口服降糖藥物的應用醫(yī)大實習教學版.ppt

口服降糖藥物的應用,2型糖尿病的發(fā)生的基本環(huán)節(jié),胰島素分泌缺陷 胰島素生物作用障礙,胰島素抵抗,肝糖產(chǎn)生,胰島素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,微血管并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥,2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變,糖尿病發(fā)生,NGT,口服治療糖尿病藥物分類,磺酰脲類 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲 非磺酰脲類胰島素促分泌劑瑞格列奈，那格列奈 雙呱類 苯乙雙胍，二甲雙胍 糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 胰島素增敏劑噻唑烷二酮類 羅格列酮，吡格列酮,各類口服抗糖藥的作用部位,非磺酰脲類 磺酰脲類,胰腺,胰島素分泌受損,a糖苷酶抑制劑,腸道,高血糖,HGP,肝臟,葡萄糖攝取,肌肉脂肪,二甲雙胍 噻唑烷二酮類,二甲雙胍 噻唑烷二酮類,Glucose (G),Adipose tissue,Gut,Stomach,Liver,Sulphonylureas and meglitinides,Thiazolidinediones,Biguanides,Muscle,Pancreas,Insulin,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S3240; Nattrass M , Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13: 30929.,a-glucosidase inhibitors GLP-1R agonists DPP-4 inhibitor,口服抗糖尿病藥物作用位點,2型糖尿病患者普遍存在胰島素分泌模式異常,FPG 8 mmol/l,FPG 8-12 mmol/l,FPG 1215 mmol/l,FPG 18 mmol/l,正常人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰島素平均濃度 (nmol/l),0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,時間 (分鐘),Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿患者,（格列吡嗪、格列齊特以及非磺脲類促分泌劑可以改善負荷后早相胰島素分泌）,靜脈注射葡萄糖后的第一時相胰島素分泌或進餐后的早相胰島素分泌均與刺激后的血糖水平之間存在很強的負相關關系,幾乎所有的IGT和糖尿病患者的早相胰島素分泌均消失,磺脲類藥物與早時相胰島素分泌,口服抗糖藥適應證,用于治療2型糖尿病 飲食控制及運動治療，血糖控制不達標者,安全、有效 依從性佳 降低空腹血糖的同時，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免嚴重低血糖 個體化，合理選擇病人,口服藥的選擇原則,磺酰脲類藥物,磺酰脲類藥物受體,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲類藥物受體,磺脲類藥物受體,去極化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,生理狀態(tài)下葡萄糖刺激 胰島素釋放的模式,磺酰脲類藥物作用機理,刺激胰島b細胞分泌胰島素 可與b細胞膜上的SU受體特異性結合關閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca2+通道，細胞內(nèi) Ca2+升高，促使胰島素分泌 部分磺酰脲類藥物有外周作用 減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗,磺脲類藥物受體存在的部位,SUR1/Kir 6.2 胰島細胞,SUR2A/Kir 6.2 心臟,SUR2B/Kir 6.2 血管平滑肌,Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.,部分磺脲類藥物不僅僅關閉了胰島細胞的ATP敏感性鉀通道（ KATP通道）, 同時也關閉了心肌與血管平滑肌細胞的 KATP通道,Terzic A. New frontiers of cardioprotection. Clin Parmacol Ther. 1999; 66: 105-109.,KATP 通道的生理作用,存在部位,胰島細胞,心肌細胞,血管平滑肌細胞,刺激狀態(tài),血糖濃度增加時關閉,缺血和缺氧狀態(tài)下開放,作用,胰島素分泌,1. 減少心肌耗能 2. 心律失常 3. 缺血前狀態(tài),血管擴張,From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.,KATP通道的 基礎狀態(tài),開放,關閉,關閉,缺血和缺氧狀態(tài)下開放,缺血預適應現(xiàn)象,心外膜上一根動脈的長時間堵塞造成心肌梗塞,同一血管反復短暫的堵塞使得心肌在之后的長時間堵塞中形成較小的梗塞灶（缺血預適應現(xiàn)象）,IP 是一種強力的內(nèi)源性機制，心臟自身保護免于致死性的缺血。 當發(fā)生輕度心肌缺血，心臟KATP 通道自動開放時，出現(xiàn)IP 抑制心臟 KATP 通道開放的藥物對缺血的心肌可能是有害的，因為抑制了KATP 通道依賴的產(chǎn)生IP反應的成分,Brady et al. J Am Coll Cardiol 1998;31(5):950.,缺血預適應現(xiàn)象 (IP),磺脲類藥物藥代動力學,磺脲類降糖藥劑量及用法,日劑量 日服次數(shù) 格列本脲 1.75/15 mg 12次 格列吡嗪 2.5-30mg 12次 格列齊特 40240 mg 12次 格列喹酮 15120mg 23次 格列美脲 18mg 1次,磺脲類藥物的不良反應,磺脲類主要不良反應為低血糖（最常見的為 格列本脲） 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺， 且持續(xù)時間長，導致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用。