腎上腺素受體阻斷藥2010--zhangyan.ppt

1,鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室,第十一章 腎上腺素受體阻斷藥 adrenoceptor blocking drugs,腎上腺素受體阻斷藥又稱腎上腺素受體拮抗劑（adrenoceptor antagonists）能阻斷腎上腺素受體從而拮抗去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥的作用。 根據(jù)藥物對(duì)和受體選擇性的不同，本類藥物可分為受體阻斷藥、受體阻斷藥和、受體阻斷藥。,能選擇性地與-R結(jié)合，其本身不激動(dòng)或較少激動(dòng)腎上腺素受體，卻能妨礙去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)及擬腎上腺素藥與-R結(jié)合，從而產(chǎn)生抗腎上腺素的效應(yīng)。 “腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)”（adrenaline reversal） :將Adr的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用的現(xiàn)象。這是因?yàn)?R阻斷藥阻斷與血管收縮有關(guān)的-R，但不影響與血管舒張有關(guān)的-R。所以腎上腺素收縮血管的作用被取消，而舒張血管的作用充分地顯現(xiàn)出來(lái)，導(dǎo)致BP。 對(duì)NA只能減弱或取消其升壓反應(yīng)而無(wú)翻轉(zhuǎn)作用。 對(duì)ISO的降壓作用無(wú)影響。,第一節(jié) 腎上腺素受體阻斷藥,受體阻斷藥,a受體阻斷藥具有“腎上腺素升壓作用翻轉(zhuǎn)”的作用,1.非選擇性受體阻斷藥 短效類： 酚妥拉明、妥拉唑林 長(zhǎng)效類： 酚芐明 2.選擇性1受體阻斷藥 哌唑嗪 3.選擇性2受體阻斷藥 育亨賓,根據(jù)對(duì)1 2受體選擇性的不同分為三類：,一、非選擇性受體阻斷藥,酚妥拉明( phentolamine),體內(nèi)過(guò)程 生物利用度低，口服效果僅為注射給藥的20%。 藥物在體內(nèi)迅速代謝，大多以無(wú)活性的代謝物由尿排出， 作用維持時(shí)間短暫,又稱立其丁regitine，短效a受體阻斷藥,藥理作用,1.血管舒張：外周血管阻力降低，血壓下降，肺動(dòng)脈 壓下降尤為明顯。 原因：直接舒張作用； 大劑量阻斷血管平滑肌的受體。,2. 興奮心臟：心率加快，收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加 原因： 血壓降低，反射性地引起交感神經(jīng)興奮； 部分由于阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢 突觸前膜2受體，促進(jìn)末梢釋放NA 。,3. 其他： 擬膽堿樣作用：興奮胃腸平滑肌 組胺樣作用：胃酸分泌 、皮膚潮紅,臨床應(yīng)用,1. 外周血管痙攣性疾病,2. 靜脈滴注NA外漏,3. 嗜鉻細(xì)胞瘤：診斷、高血壓危象、術(shù)前準(zhǔn)備,4. 抗休克：在補(bǔ)足血容量的基礎(chǔ)上,5. 治療急性心肌梗死和頑固性充血性心衰,6. 其他：口服或直接陰莖海綿體內(nèi)注射用于診斷或治療陽(yáng)痿,不良反應(yīng) 低血壓(擴(kuò)血管作用); 腹痛,腹瀉,嘔吐,誘發(fā)潰瘍（擬膽堿作用, 興奮胃腸道平滑肌); IV時(shí), 心動(dòng)過(guò)速, 心律失常,誘發(fā)或加劇心絞痛（反射性興奮心臟作用）。 注意事項(xiàng): 1. 緩慢注射或滴注 2. 胃炎、胃及十二指腸潰瘍、冠心病慎用,妥拉唑啉 tolazoline 阻斷受體作用與酚妥拉明相似，但較弱；擬膽堿作用和組胺樣作用較強(qiáng)。 可用于：外周血管痙攣性疾??；NA靜滴時(shí)藥液外漏的治療。 