遵循指南,積極管理ACS--不穩(wěn)定心絞痛.ppt

貫徹指南， ACS患者需早期、積極的他汀治療,急性冠脈綜合征,ACS,非ST-段抬高,STEMI,不穩(wěn)定心絞痛 (UA),NSTEMI,心肌梗死 (MI) NQMI QwMI,炎癥，斑塊破裂，血栓，內皮功能不全， 和/或血管收縮,治療選擇: 抗缺血藥物，抗血栓藥物，血管重建術，他汀，ACEI,治療選擇： 通過溶栓治療或血管重建術盡快使血管再通,STEMI=ST-segment elevation MI; NSTEMI=non-ST-segment MI; NQMI=non-Qwave MI; QwMI=Qwave MI; ACE=angiotensin-converting enzyme. Bertrand ME et al. Eur Heart J. 2002;23:1809-1840; Braunwald E et al. ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines. 2002.,ACS的定義和分類,ACS患者處于不穩(wěn)定的高危狀態(tài),1、中國ACS患者治療現(xiàn)狀？,ACS二級預防研究：CPACS研究,Gao R Patel A et al Heart 2008 94:554-60,CPACS提示ACS的診斷和治療與指南的要求還存在顯著的差距,Gao R Patel A et al Heart 2008 94:554-60,研究目的: 中國ACS住院病人防治實踐和可改善因素。 研究對象： 18省市51家醫(yī)院的多中心前瞻性研究。2973名ACS病人入選。 研究結果： 20%ACS的診斷與客觀檢查不符，很少醫(yī)院按指南要求對病人 進行危險分層以指導臨床處理，住院病死率為5%，住院再梗 發(fā)生率為8%，心衰發(fā)生率為16%。,CPACS提示ACS患者的他汀治療率還需進一步提高,2007年8月， ACC/AHA發(fā)表UA/NSTEMI管理指南,Circulation, 2007;116(7):e148-304,新指南進一步強調 ACS患者應早期、積極他汀治療,所有UA/NSTEMI患者均應在入院24小時檢測血脂 無論基線LDL-C水平，UA/NSTEMI患者及血管重建術后患者均應給予他汀治療 住院患者均應在入院即啟動他汀治療 LDL-C水平升高(100mg/dl)的UA/NSTEMI患者應積極控制LDL-C水平至70mg/dl是合理的,Circulation, 2007;116(7):e148-304,早在2004 NCEP ATPIII更新即提出： ACS是極高?；颊?，應更積極他汀治療,ACS患者是極高危患者，LDL-C目標值可將至70mg/dl,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239,2、眾多指南一致強調ACS患者早期積極他汀治療，依據(jù)何在？,Circulation, 2007;116(7):e148-304,ACS發(fā)病機制：不穩(wěn)定斑塊破裂,除罪犯斑塊外，ACS患者體內常常存在多個不穩(wěn)定斑塊，隨時可能再發(fā)事件,血管造影,IVUS：血管內超聲,Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H,ACS患者的斑塊特點,存在多個“不穩(wěn)定”斑塊 炎癥廣泛存在,ACS患者近期死亡風險顯著升高,ACS患者 30-天死亡率,10.0,6.0,4.0,2.0,0.0,0,5,10,15,20,25,30,進入CCU后的天數(shù),累積死亡率 (%),8.0,男性 (n=1198),女性 (n=546),Adapted from Perers E et al. Int J Cardiol. 2005;103:120-127.,CCU=coronary care unit.,ACS患者院內、院外都要積極管理,Circulation, 2007;116(7):e148-304,他汀治療ACS的原理,血運重建或溶栓治療可以避免急性事件帶來更嚴重的后果，但沒有在根本上改變ACS的病理學基礎 他汀通過降脂作用和降脂外作用(如減少炎癥)來穩(wěn)定斑塊并使斑塊消退 療效上的些小差異就會導致終點事件的顯著差距,Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.,他汀治療ACS的隨機研究,研究 (發(fā)表時間) 治療 隨訪時間 患者數(shù),MIRACL (2001) 安慰劑 vs 立普妥80mg 4 月 3086 FLORIDA (2002) 安慰劑 vs 氟伐80mg 1 年 540 PROVE-IT (2004) 普伐40mg vs 立普妥80mg 2 年 4162 A to Z (2004) 安慰劑4個月后辛伐20mg vs 2年 4496 辛伐40mg一個月后辛伐80mg PACT (2004) 安慰劑 vs 普伐20-40 mg 1 月 3408 PRINCESS (2004) 安慰劑 vs 西立伐0.4mg 3 月* 3605,*研究設計為：在3個月的安慰劑與西立伐他汀對照治療后，兩組都繼續(xù)接受西立伐他汀0.4-0.8mg/天治療18個月，但是，由于研究提前中止，這些設計并沒有實現(xiàn)。 