血液凈化抗凝技術(shù)(終稿).ppt

血液凈化抗凝技術(shù),概述 凝血機制 體內(nèi)抗凝血機制 血液凈化治療常用抗凝劑 血液凈化抗凝治療的工作流程,主要內(nèi)容,血液凈化是目前治療急、慢性腎衰竭最主要的治療方法。,血液凈化作為一種體外循環(huán)治療，實施血液透析治療，絕大多數(shù)情況下需要應(yīng)用抗凝劑,抗凝治療是指在評估患者凝血狀態(tài)的基礎(chǔ)上，個體化選擇合適的抗凝劑和劑量，定期監(jiān)測、評估和調(diào)整，達(dá)到充分、合理抗凝療效,血液凈化抗凝治療的定義,保持良好體外循環(huán)狀態(tài) 避免體外循環(huán)凝血而引起的血液丟失 預(yù)防因體外循環(huán)誘發(fā)的凝血活化導(dǎo)致的機體合并血栓性疾病的危險 減少血液細(xì)胞與透析膜接觸誘發(fā)的炎癥反應(yīng),提高生物相容性，保證血液透析治療的有效進(jìn)行,血液凈化應(yīng)用抗凝劑的目的,概述 凝血機制 體內(nèi)抗凝血機制 血液凈化治療常用抗凝劑 血液凈化抗凝治療的工作流程,主要內(nèi)容,凝血因子,凝血過程,概述 凝血機制 體內(nèi)抗凝血機制 血液凈化治療常用抗凝劑 血液凈化抗凝治療的工作流程,主要內(nèi)容,體內(nèi)抗凝血機制（一）,細(xì)胞抗凝血機制 單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng) 清除促凝因子（如內(nèi)毒素等） 滅活已激活的凝血因子 肝細(xì)胞 滅活已激活的凝血因子 血管內(nèi)皮細(xì)胞,體內(nèi)抗凝血機制（二）,VEC及與血液直接接觸的單核細(xì)胞等正常時不表達(dá)TF。因而不會使凝血系統(tǒng)啟動 VEC可產(chǎn)生TFPI，抑制外源性凝血系統(tǒng)的啟動 VEC表面可表達(dá)TM，通過TM-PC系統(tǒng)產(chǎn)生抗凝作用 VEC表面表達(dá)肝素樣物質(zhì)并與AT-結(jié)合產(chǎn)生抗凝作用 VEC可生成PGI2、NO及ADP酶等物質(zhì)，擴張血管、抑制血小板的活化、聚集等 VEC可產(chǎn)生或促進(jìn)tPA、uPA等纖溶酶原激活物，促進(jìn)纖溶過程,血管內(nèi)皮細(xì)胞VEC在凝血、抗凝及纖溶過程中的作用,體內(nèi)抗凝血機制（三）,體液抗凝血機制 絲氨酸蛋白酶抑制物 抗凝血酶III（ATIII）、C1抑制物、1抗胰蛋白酶（1AT）、 2抗纖溶酶（2AP）、 2巨球蛋白（ 2M）、肝素輔助因子II（HCII） 蛋白質(zhì)C系統(tǒng) 蛋白C、蛋白S、凝血調(diào)節(jié)蛋白（TM）、蛋白C抑制物 內(nèi)源性組織因子通路抑制物（TFPI）,概述 凝血機制 體內(nèi)抗凝血機制 血液凈化治療常用抗凝劑 血液凈化抗凝治療的工作流程,主要內(nèi)容,抗凝劑種類（一）,增強凝血抑制因子活性藥物 肝素(鈉或鈣) 低分子肝素(依諾肝素、替地肝素、法拉西肝素) 類肝素(藻酸三酯、戊聚糖多硫酸酯) 抑制凝血因子活性藥物 合成的蛋白酶抑制劑(甲磺酸奈莫司他) 抗凝血酶藥(阿加曲班和水蛭素) 鈣離子鰲合劑 枸櫞酸鈉,抗凝劑種類（二）,抗血小板藥物 腺苷酸環(huán)化酶興奮藥(前列環(huán)素) 血小板膜糖蛋白b/a抑制劑(噻氯匹啶) 磷酸二脂酶抑制劑(雙嘧達(dá)莫) 環(huán)氧化酶抑制劑(阿司匹林)等 