抗帕金森藥物.ppt

鄧小平,巴 金,陳景潤,保羅二世,帕金森病患友名人堂,阿 里,帕金森病概況,帕金森病原名震顫麻痹，是一種中老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 1817年英國醫(yī)生 詹姆士-帕金森(James Parkinson)第一次描述了這種疾病,以后這種病就被正式命名為帕金森病(Parkinsons disease) 60歲以上人群患病率為1000/10萬，并隨年齡增長而增高,病因及發(fā)病機(jī)制,帕金森?。≒D）以黑質(zhì)紋狀體多巴胺（DA）能神經(jīng)元變性缺失而導(dǎo)致多巴胺能與膽堿能系統(tǒng)不平衡，和路易小體形成為特征,病因及發(fā)病機(jī)制,環(huán)境因素：長期接觸殺蟲劑、除草劑等工業(yè)化學(xué)品 遺傳因素：絕大多數(shù)為散發(fā)性，約10的患者有家族史（尤其是40歲發(fā)病的早發(fā)性PD) 年齡老化：30歲以后，黑質(zhì)DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶（TH）和多巴脫羧酶（DDC）活力、紋狀體 DA遞質(zhì)水平隨年齡增長而逐漸減少。生理性DA能神經(jīng)元退變不足以致病，年齡老化只是發(fā)病促發(fā)因素,病因及發(fā)病機(jī)制,細(xì)胞凋亡、黑質(zhì)DA 神經(jīng)元大量變性死亡,遺傳因素增加遺傳易感性，在環(huán)境、衰老相互作用下，通過氧化應(yīng)激、線粒體功能衰竭、興奮性氨基酸毒性作用等,PD,臨床表現(xiàn),起病隱襲，緩慢進(jìn)展 癥狀常從一側(cè)上肢開始，呈“N”字形進(jìn)展,一側(cè)上肢,對側(cè)下肢,對側(cè)上肢,同側(cè)下肢,臨床表現(xiàn),臨床四大主征,靜止性震顫,常為首發(fā)癥狀 多由一側(cè)開始 呈”搓丸樣”, 頻率為46次/秒 靜止時出現(xiàn) 精神緊張時加重，隨意動作時減輕 睡眠時消失,肌強直,鉛管樣強直：關(guān)節(jié)被動運動時，增高的肌張力始終保持一致 齒輪樣強直：肌張力增高的同時合并由震顫,運動遲緩,表現(xiàn)為隨意運動減少、主動運動遲緩 運動起動及執(zhí)行困難 面部表情呆滯“面具臉” 精細(xì)動作困難“小寫征”,姿勢步態(tài)異常,姿勢平衡障礙 慌張步態(tài)等,其他癥狀,抑郁 認(rèn)知功能障礙 癡呆 睡眠異常 疼痛 便秘,尿意遲緩 體位性低血壓 脂溢 多汗 瞼痙攣 視幻覺,治療原則,綜合治療,藥物治療,手術(shù)治療,康復(fù)治療,心理治療及護(hù)理,主要手段,補充手段,藥物治療,主要手段,藥物治療,補充手段,主要手段,藥物治療,補充手段,主要手段,藥物治療,手術(shù)治療,補充手段,主要手段,藥物治療,康復(fù)治療,手術(shù)治療,補充手段,主要手段,藥物治療,心理治療及護(hù)理,康復(fù)治療,手術(shù)治療,補充手段,主要手段,藥物治療,用藥原則,目標(biāo)：有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量 堅持劑量滴定，最小劑量、最佳效果 個體化用藥：（考慮患者的年齡、就業(yè)情況、經(jīng)濟(jì)能力等） 盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥 撤藥原則：緩慢撤退，逐步減量至停藥（尤其是左旋多巴，快速撤藥會導(dǎo)致帕金森病撤藥惡性綜合癥）,主要治療藥物,抗膽堿能藥物,兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,2,多巴胺（DA）受體激動劑,3,單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑,4,1,2,3,4,6,6,金剛烷胺,復(fù)方左旋多巴（L-DA）,1,抗膽堿能藥物,苯海索片 藥理作用：選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路 用法：1-2mg，3次/天（12mg/日起始，每35日增加2mg ） 藥代動力學(xué)：1h起效，作用持續(xù)612小時，經(jīng)腎排泄，可由乳汁分泌 應(yīng)用：對震顫有效，對運動遲緩和肌強直沒有明顯的療效，無震顫的患者一般不用 禁忌癥：老年患者慎用，狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用 不良反應(yīng)：常見口干、視物模糊、便秘和排尿困難，長期應(yīng)用可出現(xiàn)嗜睡、抑郁、記憶力下降、幻覺。