難治性哮喘的診斷與治療.ppt

難治性哮喘的診斷與治療 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 殷凱生 2011年10月15日于常州,臨床上大約有5 的哮喘患者，經(jīng)常規(guī)治療后癥狀仍難以控制。這些病例被稱之為難治性哮喘。 Refractory asthma （RA） Difficult-to-treat-asthma（DTA） 難治性哮喘是內科醫(yī)師們經(jīng)常面臨的臨床難題，也是造成哮喘病情遷延,甚至致死的常見原因。,一、難治性哮喘的定義(2000年ATS),在除外其他診斷，導致哮喘加重的因素得到治療，治療依從性較好，患者具有以下主要特點和2個次要特點的哮喘。 主要特點： 要達到輕一中度哮喘控制水平- (1)需要持續(xù)應用或接近持續(xù)應用(1年中超過50 的時間)口服激素治療； (2)需要應用大劑量吸入激素治療。,次要特點： 1.除每天需要應用激素治療外，還需要使用 LABA、茶堿或白三烯藥物治療； 2.每天或接近每天均需要使用SABA來緩解癥狀； 3.持續(xù)的氣流阻塞(FEV120； 4.每年急診次數(shù)超過1次； 5.每年需要使用3次口服激素治療； 6.口服激素或ICS減量25即導致哮喘惡化； 7.曾有過瀕死的哮喘發(fā)作。,難治性哮喘的定義(2006年GINA),把經(jīng)過第四步治療（緩解藥物加兩種或兩種以上的控制藥物）仍未達到控制水平的哮喘考慮為難治性哮喘. 哮喘的控制應滿足以下所有條件: 白天無哮喘癥狀或2次/周 不因哮喘使活動受限 無夜間癥狀/憋醒 不需要應用SABA來緩解哮喘癥狀或2次/周 肺功能（PEF或FEV1）正常 無哮喘發(fā)作,二、RA的臨床類型和特征,1、急性重癥哮喘 臨床特征： (1)常伴有高碳酸血癥或需要機械通氣； (2)即使接受了“充分的” 治療后，仍可再次出現(xiàn)這種嚴重發(fā)作； (3)需要接受多個療程的全身性激素治療； (4)常見誘因：未及時給予抗炎藥物治療、對阿司匹林等非甾體類抗炎藥物過敏、職業(yè)性哮喘、心理-社會性因素等。,2、 脆性哮喘(Brittle asthma),臨床特征： (1)可在沒有明顯觸發(fā)因子的情況下，在數(shù)分鐘(I型) 至數(shù)小時(型) 內發(fā)作哮喘； (2)長期給予糖皮質激素(口服或吸入)不能防止哮喘的 急性發(fā)作； (3)發(fā)作間歇期肺功能可能正常； (4)PEF變異率大，多在夜間或凌晨肺功能急性降低； (5)有關危險因素：包括特應性、突發(fā)的食物不耐受、 心理-社會學因素等。,脆性哮喘的分型,I型: 雖經(jīng)積極、正規(guī)的治療，仍有持續(xù)性、極其明顯的PEF波動和反復哮喘發(fā)作 型: 在哮喘控制“良好” 的情況下，突然、急性哮喘發(fā)作。,3、 慢性難治性哮喘：,存在持續(xù)性、“固定性” 氣道阻塞。 臨床特征： (1)肺功能進行性下降； (2)口服糖皮質激素常無效，表現(xiàn)為激素部分抵抗或激素依賴。,4、致死性哮喘：,臨床特征： (1)發(fā)作過需要氣管插管的呼吸衰竭； (2)伴有呼吸性酸中毒的哮喘發(fā)作； (3)在長期口服激素的情況下仍有2次以上因哮喘發(fā)作而住院； (4)有過2次哮喘伴發(fā)氣胸或縱隔氣腫； (5)其他危險因素：包括血中嗜酸性粒細胞明顯增加、PEF波動率明顯增大、大量吸煙、高齡、低FEV等。值得注意的是即使病情較輕的哮喘患者也面臨致死性發(fā)作的危險。,包括氣道阻塞、急性左心衰竭和COPD等許多疾病均可出現(xiàn)哮喘樣呼吸困難. 這些疾病誤診為哮喘,是造成所謂“哮喘”難治的一個主要原因。 因此，考慮是否存在引起喘憋的其他疾病在評價哮喘的診治上至關重要。