凝血抑制因子制劑 抗凝血酶 蛋白C 血栓調(diào)節(jié)蛋白 肝素輔助因子 組織因子途徑抑制因子制劑 抑制凝血因子合成藥物 香豆素類(華法林、雙香豆素、茚二酮類、雙苯茚二酮),確切的抗凝作用 不影響血小板功能 較短的半衰期，血液凈化結(jié)束后能被迅速代謝而失活 有特異性對抗物質(zhì) 對脂質(zhì)代謝無影響 來源充足、價格低廉 不增加出血風(fēng)險 使用簡單 容易監(jiān)測,理想抗凝劑的要求,血液凈化常用抗凝劑,肝素 低分子肝素 阿加曲班、水蛭素 枸櫞酸,肝素鈉,帶負(fù)電荷的粘多醣 分子量為3 000到30 000，平均15 000 分子量大，在透析時不會透過透析膜 半衰期(T1/2)為40 120分鐘 肝素注入血管內(nèi)，作用很快出現(xiàn),肝素鈉,抗凝機制,肝素鈉,抗凝機制,肝素鈉,抗凝機制,肝素鈉,抗凝機制,肝素鈉,抗凝機制,肝素鈉,抗凝機制,肝素鈉,抗凝機制,肝素鈉,抗凝機制,肝素鈉,抗凝機制,肝素鈉,抗凝機制,肝素鈉,抗凝機制,肝素鈉,分子量2 0009 000，平均4 0005 000 主要滅活Xa因子 對凝血酶作用弱 半衰期長,低分子量肝素,低分子量肝素,肝素鈉,枸櫞酸鈉,阿加曲班,是一種凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點結(jié)合 阿加曲班的抗血栓作用不依賴于抗凝血酶 阿加曲班對凝血酶具有高度選擇性 阿加曲班對游離的及與血凝塊相聯(lián)的凝血酶均具有抑制作用 阿加曲班與肝素誘導(dǎo)的抗體間沒有相互作用 阿加曲班起效快，半衰期只有數(shù)分鐘 停藥后在短時間內(nèi)APTT或者ACT即可恢復(fù),阿加曲班,Lechtenberg B C et al. PNAS 2010;107:14087-14092,阿加曲班,凝血酶的結(jié)構(gòu),Active site,Thrombin,Exosite 1 (fibrin binding site),Argatroban or melagatran,阿加曲班,水蛭素,水蛭素是水蛭（螞蟥）的唾液腺分泌的一種酸性多肽 為凝血酶特異抑制劑 是目前已知的最強有力的凝血酶的天然抑制劑 通過與凝血酶按1:1比例緊密結(jié)合形成復(fù)合物，使凝血酶滅活 其抗凝作用不不依賴于抗凝血酶的存在 對血小板作用弱，不會引起HIT,水蛭素,Active site,Thrombin,Exosite 1 (fibrin binding site),Hirudin,水蛭素,為血管擴張藥物 可以抑制血小板聚集 體外研究顯示半衰期為35分鐘,前列環(huán)素,概述 凝血機制 體內(nèi)抗凝血機制 血液凈化治療常用抗凝劑 血液凈化抗凝治療的工作流程,主要內(nèi)容,血液凈化抗凝治療的工作流程,評估治療前患者凝血狀態(tài),為什么治療前需要評估患者的凝血狀態(tài),因原發(fā)疾病、炎癥反應(yīng)、感染、應(yīng)激等因素普遍存在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凝血活性亢進(jìn)及血小板活化，處于高凝血狀態(tài) 常常接受各種手術(shù)和合并消化道出血等存在出血風(fēng)險或表現(xiàn)；尿毒癥患者存在血小板功能障礙,血液凈化抗凝治療是一個精細(xì)的治療 治療前必須正確評估患者的凝血狀態(tài),？