不良反應(yīng)與酚妥拉明相似，但發(fā)生率高。,長(zhǎng)效類，非競(jìng)爭(zhēng)性受體阻斷藥,酚芐明 phenoxybenzamine,體內(nèi)過(guò)程 口服吸收差，局部刺激性強(qiáng)，主要作靜脈注射。 在體內(nèi)環(huán)化成乙撐亞胺基才能與受體結(jié)合，故起效慢。 脂溶性高, 緩慢釋放, 排泄慢, 作用持久, 一次用藥,可維持34天,藥理作用 作用強(qiáng)度與血管受去甲腎上腺素能神經(jīng)控制的程度有關(guān)。,1. 舒張血管、降低外周阻力：明顯降血壓,2. 心率: 通過(guò)減壓反射; 阻滯突觸2R;阻滯NE再攝取. 3. 有較弱的抗5-HT和抗組胺作用：高濃度,1. 外周血管痙攣性疾病,2. 抗休克,3. 治療嗜鉻細(xì)胞瘤,4. 良性前列腺增生引起的阻塞性排尿困難,不良反應(yīng) 體位性低血壓、鼻塞、心悸、心律失常。,哌唑嗪 Prazosin,藥理作用: 選擇性a1受體阻斷藥 對(duì)動(dòng)脈和靜脈上的1受體有較高的選擇性阻斷作用， 擴(kuò)張小A，外周阻力引起血壓降低 ；擴(kuò)張V，回心血量，加快心率作用較弱。 對(duì)神經(jīng)末梢突觸前膜上2受體沒(méi)有作用；,臨床應(yīng)用: 治療高血壓和慢性充血性心衰,二、選擇性a1受體阻斷藥,為什么哌唑嗪用于治療高血壓而酚妥拉明則不？,育亨賓(yohimbine) 選擇地阻斷外周突觸前膜的2受體，并可通過(guò)血腦屏障，進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)，阻斷中樞2受體。 因其作用復(fù)雜，無(wú)臨床應(yīng)用意義，僅用作實(shí)驗(yàn)研究中的工具藥。,三、選擇性a2受體阻斷藥,第二節(jié) 腎上腺素受體阻斷藥,分類 1.按對(duì)受體的選擇性分： 非選擇性受體阻斷藥：普萘洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾 選擇性1受體阻斷藥：美托洛爾 ，阿替洛爾 2. 按有無(wú)內(nèi)在擬交感活性： 無(wú)內(nèi)在擬交感活性：普萘洛爾等 有內(nèi)在擬交感活性：吲哚洛爾，醋丁洛爾,1.受體阻斷作用 （1）心血管系統(tǒng)： 心臟：對(duì)心臟的作用是受體阻斷藥最主要的作用。 心肌收縮力，心率，心輸出量，傳導(dǎo)， 心肌耗氧量 血管：阻斷血管上2受體（較弱），加上心臟功能被抑 制，可反射性興奮交感神經(jīng)，引起血管收縮，外 周阻力，冠狀動(dòng)脈、肝、腎、骨骼肌等組織器 官血流量減少。 血壓：常人血壓沒(méi)有影響，而對(duì)高血壓患者具有降低 血壓作用，應(yīng)用于治療高血壓。,【藥理作用】,一、共性：,(2)支氣管平滑肌：阻斷支氣管平滑肌2受體（較弱）， 支氣管收縮，增加呼吸道阻力。 可誘發(fā)或加劇支氣管哮喘的發(fā)作。,(3)代謝：抑制脂肪分解，抑制低血糖引起的兒茶酚胺 釋放所致的糖元分解。抑制T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3和 對(duì)抗甲亢病人對(duì)兒茶酚胺的敏感性增高。,(4)腎素釋放: 可阻斷腎小球旁器上的受體, 使腎素分 泌下降,2.內(nèi)在擬交感活性 有些除具有受體阻斷作用外，還有部分的（微弱的）受體激動(dòng)作用。 3.膜穩(wěn)定作用 具有降低細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性，由于在高濃度時(shí)才有作用，與治療關(guān)系不大。 4.其它： 降低眼壓（與抑制房水形成有關(guān)） 普萘洛爾有抗血小板聚集作用,臨床應(yīng)用,1. 心律失常,2. 心絞痛、心肌梗死,3. 高血壓,4. 慢性心功能不全,5. 其他: 甲亢及甲亢危象、嗜鉻細(xì)胞瘤、 肥厚型心肌病等。,不良反應(yīng)及禁忌癥 一般：消化道癥狀，偶有過(guò)敏反應(yīng)。 