Adapted from Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F, with permission.,紅色為強化他汀治療研究,MIRACL：評估阿托伐他汀早期、積極治療對ACS患者心血管風險的影響,不穩(wěn)定心絞痛或 非Q波MI住院,n=3086 住院后2496小時 隨機化,安慰劑 + 飲食控制,阿托伐 80 mg + 飲食控制,16 周,在第0、2、6和16周時進行評估,Schwartz GG et al. Am J Cardiol 1998;81:578581.,主要終點：首次發(fā)生下列事件的時間: 死亡 ( 所有原因 ) 非致死 MI 復蘇成功的心臟驟停 心絞痛加重伴有客觀的新缺血證據(jù)，需急診住院,MIRACL：早期、積極立普妥治療4個月顯著降低ACS患者心血管事件風險,相對危險 = 0.84 p=0.048,阿托伐他汀,安慰劑,0,5,10,15,0,4,8,12,16,從雙盲研究開始到發(fā)生事件的時間 (周),累計事件發(fā)生率 (%),16%,Schwartz GG et al. Am J Cardiol 1998;81:578581.,ACS住院10天內患者（N=4162），TC 240mg/dl,22因子隨機化,N=4000,普伐他汀 每日40mg,立普妥 每日80mg,155天后隨訪調查,加替沙星 400mg/天10天/月,加替沙星 400mg/天10天/月,安慰劑,安慰劑,ASA+標準治療,第30天隨訪調查，其后每四個月隨訪調查， 平均隨訪兩年，最少18個月,主要終點：全因死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血管重建術和腦卒中的聯(lián)合終點,Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350,PROVE IT：評估與標準治療相比，早期積極立普妥治療能否更多降低事件,PROVE IT: 立普妥積極治療使LDL-C降至62mg/dl,主要終點下降16%,Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350,PROVE IT：立普妥的獲益在30天即顯現(xiàn),30天,90天,180天,隨訪結束,風險降低（RR）,17,18,14,16,0.5,0.75,1.0,1.25,1.5,阿托伐他汀80mg更好,普伐他汀40mg更好,Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.,新英格蘭醫(yī)學雜志對PROVE IT同期述評： 強化他汀治療：心血管疾病預防的新潮流,在動脈粥樣硬化性血管疾病防治方面，他汀類藥物降低主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的療效已超越所有其他藥物。 強化他汀治療的新時代作為一個轉折點，意義極為深遠。,Eric J. Topol, N Engl J Med 350;15,MIRACL評論： 他汀用于ACS患者： the sooner，the better,Schwartz GG, American Heart Journal March 2005,A to Z 研究：評估ACS后早期辛伐他汀40-80mg積極治療能否更多獲益,主要終點：心血管死亡、非致死性心梗、ACS再次住院和卒中的聯(lián)合終點,辛伐他汀 40mg/日,安慰劑,4個月,辛伐他汀80mg/日,辛伐他汀20mg/日,de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316,非強化治療組（N=2232）,1個月,強化治療組（N=2265）,癥狀出現(xiàn)后平均3.7天隨機分組,ACS患者 N=4497,共隨訪624個月,前4個月，類似MIRACL; 整個試驗，類似PROVE IT,A to Z積極降脂治療4個月未能減少ACS后早期事件,NS = 無顯著性; RR = 危險降低. Adapted from de Lemos et al. JAMA. 2004;292:1307, with permission. Adapted from Schwartz et al. JAMA. 2001;285:1711, with permission. Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.,MIRACL,A-to-Z,10,0,5,15,時間(月),0,2,3,1,4,10,0,5,0,2,3,1,4,死亡、急性心梗、心臟驟停和不穩(wěn)定心絞痛(),安慰劑,安慰劑,立普妥 80 mg,辛伐他汀 40 mg/80 mg,17.2%,8.2%,8.1%,14.6%,RR=0.84,P=.048,RR=1.01,P=NS,死亡、急性心梗、腦卒中和不穩(wěn)定心絞痛（%）,時間(月),A to Z：主要終點未達顯著性，但有趨勢（降低11）,0,15,20,10,5,0,4,8,12,16,20,24,患者數(shù),辛伐他汀40/80mg/d,安慰劑辛伐他汀20mg/d,2265,2039,1950,1855,1632,1377,1020,2232,2004,1904,1808,1571,1331,979,累積事件發(fā)生率（）,HR=0.89（95CI，0.76-1.04）；P=0.14,安慰劑辛伐他汀20mg/d,辛伐他汀40/80mg/d,de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316,A to Z結論,A to Z研究的結果，與MIRACL和PROVE IT結果一起支持ACS患者需要積極降膽固醇治療以預防死亡和主要心血管事件。他汀應該在ACS后盡早開始使用。,de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316,極低LDL-C水平患者 應用他汀可改善生存率 Statin Use in Patients With Extremely Low Low-Density Lipoprotein Levels Is Associated With Improved Survival,Circulation. 2007;116:613-618,LDL-C60mg/dL的患者，他汀治療可改善生存率,LDL-C60mg/dl (n=6,107)，其中CHD（43%）、DM（47%) 平均隨訪時間： 2.01.4年,Circulation. 2007;116:613-618.,1,.9,.8,.7,存活比例,0,500,1000,1500,他汀,非他汀,P=0.001,時間（天）,未調整因素：HR: 0.81, 95% CI, 0.68 to 0.96 因素調整后：HR: 0.65; 95% CI, 0.53 to 0.80,Circulation. 2007;116:613-618.,即使LDL-C40mg/dL的患者，應用他汀也可改善生存率,基線LDL-C（mg/dL）,12,10,8,6,40,40-49,50-59,P=0.24,P=0.08,4,2,0,年死亡率(%),非他汀,他汀,P=0.03,因素調整后，HR, 0.51; 95% CI, 0.33 to 0.79,低LDL-C水平耐受良好,LDL-C低至25-60mg/dL足夠滿足生理需要。 LDL-C80mg/dL的動物一般不發(fā)生動脈粥樣硬化。 新生兒LDL-C濃度為30mg/dl，提示如此低水平的LDL-C是安全的。 家族性低B脂蛋白血癥者整個生命期間的LDL-C都非常低，但卻能長壽。,City K, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:21426,小結： 依照指南，ACS患者要早期、積極他汀治療,所有UA/NSTEMI患者均應在入院24小時檢測血脂 無論基線LDL-C水平，UA/NSTEMI患者及血管重建術后患者均應給予他汀治療 住院患者均應在入院即啟動他汀治療 LDL-C水平升高(100mg/dl)的UA/NSTEMI患者應積極控制LDL-C水平至70mg/dl是合理的,Circulation, 2007;116(7):e148-304,3、立普妥早期獲益的機制何在？,比較三項ACS強化降脂研究： 不同他汀，對ACS后早期事件風險的影響不同,*隨機分組后120天測量， 隨機分組后90天測量， &研究結束時測量， CK升高超過10倍正常上限,1de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316. 2Kindy S, et al. Circulation. 2003;108:1560-1566. 3Cannon CP, et al.N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.,立普妥早期獲益可能與早期大幅降低CRP有關,REVERSAL：評估與標準降脂相比，積極他汀治療對冠脈斑塊的影響,立普妥 80mg,入選患者：冠心病患者,655 患者,普伐他汀 40mg,18個月,IVUS,主要終點:通過IVUS測定的斑塊體積變化的百分數(shù),IVUS,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,REVERSAL：立普妥積極治療阻斷了動脈粥樣硬化進展,進展,逆轉,2.7%*,-0.4%#,普伐他汀40mg,立普妥80mg,* 與基線相比有顯著進展P=0.001,# 與基線相比無顯著差異P=0.95,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,20,斑塊體積變化, mm3,15,10,5,0,-5,-15,-20,普伐他汀組 (n=249),立普妥組 (n=253),接受普伐他汀治療患者 LDL-C 降低 50% 斑塊仍在進展.60%,LDL-C降低相同幅度，立普妥組斑塊進展低于普伐他汀組。