,患 者,評估治療前患者凝血狀態(tài),包括哪些內(nèi)容,評估患者出血性疾病發(fā)生的風(fēng)險 有無血友病等遺傳性出血性疾病 是否長期使用華法林等抗凝血藥物或抗血小板藥物 既往存在消化道潰瘍、肝硬化、痔瘡等潛在出血風(fēng)險 的疾病 是否存在嚴(yán)重創(chuàng)傷或外科手術(shù)后24小時內(nèi),？,血液凈化學(xué). 第二版. 王質(zhì)剛,出血傾向危險度分級,評估治療前患者凝血狀態(tài),評估患者臨床上血栓栓塞性疾病發(fā)生的風(fēng)險 明確患者是否患有糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性血管炎等伴有血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的基礎(chǔ)疾病 既往是否存在靜脈血栓、腦血栓、動脈栓塞、心肌梗死等血栓栓塞性疾病 有無有效循環(huán)血容量不足和低血壓狀態(tài) 有無先天性抗凝血酶缺乏或合并大量蛋白尿?qū)е驴鼓笍哪蛑衼G失過多 是否長期臥床或合并嚴(yán)重的創(chuàng)傷、外科手術(shù)、急性感染,評估治療前患者凝血狀態(tài),外源性凝血系統(tǒng)狀態(tài)的評估 凝血酶原時間（PT） 凝血酶原活動度 國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）,如何評估,？,PT、凝血酶原活動度和INR延長 、凝血因子存在數(shù)量或質(zhì)量的異常 血中存在抗凝物質(zhì) PT、凝血酶原活動度和INR縮短 外源性凝血系統(tǒng)活化，易于凝血、發(fā)生血栓栓塞性疾病,評估治療前患者凝血狀態(tài),內(nèi)源性凝血系統(tǒng)狀態(tài)的評估 部份凝血活酶時間（APTT） 凝血時間（CT） 活化凝血時間（ACT）,APTT、CT和ACT 延長 、凝血因子存在數(shù)量或質(zhì)量的異常 血中存在抗凝物質(zhì) APTT、CT和ACT 縮短 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)活化，血液高凝狀態(tài),評估治療前患者凝血狀態(tài),凝血共同途徑狀態(tài)的評估 內(nèi)、外源凝血系統(tǒng)各項指標(biāo)均延長 患者的凝血共同途徑異?；蜓写嬖诳鼓镔|(zhì) 檢測纖維蛋白原（FIB） 凝血酶時間（TT） FIB水平正常 血中存在抗凝物質(zhì) FIB功能異常 內(nèi)、外源凝血系統(tǒng)各項指標(biāo)均縮短 患者存在血液高凝狀態(tài)，易于發(fā)生血栓栓塞性疾病,評估治療前患者凝血狀態(tài),血小板活性狀態(tài)的評估 全血血小板計數(shù)和出血時間（BT） 血小板數(shù)量減少伴出血時間延長 患者止血功能異常，易于出血 血小板數(shù)量增多伴出血時間縮短 易于產(chǎn)生血小板性血栓 單位時間內(nèi)血小板數(shù)量進(jìn)行性降低 血小板膜糖蛋白-140 血中GMP-140陽性血小板數(shù)量 D-dimer,CRRT抗凝治療的工作流程,明確抗凝劑的使用禁忌,不宜選擇肝素或低分子肝素 肝素或低分子肝素過敏史 肝素誘發(fā)的血小板減少癥(HIT) 合并明顯出血性疾病 血漿抗凝血酶活性50% 不宜選擇阿加曲班 合并明顯肝功能障礙的患者,明確抗凝劑的使用禁忌,不宜選擇枸櫞酸鈉 合并嚴(yán)重肝功能障礙 低氧血癥（動脈氧分壓60mmHg）和/或組織灌注不足 