,抗膽堿能藥物,金剛烷胺,藥理作用：促進(jìn)紋狀體DA的合成和釋放，減少神經(jīng)細(xì)胞對DA的再攝取，并有抗乙酰膽堿作用。 用法：50-100mg，2-3次/天（末次應(yīng)在下午4時前服用） 藥代動力學(xué)： 24h達(dá)峰濃度， t1/2為1115h，23天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，可通過胎盤屏障，經(jīng)腎排泄，少量由乳汁排泄 應(yīng)用：少動、強直、震顫、伴異動癥患者，短效。 禁忌癥：腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、孕婦慎用，哺乳期婦女禁用。 不良反應(yīng)：眩暈、失眠和神經(jīng)質(zhì)，惡心、嘔吐、厭食、口干、便秘。偶見抑郁、焦慮、幻覺、精神錯亂、共濟(jì)失調(diào)、頭痛。一般耐受性較好,金剛烷胺,復(fù)方左旋多巴（L-DA）,治療PD的 “金標(biāo)準(zhǔn)” 。 美多芭（芐絲肼左旋多巴 50/200）標(biāo)準(zhǔn)片 息寧（卡比多巴左旋多巴 50/200）控釋片 外周多巴脫羧酶抑制劑,1小時達(dá)峰濃度， t1/2約為45min,4-6小時內(nèi)釋放出有效成分,減少DA的外周作用 （胃腸道、心血管）,可使L-DA用量減少80%,復(fù)方左旋多巴（L-DA）,初始劑量：62.5-125mg,2-3次/天，根據(jù)病情漸增劑量至療效滿意和不出現(xiàn)副作用，餐前1小時或餐后1.5小時服藥。 禁忌癥：消化道潰瘍者慎用，狹角型青光眼、嚴(yán)重的內(nèi)分泌、腎臟、肝臟和心臟病患者，精神病患者禁用 不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)、體位性低血壓、精神癥狀、癥狀波動和異動癥（運動障礙）- 3-5年蜜月期后易出現(xiàn),復(fù)方左旋多巴（L-DA）,復(fù)方左旋多巴（L-DA）,多巴胺（DA）受體激動劑,非麥角類DR激動劑為首選藥物，尤其用于年輕患者病程初期。 刺激多巴胺受體和大腦多巴胺能通路 從小劑量開始，漸增至療效滿意而不出現(xiàn)副作用 不良反應(yīng)：與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是癥狀波動和異動癥發(fā)生率低，而體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。,多巴胺（DA）受體激動劑,DR激動劑,非麥角類 普拉克索 吡貝地爾,導(dǎo)致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化,麥角類 溴隱亭 培高利特,多巴胺（DA）受體激動劑,合用L-DA,直接刺激DA受體, 長期的持續(xù)刺激，非L-DA的脈沖式刺激,多巴胺（DA）受體激動劑,吡貝地爾緩釋片（泰舒達(dá)） 作用于D2 、D3 受體 早期單用，中晚期L- DA 單一用藥：150250mg/日,分3到5次服用。 合用L- DA ： 50150mg/日（每250mg L- DA大約需50mg吡貝地爾），劑量可三天增加一片。,多巴胺（DA）受體激動劑,藥代動力學(xué)：1h達(dá)峰濃度， t1/2為6.9h，主要經(jīng)腎排泄 禁忌癥：心血管性休克、心肌梗死急性期禁用，妊娠和哺乳期婦女 慎用 不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、昏睡、幻覺、體位性低血壓 藥物相互作用：與抗精神病藥物（不包括氯氮平）之間存在拮抗作用 ，可以導(dǎo)致或者加重精神紊亂,多巴胺（DA）受體激動劑,普拉克索片（森福羅） 可單獨使用或與L-DA聯(lián)用 作用于D2 、D3 受體 用法：初始劑量0.375mg/日，每57天逐步增加劑量至維持劑量：0.375-4.5mg/天 藥代動力學(xué)：13h達(dá)峰濃度， t1/2為812h，主要經(jīng)腎排泄,MAO及COMT抑制劑,腦內(nèi)DA降解需要兩種酶 單胺氧化酶(MAO) 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT) L-DA 在外周主要通過兩條途徑代謝 多巴脫羧酶將L-DA 轉(zhuǎn)化為DA而失效 COMT 將L-DA轉(zhuǎn)化為3-氧甲基多巴 (3- OMD)而失效。