嚴(yán)重：急性心衰、誘發(fā)或加劇支氣管哮喘、 反跳現(xiàn)象等。 其他：眼-皮膚粘膜綜合癥（乃長(zhǎng)期應(yīng)用某些受體阻 斷藥產(chǎn)生的自身免疫反應(yīng)。） ，少數(shù)人有低血糖 禁用于: 嚴(yán)重左室心功能不全、竇性心動(dòng)過(guò)緩、 重度房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管哮喘的病人。 心肌梗死病人及肝功能不良者應(yīng)慎用。,二、常用藥物,1、12-R阻斷藥,普萘洛爾 propranolol (心得安),體內(nèi)過(guò)程,po易吸收，吸收率大于90% 首關(guān)消除高60-70% 、F低僅為30% 口服后1-3h血濃達(dá)高峰， t1/2為2-5h 蛋白結(jié)合率大于90%。易通過(guò)血腦屏障和胎盤。 劑量個(gè)體化,作用：,1. 典型受體阻斷藥，對(duì)12-R無(wú)選擇性，作用較強(qiáng)。,心率，心肌收縮力，排出量，心肌耗O2,冠脈血流，BP，支氣管平滑肌收縮,2. 具有膜穩(wěn)定作用，無(wú)內(nèi)在擬交感活性。,藥理作用及臨床應(yīng)用,應(yīng)用：,1. 心律失常,3. 高血壓,4. 甲狀腺功能亢進(jìn),2. 心絞痛,噻嗎洛爾 timolol (噻嗎心安),特點(diǎn): 1. 為最強(qiáng)的受體阻斷藥; 2.無(wú)內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定作用; 3. 減少房水的生成，0.10.5%溶液的療效同 毛果蕓香堿，但無(wú)縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣等反應(yīng)。,無(wú)內(nèi)在擬交感活性的非選擇性-R阻斷劑,特點(diǎn)： 1. 1、2受體的阻斷作用比普萘洛爾強(qiáng)6倍。 2. 可增加腎血流量，為腎功能不全者需用-R阻斷劑 的首選藥物。 3. 無(wú)膜穩(wěn)定作用及內(nèi)在擬交感活性 4. 納多洛爾在體內(nèi)代謝不完全，主要以原形從腎臟 排泄，作用持久，t1/21012 h，每天給藥一次。,納多洛爾 nadolol（羥萘心安）,2、選擇性1-R阻斷藥,阿替洛爾 atenolol (氨酰心安) 美托洛爾 metoprolol (美多心安),特點(diǎn)： 1.為選擇性1受體阻斷藥，對(duì)2受體阻斷作用較弱。 增加呼吸道阻力作用較輕，但對(duì)哮喘病人仍應(yīng)慎用。 2.無(wú)內(nèi)在擬交感活性。 3.主要用于治療高血壓病 4.阿替洛爾降壓效果比較好，維持時(shí)間比較長(zhǎng)， 每天給藥一次。,拉貝洛爾 labetalol (柳胺芐心定),第三節(jié) 腎上腺素阻斷藥,特點(diǎn)： 兼有受體和受體阻斷作用, 阻斷受體作用比阻斷受體強(qiáng) 5-10倍； 2. 舒張血管，增加腎血流量（對(duì)受體的內(nèi)在擬交感活性及藥物的直接作用。） 4. 適用于中度和重度的高血壓、心絞痛, 靜脈注射用于治療高血壓危象。,特點(diǎn)： 1.與拉貝洛爾相比，受體阻斷作用強(qiáng)于受 阻斷作用。 2.可用于高血壓、心絞痛及室上性心動(dòng)過(guò)速的治 療，對(duì)高血壓合并冠心病者療效佳。 3.與利血平或交感神經(jīng)抑制劑、降糖藥及鈣通道 阻滯劑合用可產(chǎn)生協(xié)同作用。,阿羅洛爾 arotinolol,卡維地洛 carvedilol,特點(diǎn)： 1.同時(shí)具有1、1和2受體阻 斷活性的藥物，還具有抗氧化作用。 2.是此類藥物中第一個(gè)被正式批準(zhǔn)用于治 療心衰的受體阻斷藥。 3.本藥用于治療充血性心力衰竭可以明顯 改善癥狀。,復(fù)習(xí)思考題,1腎上腺素為什么常用于過(guò)敏性休克？ 2多巴胺的藥理作用有哪些？主要臨床用途有哪些？ 3腎上腺素的不良反應(yīng)和禁忌癥