李瑞麟孕產婦合理用藥.ppt

孕產婦及兒童臨床用藥 管理知識培訓 孕產婦合理用藥 合肥市第一人民醫(yī)院 藥學部 李瑞麟,前 言,妊娠期合理用藥已日益受到重視。妊娠期如何選擇藥 物，已成為臨床藥師關注的問題。妊娠期用藥要特別注意的 是，藥物能夠通過胎盤，因此，妊娠期用藥等于母嬰同時治 療，由于胎兒處于生長發(fā)肓期，其生理特點有異于成人，如 果用藥不當，對胎兒新生兒造成不良影響，包括致死、致 畸，胎兒臟器損傷，或功能障礙。,不了解藥物對孕婦及胎兒的不良影響“濫用”藥物。 知道有致畸形作用，醫(yī)生不敢開，孕婦拒絕用,“恐懼”用藥，必須用藥治療的疾病得不到治療，病情惡化，殃及孕婦及胎兒 。,目前孕產婦用藥存在兩種不良傾向,內 容 提 要,妊娠期母體藥代動力學特點,藥物的吸收 妊娠時胃酸分泌減少，胃腸活動減弱，使口服藥物吸收也減慢，達峰時間推后，生物利用度下降。早孕嘔吐也是影響藥物吸收的原因。 藥物的分布 妊娠期孕婦血漿容積增加約3550%，血漿增加(約50%)多于紅細胞增加(約25%)，故血液稀釋。體液總量平均增加8L，細胞外液增加約1.5L，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。如果沒有其他藥代動力學變化補償，則藥物需要量應高于非孕婦女。,藥物與蛋白結合 妊娠期雖然合成清蛋白的速度加快，但因血容積增加，使血漿清蛋白濃度降低，形成生理性血漿蛋白低下。同時，妊娠期很多蛋白結合部位被與妊娠有關的激素占據，蛋白結合能力進一步下降，使藥物游離部分增多，孕婦用藥效力增高。 藥物的代謝 妊娠時肝血流量改變不大，但肝微粒體酶活性有所增加。這與妊娠時孕激素濃度升高，導致肝微粒體酶活性增加有關。 藥物的排泄 妊娠期腎血流量增加25%50%，腎小球濾過率增加50%，多種藥物的消除率加快，尤其是主要經腎排出的藥物。,妊娠期母體藥代動力學特點,藥物理化性質：易穿過胎盤 分子量?。ㄐ∮?00-1000碳單位） 離子化程度低 胎盤結構與血流量：易穿過胎盤 胎盤面積增大（月份增加） 絨毛上皮變?。ㄍ砥跒樵缙?/10） 血流量大 母體因素： 血清蛋白結合率：孕期白蛋白下降 藥物結合力下降游離藥物上升 易穿過胎盤 半衰期 血容量,藥物在胎盤轉運的影響因素,藥物在胎兒體內的吸收: 胎盤轉運 是藥物的主要吸收方式，藥物由臍肝胎兒全身，通過肝臟時亦存在首過效應。 羊膜轉運 藥物于羊水中。由于羊水中蛋白含量僅為母體的1/101/20，游離型藥物比例增大，可經皮膚吸收或胎兒吞飲吸收（妊娠第12周后），后者形成藥物的羊水腸道循環(huán)。,胎兒的藥代動力學特點,胎兒藥物的分布 血循環(huán)量對胎兒體內藥物分布影響大，肝、腦等器官血流量大，藥物濃度較高。約有60%80%臍靜脈血流經肝臟，故肝臟藥物濃度高，形成胎兒的肝臟首關效應；胎兒血腦屏障發(fā)育不完全，藥物易進入中樞神經系統。 胎兒藥物代謝 肝臟代謝 但與成年人相比，其代謝能力低僅為成年人肝臟藥物代謝酶水平的30%50%。（巴比妥、VitB和VitC） 肝外代謝 胎兒的腎上腺比成年人大，且具有很高的細胞色素P450酶活性，對甾體激素類藥物的生物轉化起極為重要的作用。（苯妥英鈉）,胎兒的藥代動力學特點,藥物對胎兒的不良影響,致畸作用 致突變作用 致癌作用 非致畸性有害影響,？