,單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑,抗抑郁、抗PD,抗PD,MAO-A 抑制劑 20%,非選擇性 MAO 抑制劑,MAO-B 抑制劑 80%,干酪效應(yīng) 促進(jìn)血中去甲腎上腺素蓄積, 使血壓升高,并可導(dǎo)致高血壓危象,單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑,早期單用可推遲L-DA的使用時間 早期加用維生素E可延緩病情進(jìn)展 合用可增強L-DA療效，減少其用量 延緩DA降解產(chǎn)生的自由基,單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑,司來吉蘭 用法：2.5-5.0mg,每日2次，應(yīng)早、中午服用（易失眠） 藥代動力學(xué)：0.5h達(dá)峰濃度， t1/2為1.6h，經(jīng)肝臟代謝 禁忌癥：胃及十二指腸潰瘍，不穩(wěn)定高血壓，心律失常，嚴(yán)重心絞痛或精神病患者慎用 不良反應(yīng)：單用耐受性好，但可增加L-DA的副反應(yīng) 藥物相互作用：禁與5-羥色胺再攝取抑制劑( SSRI)合用,抑制L-DA外周代謝-常規(guī)劑量 抑制DA腦內(nèi)代謝-極大劑量,兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,恩他卡朋,抑制L-DA外周代謝 抑制DA腦內(nèi)代謝,托卡朋,兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,恩他卡朋（珂丹） 藥理作用：可逆、特異性、主要作用于外周的COMT抑制劑 用法：每次100-200mg，與L-DA同服，也可少于L-DA的服用次數(shù)，單用無效 藥代動力學(xué)： 1h達(dá)峰濃度， t1/2為30min 不良反應(yīng)：腹瀉、頭痛、多汗、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、尿色變黃等,兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,應(yīng)用 加用可使 “開”的時間延長達(dá)16% “關(guān)”的時間縮短達(dá)24%,恩他卡朋,注意 也可使 多巴胺能 不良反應(yīng)增加 異動癥 惡心 幻覺,兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,托卡朋（答是美） 每次100mg，3次/d，最大劑量600mg/d 每天第1次與復(fù)方L-dopa制劑同時服用，之后間隔6h服用 可單獨服用 可能導(dǎo)致肝功能損害，用藥前3月須嚴(yán)密監(jiān)測肝功能,帕金森病的分期,0期 無癥狀 1期 單側(cè)受累 1.5期單側(cè)軀干受累 2期 雙側(cè)受累，無平衡障礙 2.5期輕微雙側(cè)受累，后拉試驗可恢復(fù) 3期 輕中度雙側(cè)受累，某種姿勢不穩(wěn)，獨立生活 4期 嚴(yán)重殘疾，仍可獨自行走或站立 5期 無幫助時只能坐輪椅或臥床,早期,中期,Hoehn和Yahr分期-平均病程 1期：3年 2期：6年 3期：7年 4期：9年 5期：14年,晚期,早期帕金森病治療,65歲,65歲,有智能減退,首選 復(fù)方左旋多巴,加用DAs,加用MAO-B COMT抑制劑,+ 無智能減退,65歲,1.非麥角類DAs,2.MAO-B 或+維生素E,3.金剛烷胺 或抗膽堿能藥,4.復(fù)方左旋多巴COMT,5.復(fù)方左旋多巴,苯海索盡可能不用,中期帕金森病治療,癥狀改善 不明顯,DAs MAO-B 金剛烷胺 抗膽堿藥物,添加左旋多巴,低劑量 復(fù)方左旋多巴,癥狀改善 不明顯,增加左旋多巴劑量 添加DAs 添加MAO-B 添加金剛烷胺 添加COMT,早期用藥,中期用藥,晚期帕金森病治療-運動并發(fā)癥,餐前1h或餐后1.5h服藥 調(diào)整蛋白飲食,標(biāo)準(zhǔn)片換為控釋片,總量不變，減少單劑量，增加次數(shù) 增加總量，單劑量不變，增加次數(shù),劑末現(xiàn)象,長半衰期DAs,COMT,MAO-B,復(fù)方左旋多巴,開關(guān)現(xiàn)象,口服DAs或微泵持續(xù)輸DAs,微泵持續(xù)輸注 左旋多巴甲酯（乙酯）,持續(xù)的多巴胺能刺激,晚期帕金森病治療-異動癥,同時加用DAs 或COMT,劑峰異動癥,若單用復(fù)方左旋多巴 減少左旋多巴劑量,加用金剛烷胺,控釋片改標(biāo)準(zhǔn)片,減少每次 左旋多巴劑量,晚期帕金森病治療-異動癥,雙相異動癥,長半衰期的DAs或 COMT,微泵持續(xù)輸注DAs 或左旋多巴甲酯