，以及對需要長期用藥的精神病人了解其用藥的依從性如何等。,二、取樣,1.樣品性質(zhì) (1)血漿 (2)血清 (3)全血 (4) 其他：唾液、尿液或腦脊液等,2. 取樣時間 取決于具體監(jiān)測的藥物以及監(jiān)測所想獲取的信息，信息類型包括藥效學和藥動學兩大類 （1）藥效學信息：如病人多次服藥后出現(xiàn)了一些可能與治療或毒性有關(guān)的癥狀，為判斷是否由藥物所致，可分別測定穩(wěn)態(tài)血藥峰濃度和谷濃度 （2）藥動學信息：了解個體的分布容積和清除率，以此來計算負荷劑量和維持劑量以達到有效的治療濃度范圍 在用藥剛開始取血測定主要是估算分布容積 而達到穩(wěn)態(tài)后采樣才用于估算清除率 對于某一具體的藥物，準確的采樣時間，是由藥物的劑量形式和半衰期決定,3. 取樣量及特殊處理 （1）所需樣品量：主要與分析測定的方法有關(guān)。隨著現(xiàn)代化分析儀器的逐漸普及和提高，所需樣品量傾向于越來越少，以前需要幾毫升，現(xiàn)在幾十或上百微升可能已經(jīng)滿足 （2）樣品的特殊處理：由監(jiān)測的藥物和后續(xù)的分析方法決定，主要是指血液是否需要抗凝、避光或添加保護劑等,2. 測定方法 （1）測定方法的要求 精密度： RSD10%好，15%可接受，再大不可用 準確度：一般在80%120%認為可行 靈敏度：以能檢出血液中的最低藥物濃度為原則。 選擇性：目標藥物的測定不容易受標本和試劑中的其他物質(zhì)的干擾 （2）分析手段的選擇 經(jīng)典的化學分析方法 儀器分析方法：包括色譜法、光譜法、質(zhì)譜法、免疫法、以及各譜法間的聯(lián)用。 一種藥物可以采用幾種不同的分析手段，而同一種分析手段又可以有不同的實驗條件 （3）分析方法的質(zhì)量控制,四、數(shù)據(jù)處理,1. 數(shù)據(jù)處理的重要性 單純的血藥濃度值所提供的信息有限，故需對所測定的血藥濃度數(shù)值進行進一步的分析處理 2. 數(shù)據(jù)處理的辦法 ,建立個體化給藥方案 判斷用藥方案合理嗎,1. 臨床資料的掌握,2. 藥動學資料的掌握,3.對血藥濃度實際測量值與預期值進行比較,4. 綜合上述數(shù)據(jù)及資料，解釋以下問題 確定血藥濃度測定值是否為穩(wěn)態(tài)濃度 根據(jù)患者資料及群體藥動學參數(shù)預估個體藥動學參數(shù)。 運用適當?shù)乃巹訉W模型及預估的藥動學參數(shù)預測血藥濃度。 比較實測濃度與預估濃度，如果相符，則認為病人藥動學參數(shù)的估計是適當?shù)?，是否需要調(diào)整劑量則取決于實際血藥濃度和其他因素，特別是療效反應(yīng)。 如果實測濃度與預估濃度不相符，首先檢查患者是否按醫(yī)囑服藥。若是則需要修改藥動學參數(shù)的預估值，并分析原因。同時給醫(yī)師解釋出現(xiàn)這種差異的可能原因，提出調(diào)整劑量的意見。,五、結(jié)果解釋,結(jié)果的解釋是治療藥物濃度監(jiān)測整個流程的最后一步，是對整個監(jiān)測過程和監(jiān)測結(jié)果的總結(jié)和評價 臨床藥師：臨床藥師必須具備比較高的醫(yī)學、藥學素質(zhì)、敏銳的洞察力和比較強的邏輯思維能力。 相關(guān)的數(shù)據(jù)和資料：包括病人的生理、病理狀況，詳細的用藥情況和與監(jiān)測藥物有關(guān)的各種信息（藥動學和藥效學）。 加強與臨床醫(yī)生的合作，因為臨床對病人的病情、用藥和藥效觀察比較清楚。必要時也應(yīng)該訪問病人或其家屬，從臨床獲得有意義的第一手資料。,5. 書面報告及主要內(nèi)容 （1）資料 病人姓名、年齡、性別、體重、藥品名；正在執(zhí)行的給藥時間表； 本次監(jiān)測準確的采血時刻；本次血藥濃度實測值； 監(jiān)測藥物的參考濃度范圍。 （2）分析 分析病人藥代動力學參數(shù)，并與文獻資料的比較； 分析血藥濃度實測值與預期值的誤差情況和引起誤差的可能原因（用藥時程尚未達到穩(wěn)態(tài)、采樣時間安排不當?shù)龋?（3）結(jié)論 治療方案是否合適；采樣方案是否正確； 如用藥方案或采樣方案需要改正，應(yīng)如何改變。,個體化給藥方案的制定,明確診斷 選擇藥物及給藥途徑 確定給藥方案 給藥 觀察臨床效果 測定血藥濃度 處理數(shù)據(jù)，求出藥動學參數(shù)。 必要時根據(jù)藥動學參數(shù)調(diào)整給藥方案,TDM分析方法的建立 和質(zhì)量控制,一、TDM分析方法的建立,1. 建立分析方法前需要了解的事項 - 藥物的主要理化性質(zhì) - 藥物在體內(nèi)的狀態(tài)、代謝及藥動學參數(shù) - 分析方法應(yīng)用的目的,2. 樣品的種類、采集和貯存 - 血樣 - 尿樣 - 唾液 - 其他，如膽汁、組織樣品 - 樣品貯存的條件和貯存穩(wěn)定性考察,3. 測定前樣品的處理,（1） 生物樣品的特點 - 樣品基質(zhì)復雜 - 濃度低 - 濃度變化范圍大 - 可供分析的樣品有限 - 樣品易變化 - 往往要求快速報告分析結(jié)果,（3 ）前處理需要考慮的問題 - 藥物的理化性質(zhì) - 待測物的濃度范圍 - 活性代謝物 - 藥物測定的目的 - 樣品性質(zhì) - 分析檢測方法,（4 ）前處理方法 去除蛋白 - 沉淀劑和變性劑 - 酶消化法 - 超濾法,液液萃取 -萃取原理：被萃取藥物在生物樣品基質(zhì)（水相）和萃取溶劑（有機相）之間分配系數(shù)差異。 - 常用萃取溶劑：正己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、苯、二氯甲烷、叔丁基甲醚 - 各自特點，注意有機溶劑的毒性 - 溶液pH 的調(diào)節(jié)：對于弱酸性或弱堿性藥物，pH值低于或高于其pKa 2以上,藥物易于萃取至有機溶劑； - 提取溶劑的選擇 - 提取技術(shù) - 提取溶劑的蒸發(fā)濃縮,固相萃取 - 原理：被萃取藥物和生物樣品基質(zhì)在萃取柱填料（固相）和洗脫溶劑（液相）之間分配系數(shù)差異 - 固相萃取柱及固相萃取裝置 - 流程：Waters HLB 柱的基本操作步驟：中性藥物：柱活化平衡上樣沖洗雜質(zhì)洗脫；堿性藥物：柱活化平衡上樣沖洗雜質(zhì)堿沖洗酸洗脫；酸性藥物：柱活化平衡上樣沖洗雜質(zhì)酸沖洗堿洗脫。 -特點：萃取率高、本底干凈、重復性好。,固相萃取柱示意圖,固相萃取一般流程,固相萃取一般流程（續(xù)）,0.5%,0.5%,固相微萃?。⊿PME）技術(shù) 克服了以前傳統(tǒng)的樣品預處理技術(shù)的缺陷，它無需溶劑和復雜裝置，能直接從液體或氣體樣品中采集揮發(fā)和非揮發(fā)性的化合物，可以直接在GC，GC/MS和HPLC上分析。,光譜法,UV FLU,HPLC HPCE GC TLC,RIA EIA FPIA,色譜法,免疫法,微生物法,4. 分析方法和流程的建立,發(fā)展趨勢 多種分析手段 儀器聯(lián)用 系統(tǒng)分析方法 自動化 微量分析 在線分析,1. 概念 質(zhì)量：是反映產(chǎn)品和服務(wù)滿足明確和隱含需要的能力的特征和特性的總和 質(zhì)量保證：為滿足質(zhì)量要求所進行的所有活動 TDM質(zhì)量：準確及時的分析結(jié)果、對結(jié)果有效充分的解釋。 優(yōu)良實驗室管理（GLP）是保證測定質(zhì)量的關(guān)鍵。,（五）藥物濃度監(jiān)測的實施與質(zhì)量控制,（1）色譜條件的選擇： 固定相：LC- C18 C8 NH2 CN2 Si GC- 弱極性、中極性、強極性 流動相