,三、難治性哮喘的鑒別診斷,該病是由聲帶上23內收縮造成氣道阻塞所致。這類患者中32 合并有哮喘，當VCD得到控制后哮喘癥狀會緩解。 絕大多數(shù)VCD患者都伴有精神癥狀。 癥狀持續(xù)的VCD患者，流速環(huán)顯示有扁平的吸氣相。該病可通過纖維支氣管鏡(簡稱纖支鏡)或喉鏡檢查證實。 VCD的治療較為困難，需要接受包括口服激素，心理評估及談話治療等。,1聲帶功能異常（VCD）,病因包括氣道或縱隔腫瘤、創(chuàng)傷和感染等。 其喘憋特征為吸氣性呼吸困難,呈進行性加重，無明顯緩解期，支氣管擴張劑治療無效。查體可見“三凹征”或吸氣性哮鳴。肺功能顯示流量一容積曲線出現(xiàn)明顯變化時具有診斷價值，CT(最好三維成像)掃描、纖支鏡檢查可確定病變的部位、性質和程度。,2上氣道阻塞性疾?。?3復發(fā)性多軟骨炎：,因氣管支架軟化及氣管壁異常增寬、氣道不能維持正常的形態(tài)。 患者在呼氣和咳嗽時胸腔內壓升高，引起氣管狹窄和閉塞，表現(xiàn)為呼氣性哮喘，可伴耳鼻軟骨紅腫. 胸部CT及纖維支氣管鏡有助于診斷。,4閉塞性細支氣管炎：,是氣道對許多致病因素(包括結締組織病、病毒、大量有毒氣體吸人和肺移植)的異常反應所致。 查體中可發(fā)現(xiàn)特征性的吸氣相爆裂音。患者有喘息，肺功能檢查有嚴重的氣道阻塞。 確切的診斷需經(jīng)支氣管或開胸肺活檢。,5COPD：,該病與難治性哮喘在臨床癥狀、氣道炎癥及結構變化、病理生理過程上極為相似，因此可采用類似的治療方法。 彌散功能及胸部CT檢查有助于鑒別COPD與難治性哮喘。肺氣腫患者具有CO彌散量的減低(7O)；胸部CT可發(fā)現(xiàn)肺大皰形成。這些均可與難治性哮喘鑒別。,6心源性哮喘：,老年哮喘患者應考慮到心源性因素。失代償性心力衰竭的老年患者常因呼吸困難和喘息就診于急診室，予以強心、利尿、降低心臟前、后負荷，有時需要正壓通氣治療。 雖然尚無就診于哮喘門診的充血性心力衰竭患者的統(tǒng)計資料，但對于呼吸專家而言，持續(xù)呼吸困難的患者，心臟病變原因與哮喘一樣普遍。 通過仔細詢問病史、查體及超聲心動圖和心臟負荷試驗可幫助鑒別。,四、具有部分哮喘特征的疾病,1變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病(ABPA)： 該病是由于對熏煙色曲菌的超敏反應所致。Maurya等研究發(fā)現(xiàn)對煙曲菌的高敏性增加了哮喘的嚴重性，而且對于具有煙曲菌高敏性的哮喘患者應首先除外ABPA。 該病外周血嗜酸粒細胞增多、血漿IgE2 000 IU。既往有哮喘史、曲霉菌抗原提取液速發(fā)型皮膚試驗陽性、血中抗曲霉菌抗原的IgG沉淀抗體陽性、肺部出現(xiàn)短暫性、游走性浸潤影等。,又稱過敏性肉芽腫，是較少見的疾病，約占難治性哮喘患者的1 。 可能與藥物(磺胺藥、青霉素)、細菌、血清等變應原引起的型變態(tài)反應有關，中青年多見。 可有哮喘、鼻竇炎、外周血EOS超過10% 和系統(tǒng)性血管炎。在氣道病理中可發(fā)現(xiàn)血管外肉芽腫病變和壞死性血管炎。 所有難治性哮喘患者均應考慮到CSS。,2Churg-Strauss 綜合癥：,1、胃食管反流引起的哮喘 Osler早在1892年的醫(yī)學教科書中就已指出，哮喘病人知道以中餐為主，以避免因晚餐進食過多而導致哮喘發(fā)作。 1976年Mays首先提出“胃性哮喘” 的概念?，F(xiàn)已明確，胃食管反流(GRE)是引起難治性哮喘的常見原因。 Shapiro等報道一組激素依賴性哮喘患者中GER的發(fā)生率高達47 。,五、難治性哮喘的常見原因及處理,GER患者由于酸性胃內容反流到食管刺激食管中下段黏膜感受器，通過迷走神經(jīng)反射性地引起支氣管平滑肌痙攣，也可因少量胃內容物被誤吸入呼吸道，直接刺激氣道內迷走神經(jīng)感受器引起氣道收縮。 