個 體差異較大，臨床中需注意,磺脲類藥物總結,適用于b細胞功能尚存的2型糖尿病患者 種類較多，臨床應用時注意每種藥物的特點 低血糖為其主要不良反應，尤以優(yōu)降糖相對多見 腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用,非磺脲類胰島素促分泌劑,瑞格列奈 那格列奈,瑞格列奈的結合位點,瑞格列奈藥代動力學,服藥后時間(分鐘),0,60,120,瑞格列奈濃 度 (g/l),25,20,15,10,5,0,180,240,起效時間：030分鐘 達峰時間：1小時 半衰期：1小時 1小時后，體內(nèi)藥物殘留量為50%,92% 經(jīng)糞膽途徑排出， 小于8經(jīng)腎臟排出,促胰島素分泌劑的代謝途徑,瑞格列奈具有良好的劑量依賴性,Owens et al, 1999 Diabetes; 48 (suppl. 1),推薦起始劑量(單獨或聯(lián)用)，餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c8%,最大劑量: 4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c. or,以往曾使用口服降糖藥 或HbA1c 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈劑量及用法,瑞格列奈療效,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲雙胍 瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制劑,曲格列酮,瑞格列奈療效與其他藥物比較,Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),瑞格列奈的不良反應,瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過給碳水化合物較容易糾正,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 類 : p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齊 特,格 列 吡 嗪,磺 脲類 聯(lián) 合用 藥,*,發(fā)生低血糖的比率(%),瑞格列奈與磺脲類藥物 發(fā)生低血糖相對危險性的比較,瑞格列奈總結,由于其快速作用，快速代謝的特點，使得這類藥物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式靈活 治療劑量很少出現(xiàn)低血糖，有良好的安全性 主要由肝臟代謝并排出，因此輕中度腎功能不全的患者仍可安全使用 研究發(fā)現(xiàn)這類藥物不加速細胞功能衰竭,雙胍類藥物,種類 二甲雙胍 苯乙雙胍 作用機理尚未完全闡明，包括 減少肝臟葡萄糖的輸出 促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 減少小腸葡萄糖的吸收,雙胍類藥物作用機制,減少胰島素分泌負擔,減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,二甲雙胍藥代動力學,攝取6小時內(nèi)，從小腸吸收 達峰時間為12小時 半衰期為48小時 從腎臟中清除,二甲雙胍劑量,常用劑量 1.5-2.0g/day ， 最大劑量 2.5g/day,雙胍類藥物不良反應,常見有消化道反應 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意 服用苯乙雙胍的患者相對多見,雙胍類藥物總結,由于其作用特點，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對多見，二甲雙胍在治療劑量使用時少見 單獨使用不會引起低血糖,噻唑烷二酮類 羅格列酮 吡格列酮,噻唑烷二酮類的作用機制,高選擇性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 過氧化物酶增殖體激活受體 ) 促進外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導的葡萄糖攝取 增強脂肪細胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位,TZD的常用劑量,藥物 常用劑量 羅格列酮 4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,TZD的代謝與排泄（羅格列酮）,經(jīng)腎臟排泄占64 經(jīng)糞膽途徑排泄23,噻唑烷二酮類藥物的不良反應,頭痛、乏力、腹瀉 與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。 部分患者的體重增加。 可加重水鈉瀦留 可增加心臟負荷2級以上心功能不全患者禁忌使用 可引起貧血和紅細胞減少,治療時需監(jiān)測肝功能,-葡萄糖苷酶抑制劑,阿卡波糖 伏格列波糖,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,a-糖苷酶抑制劑的作用機理(一),正常糖吸收的模式,糖吸收延遲的模式,十二指腸,空腸,回腸,大腸,十二指腸,空腸,回腸,大腸,快速的消化吸收,緩慢的消化吸收,糖,糖,飯后血糖不升得過高 且不殘留糖質(zhì)而完全吸收,血 糖,血 糖,飯后急驟 的血糖升高,時間,時間,a-糖苷酶抑制劑的作用機理(二),糖吸收障礙的模式,十二指腸,空腸,回腸,大腸,未吸收的糖,糖,排氣、腹部鼓脹、腹瀉,時間,-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應,主要不良反應為消化道反應，結腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉 個別患者出現(xiàn)黃疸,口服抗糖藥失效,主要指磺酰脲類藥