,您知道“全”或“無”的意思嗎？,受精后的2周內，孕卵著床 前后，藥物對胚胎的影響是“全” 或“無”的。,“全”表現為胚胎早期死亡導致流產。 “無”則為胚胎繼續(xù)發(fā)育，不出現異常。,致畸高度敏感期,受精后38周（停經510周）稱“致畸高度敏感期”。 神經組織于1525日 心臟于2040日 肢體于2446日 眼畸形在2439日 外生殖器在3655日 由于許多器官是同期形成的，所以一種藥物可造成多發(fā)畸形。,各種畸形發(fā)生時間與胎齡關系,孕婦合理用藥原則,（一） 用藥必須有明確的指征，避免不必要的用藥，因為沒有一種藥物對胎兒的發(fā)育是絕對安全的。 （二） 只有藥物對母親的益處多于對胎兒的危險時才考慮在孕期用藥。 （三） 若病情甚輕容許推遲治療者，則盡量推遲到妊娠中，晚期在治療。 （四） 新藥、老藥同樣有效時，應選用老藥。新藥多未經藥物對胎兒及新生兒影響的充分驗證，故對新藥的使用更須謹慎。,（五） 對已婚、準備懷孕的婦女用藥都要慎重，因得知妊娠往往在停經后40天左右，此時已是受精后3周多。（妊娠5-6周） （六） 注意父體用藥對其后代是否有致畸作用。 （七） 孕婦用藥可參照美國食品和藥品管理局擬訂的“藥物在妊娠期應用分類系統”, 在不影響治療效果的情況下，選擇對胎兒影響最小的藥物。,孕婦合理用藥原則,FDA：藥物對胎兒的危險性等級分類表,A 有人類為對照組證明對胎兒無危險。屬此類者僅少數藥。（多種維生素） B 在動物實驗中未顯示對胎兒的危險，但無孕婦的對照組；或動物實驗證明對胎兒中曾顯示有不利影響，但在人類對照組中無此作用。有幾種常用的藥物屬于此種，（青霉素類）。 C 對動物和人類無恰當的研究，或者動物實驗對胎兒不利，但對人類又無可利用的有價值數據。很多在妊娠期所用的藥物屬于此類。 D 已有證據證明該藥物對胎兒有危險，但在妊娠期是否用此藥應權衡其利弊。（卡馬西平和苯妥英鈉）。 X 已證明妊娠期用此藥其危險性明顯大于任何有利之處。（維甲酸）,哺乳期合理用藥原則 哺乳期婦女用藥應明確指征。 哺乳期婦女用藥時間可選擇在哺乳剛結束時，與下次哺乳相隔4 小時。還可根據藥物的半衰期來調整用藥與哺乳間隔時間，盡量避開 藥物高峰期。 若哺乳期婦女必須用藥，而藥物對有害或不能證實是否無害時， 可暫停哺乳。,孕產婦常用藥物抗生素,青霉素類: 包括芐青霉素、氨芐青霉素，異惡唑類青霉素和其他半合成的廣譜青霉素。妊娠期使用對孕婦和胎兒相對安全。但較晚問世的一些制劑如：呱拉西林、美洛西林等，對胎兒安全性的研究尚不充分，應在特需情況下才考慮應用。 妊娠合并淋病、梅毒之首選藥物。,孕產婦常用藥物抗生素 頭孢菌素類： 一般認為妊娠期使用對孕婦和胎兒均為安全。有些頭孢類抗生素中含有甲基硫四唑側鏈（MTT), MTT可使凝血減少，動物實驗還發(fā)現MTT有睪丸毒作用，妊娠期禁用。多數頭孢類抗生素少量入乳，哺乳期婦女應用本品需警惕影響胎兒腸道菌群。 紅霉素類： 依托紅霉素會出現可逆的肝毒性，其它紅霉素無此現象。孕婦避免使用，哺乳期少用。阿奇霉素（希舒美）妊期無特殊不選用，哺乳期慎用。