這些患者僅僅給予抗哮喘藥物進行治療，往往療效不佳，應同時治療GRE(藥物或外科手術)。,哮喘患者不斷地吸入或反復接觸周圍環(huán)境中的過敏原或其他致喘因子，可使其哮喘癥狀變得難以控制。 可造成難治性哮喘的過敏原種類繁多。 (1)阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥物：新近有學者報道，在ICU病房內接受機械通氣治療的支氣管哮喘患者中，8對阿司匹林類解熱鎮(zhèn)痛藥不耐受； (2)義齒或其他嵌入體內的金屬異物.,2、致喘因子持續(xù)存在,(3)食物或添加劑過敏； (4)其他如絲綿衣服或蠶絲為原料制作的玩具、羽絨枕頭或靠背、居室內放置的樟木箱或油漆氣味、廚房或臥室中的蟑螂等； (5)職業(yè)性變應原：如鄰苯二甲酸酐(PA)、甲苯二異氰酸甲酯(TDI)、木塵、蠶絲等。對于動物飼養(yǎng)工作者來說，鼠尿也可能是導致難治性哮喘的重要致喘原。,鼻旁竇炎導致支氣管哮喘難治療的可能機制： (1)鼻旁竇黏膜上皮受炎性刺激后，經(jīng)過副交感神經(jīng)的鼻-支氣管反射，即“神經(jīng)放大作用” 而引起支氣管痙攣； (2)鼻旁竇內的細菌隨鼻竇分泌物向下流進支氣管和肺，加重氣道炎癥和阻塞； (3)上、下氣道形成的慢性嗜酸細胞性炎癥，使纖毛清除功能受損、上皮細胞下的M一膽堿能神經(jīng)受體暴露等。,3、 鼻竇炎引起的哮喘：,Slaven等報道18例糖皮質激素依賴型難治性哮喘，經(jīng)內、外科等各種方法治愈鼻旁竇炎后，其中15例哮喘患者的癥狀明顯改善，能減少或完全停用激素。 Frled-man對8例難治性哮喘患兒給予2周抗生素治療后，其中7例患兒對平喘藥的反應性增加，F(xiàn)EF 25 75 從16增至36 ，F(xiàn)EV1從8增至15 ，臨床癥狀也獲得改善。,有學者在為15名依賴口服激素(平均35mgd潑尼松)仍需經(jīng)?？醇痹\的重度哮喘患者做支氣管活檢時發(fā)現(xiàn)，這些患者不像輕度哮喘患者以嗜酸細胞和肥大細胞浸潤為特征，而是以中性粒細胞和炎癥介質(血栓烷和LTB )的增加為特征。該結果提示，難治性哮喘可能與支原體、衣原體等潛在感染有關，而主張給予克拉霉素等治療。用包括RT-PCR在內高度敏感技術檢測發(fā)現(xiàn)50成年人及80-85學齡兒童哮喘癥狀加重與病毒感染有關。這些病毒包括呼吸道合胞病毒，副流感病毒和鼻病毒.。,4、 潛在的肺部感染：,隨著受體激動劑氣霧劑的大量應用，一些國家和地區(qū)哮喘病死率非但沒有下降，反而呈增高趨勢。這一現(xiàn)象與長期和(或)大量應用2激動劑后哮喘患者對該藥產(chǎn)生的“耐藥”或“失敏”有關。 SABA 雖然能松弛氣道平滑肌、緩解哮喘癥狀，卻不能減輕氣道的變態(tài)反應炎癥，長期、規(guī)則地單獨應用2受體激動劑可掩蓋氣道炎癥的存在。一旦停用該藥，在24小時內患者的氣道反應性顯著增高，并可持續(xù)2周以上。氣道反應性的增高，可使哮喘患者對各種內源性和外源性、特異性和非特異性的刺激更為敏感，使哮喘病情惡化，難以控制。,5、平喘藥的“耐藥”,6、抗2受體自身抗體的存在,Venter等1980年首次報道了支氣管哮喘患者血清中存在有2AR 自身抗體。 Wallukat等(1991年)和我們研究室(1997年)分別應用敏感、特異的細胞生物學新方法的研究也證實了哮喘患者體內有抗2受體自身抗體。他們可像配基一樣與2受體結合，調節(jié)腺苷環(huán)化酶(AA)的活性，也可以封閉2受體，導致2受體功能低下，使受體與受體、膽堿受體之間的平衡失調，導致難治性哮喘的形成。,許多所謂“難治性哮喘” 與患者未能遵照醫(yī)囑有關。