代謝性堿中毒 高鈉血癥的患者 不宜使用抗血小板藥物 血小板生成障礙或功能障礙 加強抗血小板治療 血小板進(jìn)行性減少、伴血小板活化或凝血功能亢進(jìn),CRRT抗凝治療的工作流程,選擇抗凝劑種類,選擇普通肝素作為抗凝藥物 臨床上沒有出血性疾病的發(fā)生和風(fēng)險；血漿抗凝血酶活性50%以上；血小板數(shù)量、血漿部分活化凝血酶原時間、凝血酶原時間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、D-二聚體、纖維蛋白原定量正常或升高 選擇低分子肝素作為抗凝藥物 臨床上沒有活動性出血性疾病，血漿抗凝血酶活性在50% 以上，血小板數(shù)量基本正常；但脂代謝和骨代謝的異常程度較重，或血漿部分凝血活酶時間、凝血酶原時間和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值輕度延長具有潛在出血風(fēng)險,選擇抗凝劑種類,選擇阿加曲班、枸櫞酸鈉作為抗凝藥物，或采用無抗凝劑的方式實施血液凈化治療 臨床上存在明確的活動性出血性疾病或明顯的出血傾向，或血漿部分凝血活酶時間、凝血酶原時間和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值明顯延長 合并肝素誘發(fā)的血小板減少癥，或先天性、后天性抗凝血酶活性在50% 以下,選擇抗凝劑種類,選擇抗血小板藥物作為基礎(chǔ)抗凝治療 以糖尿病腎病、高血壓性腎損害等疾病為原發(fā)疾病，臨床上心血管事件發(fā)生風(fēng)險較大，而血小板數(shù)量正常或升高、血小板功能正?；蚩哼M(jìn) 選擇低分子肝素作為基礎(chǔ)抗凝治療 長期臥床具有血栓栓塞性疾病發(fā)生的風(fēng)險，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值較低、血漿D-二聚體水平升高，血漿抗凝血酶活性在50% 以上,CRRT抗凝治療的工作流程,選擇抗凝劑劑量,普通肝素 血液透析、血液濾過或血液透析濾過 首劑量0.3 0.5 mg/kg 追加劑量5 10 mg/h 間歇性靜脈注射或持續(xù)性靜脈輸注（常用） 血液透析結(jié)束前30 60 min 停止追加 依據(jù)患者的凝血狀態(tài)個體化調(diào)整劑量,選擇抗凝劑劑量,血液灌流、血漿吸附或血漿置換 首劑量0.5 1.0 mg/kg 追加劑量10 20 mg/h 間歇性靜脈注射或持續(xù)性靜脈輸注（常用） 預(yù)期結(jié)束前30 min 停止追加 實施前給予4 mg/dl 的肝素生理鹽水預(yù)沖、保留20 min 后，再給予生理鹽水500 ml沖洗，有助于增強抗凝效果 依據(jù)患者的凝血狀態(tài)個體化調(diào)整劑量,選擇抗凝劑劑量,CRRT 采用前稀釋的患者 首劑量15 20 mg 追加劑量5 10 mg/h ，并隨治療時間延長而減少 采用后稀釋的患者 首劑量20 30 mg 追加劑量8 15 mg/h ，并隨治療時間延長而減少 間歇性靜脈注射或持續(xù)性靜脈輸注（常用） 治療結(jié)束前30 60 min 停止追加 抗凝藥物的劑量依據(jù)患者的凝血狀態(tài)個體化調(diào)整,選擇抗凝劑劑量,低分子肝素 治療前給予60 80 U/kg 靜脈注射 血液透析、血液灌流、血漿吸附或血漿置換無需追加劑量 CRRT 每4 6 h 給予30 40 U/kg 