,孕產婦常用藥物抗生素 氨基糖苷類： 引起不可逆性耳中毒，新霉素、卡那、丁胺影響聽力（耳蝸）鏈霉素、慶大主要累及前庭（平衡功能），氨基糖苷類藥物還可引起腎毒性（近曲小管上皮受損）的大小次序為：卡那西索米星慶大、丁胺妥布鏈霉素、乙基紫蘇霉素。孕婦禁用，哺乳婦女慎用。 四環(huán)素類： 由于四環(huán)素可與牙本質和牙釉質中的磷酸鹽結合，因此服用四環(huán)素可致牙齒黃染，牙釉質發(fā)育不良及齲齒，并可導致骨發(fā)育不良。孕婦禁用，哺乳婦女慎用。 氯霉素： 抑制骨髓造血機能新生兒與早產兒肝發(fā)育不全，排泄能力差，使氯霉素的代謝、解毒過程受限制，導致藥物在體內蓄積。劑量過大可發(fā)生循環(huán)衰竭（灰嬰綜合癥）。孕婦禁用，哺乳婦女禁用。,孕產婦常用藥物抗生素 磺胺類： 致新生兒肝功不完善，易發(fā)黃疸和高膽紅素血癥。妊娠晚期不宜使用，哺乳期婦女應用磺胺類藥物不宜哺乳。 抗結核藥： 孕期結核首選乙胺丁醇。 抗真菌藥： 應用咪唑類、制霉菌素，未見對胎兒有明顯不良影響。但灰黃霉素可致連體雙胎；酮康唑可對動物致畸，雖人類中無證據，如孕婦確有應用指征(如真菌性敗血癥危及孕婦生命)，需衡量利弊作出決定，酮康唑可分泌到乳汁，增加新生兒核黃疸的機率，哺乳期婦女應慎用。,孕產婦常用藥物抗寄生蟲和抗病毒藥 抗寄生蟲病藥 : 對硝基咪唑類如替硝唑、甲硝唑的應用，有爭議。甲硝唑在動物有致畸作用，但臨床未得到證實，孕早期不用為宜，孕中、晚期可選用。 抗病毒藥 拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱及替諾福韋FDA被歸為B類，這些藥物在動物試驗中無致畸證據，但在人類尚未進行充分的評估，若確信妊娠期間潛在的治療收益超過了對母親及胎兒的潛在風險，則可以使用這些藥物進行治療。世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應數據庫中，有關利巴韋林的不良反應報告共8600余例，其中不良反應表現為胎兒異常的有126例次，明確為畸形的有45例次，涉及多個系統的畸形；不良反應表現為腫瘤的有81例次；不良反應表現為溶血性貧血的有123例次。利巴韋林禁用。,孕產婦常用藥物鎮(zhèn)靜催眠藥 地西泮： 動物實驗發(fā)現地西泮有致畸作用：腭裂、唇裂，對人類尚無充足證據。哺乳期婦女用藥后8小時內授乳，對嬰兒有鎮(zhèn)定作用。 水合氯醛： 作用迅速、安全、有效。目前尚無致畸的報道。哺乳期婦女應用本品可繼續(xù)授乳。 鋰制劑： 研究表明孕3月前服用過鋰制劑可導致畸形建 議：孕期鋰制劑治療應慎用，以免胎兒受損。,孕產婦常用藥物鎮(zhèn)痛藥 嗎啡： 能迅速通過胎盤，長期應用本品成癮者，其新生兒出現戒斷癥狀。妊娠晚期、分娩期使用對新生兒有強的呼吸抑制作用。 可待因： 分娩前10-21天期間連續(xù)使用，新生兒可出現戒 斷癥狀。本品極少入乳，哺乳期婦女用本品可連續(xù)授乳。 哌替啶: 在產科臨床哌替啶多用于分娩鎮(zhèn)痛，應用不當可致新生兒呼吸抑制。一般認為，肌注哌替啶的安全時限為用藥后1小時內， 用藥后4小時后。如用藥2-3小時內分娩者，其新生兒最易出現呼吸抑制。,孕產婦常用藥物非甾體抗炎藥 阿司匹林： 容易通過胎盤。妊娠晚期大劑量使用阿司匹林，藥物濃度臍血母血，可發(fā)生新生兒顱內出血、動脈導管未閉。