45%,虛線為平均值 95% 可信區(qū)間的上限和下限,REVERSAL：阻斷斑塊進展，立普妥只需LDL-C降低45，普伐他汀需要降低60,LDL-C變化%,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,他汀早期/快速獲益機制假設：多效性？,Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.,降脂以外作用機制 (早期/快速作用),血脂相關 (較慢/長期作用),內皮功能不全 / 激活,抑制,高凝/ 血小板激活,抑制,抑制,抑制,抑制,炎癥/ 免疫激活,他汀,肝臟,膽固醇 合成,斑塊破裂/ 血栓栓塞,富含脂質的斑塊,血栓,脂核,他汀,ACS患者的病理生理特點： 不穩(wěn)定易損斑塊,伴隨活躍的炎癥反應,內皮受損 炎癥反應 氧化應激 易損斑塊 ,RUSSELL ROSS. The New England Journal of Medicine. 1999;340;115,他汀早期獲益的機制：多效性？,Expert Opin. Investig. Drugs (2006) 15(10):1151-1159,不同他汀，分子結構不盡相同,H,O,O,HO,H,H,H,H,CH3,HO,OH,CO,Na,+,O,O,HO,H,H,CH3,CH3,辛伐他汀,普伐他汀,O,H3C,H3C,H3C,O,O,H3C,H3C,O,F,OH,OH,Na,+,CO,氟伐他汀,N,CH3,CH3,Mason et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):11F.,因為共同的藥效基團（二羥基庚酸基團，抑制HMG-CoA還原酶），都叫他汀 但不同他汀，與藥效基團相連的取代基不同 造成了藥效學和藥代動力學的差異 療效、安全性和降脂外作用的差異,立普妥,活性代謝產物 對HMG-CoA還原酶抑制活性與母化合物相等,半衰期更長(20-30h) 可直接抑制血管壁及肝臟中的膽固醇合成 更強抗氧化能力,Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F,立普妥獨特的取代基，和藥效基團共同作用生成獨特的羥基化活性代謝產物，他汀中獨有,活性代謝產物 （他汀獨有）,立普妥的作用活性代謝產物的作用可解釋：與其他他汀相比，立普妥更早更大幅度獲益,更顯著的多效性,獨特的分子結構、藥代動力學 提示立普妥更顯著的多效性,立普妥,112,-10,0,10,20,30,40,50,60,立普妥代謝產物,抑制氧化生成 (%),立普妥原體,與對照組相比P0.01,辛伐他汀,立普妥代謝產物抗氧化作用顯著優(yōu)于其它他汀,Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.,洛伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,0,0,0,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀80mg,USPIO增強型MRI信號強度差值（SI）,USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide)增強型MRI 信號強度越高，代表巨噬細胞活性越低,巨噬細胞活性,低,高,大劑量阿托伐他汀的抗炎癥作用更強,P=0.3039,P0.0001,80mg阿托伐他汀顯著抑制巨噬細胞活性，減少浸潤，10mg未能抑制巨噬細胞活性,J Am Coll Cardiol 2009;53:00000,大劑量阿托伐他汀的抗血小板作用更強,LDL-C降幅相同，大劑量阿托伐他汀組血小板選擇素表達顯著降低，10mg組未降低,J Am Coll Cardiol 2007;49:103542,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麥布,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麥布,他汀 多效性,抗炎,抗栓,擴張冠脈微血管,改善內皮功能,1 J Am Coll Cardiol 2006;48:15606; 2 Poster in ESC 2009 P3175 3 Am J Cardiol 2009; 104: 1618-1623; 4 Am J Cardiol 2005 5 Mol Cell Biochem