在嚴重哮喘患者中不服從治療的情況相當嚴重。 近年來有學者提出，“低感知者” 由于不能認識到自身病情的嚴重程度而及時就診，其形成難治性哮喘和因哮喘發(fā)作而死亡的風險更大。 Rea等指出，如果哮喘患者從未做過肺功能檢測，其死亡率可增加 3 倍。,7、依從性差的哮喘患者,8、 特應性哮喘：,特應癥(Atopy)患者作過敏原皮試時往往對多種過敏原均呈陽性反應。這種患者減敏治療的療效往往不好，成為難治性哮喘的原因之一。 近年來的研究注意到2受體的遺傳具有多態(tài)性(Polymorphyizm)，重癥哮喘、夜間哮喘和激素依賴型哮喘患者有高頻率的Glyl6，即l6位的精氨酸(Arg)被甘氨酸(Gly)替換的幾率較多。,心理壓力可加重哮喘. Enfumosa研究發(fā)現(xiàn)精神壓力是男性患者重要的誘因，雖然心理干預有效，但很難將它與社會經(jīng)濟地位、飲酒和其他因素嚴格區(qū)分開。,9、精神因素：,難治性哮喘的病理到目前為止仍未完全清楚，沒有更多的證據(jù)表明難治性哮喘為輕度哮喘的病理擴展。 因難治性哮喘類型較多，臨床表現(xiàn)不同，它們的病理特點也非常不一樣。歸納一下有四種觀點。,六、難治性哮喘的病理,1 難治性哮喘為輕中度哮喘的延續(xù),死于哮喘持續(xù)狀態(tài)的患者活檢結果顯示氣道內大量Th2淋巴細胞和嗜酸粒細胞浸潤。部分激素抵抗型哮喘患者支氣管粘膜活檢及支氣管肺泡灌洗液研究表明嗜酸粒細胞及Th2型細胞因子如IL-4,IL-5明顯增加，但激素治療并不能降低它們的水平。 可能的原因為激素與受體的親和力下降，活性低的糖皮質激素受體上調及激素與核轉錄因子的結合力減弱。,難治性哮喘對激素反應差的另一種解釋為氣道內存在不同的炎癥過程。因為難治性哮喘患者與輕度發(fā)作哮喘相比氣道內有大量的中性粒細胞浸潤，死于哮喘持續(xù)狀態(tài)患者氣道內也有大量中性粒細胞浸潤。 急診室哮喘持續(xù)狀態(tài)患者痰標本及機械通氣的重癥哮喘患者BALF的分析均表明中性粒細胞是重癥哮喘的最重要炎癥細胞。中性粒細胞能產(chǎn)生基質轉移蛋白酶和氧自由基影響氣道的結構和功能。事實上激素能延長中性粒細胞的存活和抑制其凋亡。,2、難治性哮喘與輕度哮喘炎癥不相同,3、難治性哮喘氣道結構重塑 導致不可逆阻塞,難治性哮喘患者的氣道重塑主要包括氣道平滑肌增生、基底膜增厚、腺體形成、上皮變化、血管形成和細胞外基質蛋白數(shù)量和分布異常等，其中前兩者最為重要。 氣道粘膜下細胞轉移生長因子表達也明顯增加，而該因子與纖維化密切相關。,難治性哮喘的炎癥可能累積更遠端的小氣道甚至肺泡。 吸入激素是否能達到這些地方值得懷疑。,4、難治性哮喘炎癥分布和結構異常,1、首先明確該患者是否確實患有支氣管哮喘? 對于經(jīng)過積極、正規(guī)的平喘治療而患者的氣道阻塞癥狀依然存在的患者，應做支氣管激發(fā)試驗和外周血嗜酸細胞計數(shù)。如果乙酰甲膽堿激發(fā)試驗陰性和(或)外周血嗜酸細胞數(shù)不高，不支持癥狀性支氣管哮喘的診斷。,七、難治性哮喘的處理程序,如果不能，應當想到該患者是否同時伴有充血性心力衰竭等情況。 應在積極治療支氣管哮喘的同時治療心力衰竭等伴發(fā)疾病。,2、該患者支氣管哮喘的嚴重程度 能否解釋他的所有的臨床表現(xiàn)?,具有哮喘相關死亡高度危險的患者 有嚴重哮喘發(fā)作需要接受插管和機械通氣的病史; 一年內因哮喘住院或急診的病史; 正在使用或最近停用口服糖皮質激素的患者; 近來不使用ICS 的患者; 過度依賴于SABA，尤其是那些一個月內使用超過 一瓶 SABA 的患者; 具有精神疾病史，或有精神社會問題的患者，包 括使用鎮(zhèn)靜藥物的患者; 過去存在不依從哮喘治療計劃情況的患者.,3、 該患者能否正確地應用平喘藥?,例如在應用定量手控氣霧器(pMDI)吸入平喘藥物時，是否同時應用儲霧(Spaicer)裝置，能否正確掌握吸入技術，以及該患者在應用茶堿類藥物時是否及時作了茶堿血藥濃度的監(jiān)測? 