臨產后應用大劑量本品，可致產力弱、產后出血。能少量入乳，哺乳期婦女應用本品可繼續(xù)哺乳。 撲熱息痛： 本品可通過胎盤，目前未發(fā)現有致畸影響。可用于妊娠各期。短期應用是安全的。長期大劑量應用可對胎兒產生肝毒性和腎毒性。哺乳期可少量入乳。,孕產婦常用藥物藥物治療感冒藥 抗病毒藥 ： 有些感冒藥中含有金剛烷胺。大劑量金剛烷胺對動物有胚胎毒性和致畸性。利巴韋林幾乎對所有受試動物有胚胎毒性和致畸性，一般將其列為妊娠期禁用藥。 回顧性研究： 有些感冒藥中含有偽麻黃堿，研究表明腹裂畸形與孕早期接觸偽麻黃堿有關。所以，血管收縮劑只緩解普通癥狀，并不影響病程，孕婦感冒應使用加濕器、休息、多喝水等，若必須用藥，最好僅用一種。,孕產婦常用藥物心血管系統用藥 肼苯噠嗪： 容易通過胎盤，無致畸作用。不影響子宮胎盤血管流量或略有改善，對胎兒是安全的。 硝普鈉： 為強烈擴血管藥， 對阻力和容量血管都有直接擴張作用，降低前后負荷。在產科用于妊高癥危象，還可用于急性左心衰。溶液配置使用完不超過4小時，用藥不宜超過72小時。容器避光。硝普鈉能通過胎盤，對胎兒可導致氰化物中毒。如短期用藥，劑量不過大，影響甚微。,孕產婦常用藥物心血管系統用藥 卡托普利： 動物實驗增加胎仔死亡率，有殺胚作用?？芍绿簩m內發(fā)育遲緩，血壓低，腎供血不足，腎受損，顱面畸形，肺發(fā)育不良，腦供血不足，羊水過少，出生后有神經系統癥狀（抽搐），少量入乳。孕婦禁用。哺乳期婦女慎用。 -腎上腺素能阻滯劑： 孕期服用，宮內發(fā)育遲緩，低體重兒發(fā)生率升高。孕婦慎用。,孕產婦常用藥物止吐藥 維生素B6： 曾報道25mg 3次/日 治療早孕惡心、嘔吐有效，未發(fā)現致用。 甲氧氯普胺： 常和B6合用，無發(fā)現致畸作用。 苯海拉明： 未發(fā)現致畸作用，孕婦有副作用，如乏力。 氯 丙 嗪： 不能有效控制妊娠劇吐，致畸作用尚 存爭議。 沙利度胺： 致畸作用，禁用。,孕產婦常用藥物激素類藥物 雌孕激素： 1950年美國孕激素（炔諾酮）事件：女嬰外生殖器男性化。孕婦服用己烯雌酚，其女性后代在青春期后宮頸和陰道的腺病及腺癌發(fā)生率升高，男性后代生殖道異常和精子異常發(fā)生率也增加。 雄激素： 對發(fā)育中女性胎兒雄性化，孕前13周服用可引起唇裂或腭裂。 降血糖藥： 口服刺激胎兒胰腺過早成熟，分泌胰島素，使胎兒血糖降低。孕婦慎用。胰島素不通過胎盤，為孕婦首選。哺乳期婦女使用應減少其用量。,孕產婦常用藥物甲狀腺和抗甲狀腺藥 丙基硫尿嘧啶和他巴唑： 皆能通過胎盤，可引起某種程度的胎兒甲狀腺腫。他巴唑被認為與新生兒頭皮缺陷有關，且對孕婦副作用較多。丙基硫尿嘧啶是目前首選藥。 放射性碘： 在孕12周后才能被胎兒甲狀腺攝取，131I、125I對胎兒甲狀腺都無明顯危險?？赡芤鸺谞钕倌[，引起新生兒呼吸阻滯，必須警惕。 甲狀腺素： 無致畸作用。,妊娠期免疫 常用的免疫方法： 類毒素、滅活疫苗、活疫苗和球蛋白。 對可避免的疾病在孕前進行免疫。如準備妊娠者，風疹IgG陰性，可在孕前注射風疹疫苗，注射后1個月以后可懷孕。 孕期禁用活疫苗，除非孕婦暴露于該疾病及易感的危害超過了免疫對孕婦、胎兒的危害。,乙 醇,乙 醇 乙醇： 孕婦飲酒會導致胎兒酒精綜合