如果未做到，應指導患者去做。,4、 該患者的依從性怎樣?,如果依從性不好，應找出原因改善他的依從性。 5、該患者是否存在GER? 應當詳細詢問他是否有泛酸、胸骨后燒灼感和上腹正中疼痛等臨床癥狀，是否需要做食管內pH的動態(tài)監(jiān)測。對于伴有GER的支氣管哮喘患者，應積極地治療GER。部分GER患者無臨床癥狀,需要經(jīng)食管24h pH監(jiān)測才能確診.,6、是否已正規(guī)應用過氣道抗炎劑?,如吸入性糖皮質激素或白三烯調節(jié)劑等。 對于未堅持吸入足量糖皮質激素的哮喘患者，應及時糾正。 7、該患者是否同時患有鼻旁竇炎? 對于診斷明確的伴有鼻旁竇炎支氣管哮喘患者應當給予局部穿刺、沖洗、引流和全身應用抗感染藥物。,8、該患者是否對某種(些)藥物或食 物添加劑過敏?,例如對阿司匹林等非固醇類抗炎劑和亞硫酸鹽、酒石酸鹽等食物添加劑不耐受。如果是，則應避免接觸這些過敏原。 9、該患者是否自行濫用異丙腎上腺素 氣霧劑? 由于異丙腎上腺素氣霧劑在體內的某種代謝產(chǎn)物具有B受體阻滯作用，如果大量應用可能引起“閉鎖肺” 哮喘癥狀持續(xù)存在，難以緩解。,10、該患者哮喘癥狀的惡化是否與 環(huán)境有關?,如果與某種特定的環(huán)境有關，應當查出使該患者哮喘癥狀加重的過敏原或其他致喘因子，并使該患者避免與之接觸。 11、該患者是否患有變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病? 如果是, 應較長期口服糖皮質激素。,八、難治性哮喘的治療,難治性哮喘的治療十分棘手. 06年版的GINA推薦作為治療難治性哮喘的藥物- (1)口服激素 (2)抗IgE抗體,1 全身用激素,在吸入大劑量激素和LABA等聯(lián)合治療的基礎上口服糖皮質激素是治療難治性哮喘的首選藥物，因為目前尚無哪一種藥物能完全取代它. 一小部分患者，通常被稱為“激素依賴性哮喘”，需要長期(或終身)口服最低維持劑量的糖皮質激素。,臨床病例一,2 抗IgE抗體,Omalizumab (商品名Xolair) 2003年6月通過美國FDA認證,現(xiàn)已在美國上市,用于治療成人和青少年中至重度持續(xù)性哮喘，足量omalizumab治療可使血清游離IgE水平降低95%以上，可減少重癥哮喘病人的住院率。 2006年GINA將Omalizumab作為哮喘規(guī)范化治療的第五步用藥。,人源化的重組抗IgE單克隆抗體( rhuMab E25, omalizumab)研制成功。 Omalizumab (商品名Xolair) 2003年6月通過美國FDA認證,現(xiàn)已在美國上市,用于治療成人和青少年中至重度持續(xù)性哮喘,Omalizumab作用特點,競爭性地阻斷游離IgE與IgE效應細胞上的FcR I的結合 僅與血清游離的IgE結合,不會與肥大細胞或嗜堿性粒細胞表面的IgE結合,從而不會誘導脫顆粒反應 足量omalizumab治療可使血清游離IgE水平降低95%以上,Omalizumab臨床研究,研究者：Soler and Busse 研究對象：1068名哮喘患者（FEV170%預計值，哮喘癥狀評分為4） 方法：隨機雙盲對照 皮下注射Omalizumab 每四周一次,結 果,臨床應用,用于治療成人和青少年中至重度持續(xù)性哮喘 2006年GINA將Omalizumab作為哮喘規(guī)范化治療的第五步用藥,Omalizumab副作用,注射部位反應 45 病毒感染 23 上呼吸道感染 20 鼻竇炎 16 頭痛 15 咽炎 11%,3 白三烯拮抗劑,有些難治性哮喘，尤其是阿司匹林性難治性