靜脈注射，治療時間越長，給予的追加劑量應(yīng)逐漸減少 有條件的單位應(yīng)監(jiān)測血漿抗凝血因子Xa 活性，根據(jù)測定結(jié)果調(diào)整劑量,選擇抗凝劑劑量,枸櫞酸鈉 用于血液透析、血液濾過、血液透析濾過或CRRT 4% 46.7%枸櫞酸鈉濾器前持續(xù)注入，控制濾器后的游離鈣離子濃度0.25 0.35 mmol/L 靜脈端給予氯化鈣生理鹽水，控制患者體內(nèi)游離鈣離子濃度1.0 1.35 mmol/L 直至血液凈化治療結(jié)束再停止 考慮患者實際血流量、并應(yīng)依據(jù)游離鈣離子的檢測相應(yīng)調(diào)整枸櫞酸鈉和氯化鈣生理鹽水的輸入速度,選擇抗凝劑劑量,阿加曲班 血液透析、血液濾過、血液透析濾過或CRRT 首劑量250g/kg，追加劑量2g/(kgmin) 2g/(kgmin) 持續(xù)濾器前輸注 CRRT 1 2g/(kgmin) 持續(xù)濾器前輸注 血液凈化治療結(jié)束前20 30 min 停止追加 依據(jù)患者血漿部分活化凝血酶原時間的監(jiān)測來調(diào)整劑量,選擇抗凝劑劑量,無抗凝劑 適用于血液透析、血液濾過、血液透析濾過或CRRT 治療前給予4 mg/dl的肝素生理鹽水預(yù)沖、保留20 min 后，再給予生理鹽水500 ml 沖洗 治療過程每30 60 min，給予100 200 ml 生理鹽水沖洗管路和濾器,沖洗的鹽水需要加入到超濾量 最好做到護(hù)士一對一監(jiān)測,注意,不同血液凈化方式各種抗凝劑的劑量,CRRT抗凝治療的工作流程,檢測凝血狀態(tài),監(jiān)測血液凈化治療的指標(biāo) 循環(huán)血路眼觀檢查 循環(huán)血路壓力測定 透析器凝血程度 凝血試驗,循環(huán)血路眼觀檢查,血液呈深暗色 透析器出現(xiàn)黑色線條 滴壺和靜脈空氣捕捉器有泡沫 透析器動脈端出現(xiàn)血塊,循環(huán)血路壓力測定,泵后動脈壓增高，靜脈壓降低，說明兩測壓口之間的血路有凝血 泵后動脈壓和靜脈壓均增高，說明靜脈測壓口回心血路有凝血 泵后壓急劇升高，靜脈壓輕度升高，說明循環(huán)血路廣泛凝血,透析器凝血程度,凝血試驗,理想的凝血試驗 必須是在治療計量范圍內(nèi)，凝血時間延長與肝素劑量呈線性關(guān)系，凝血發(fā)生快而安全 試驗要敏感，不僅反映常規(guī)劑量肝素作用，而且反映小劑量肝素的作用 試驗出結(jié)果要快，透析護(hù)士在床邊做，很快能出報告,常用凝血試驗,全血部分凝血活酶時間（WBPTT） 活化凝血時間（ACT） 凝血時間試管法（LWCT ）,血液凈化目標(biāo)凝血指標(biāo)（肝素為例）,檢測凝血狀態(tài),治療前 從管路動脈端或患者外周靜脈采血 檢測指標(biāo)同前 治療過程中 分別從管路動脈端和靜脈端采血 管路動脈端采樣評估患者體內(nèi)的凝血狀態(tài) 管路靜脈端采樣評估體外循環(huán)的凝血狀態(tài) 檢測PT、INR、APTT 治療后 從管路動脈端采血 檢測PT、INR、APTT、血小板計數(shù)、D-dimer,抗凝劑劑量的調(diào)整,治療過程中或結(jié)束后管路動脈端采集血樣 PT 、ACT和APTT基礎(chǔ)值的1.5倍（阿加曲班，枸櫞酸） INR1.5 治療過程中管路靜脈端采集血樣 PT和ACT基礎(chǔ)值的2.5倍 INR2.5 APTT基礎(chǔ)值的3.0倍,抗凝劑劑量偏大，應(yīng)適當(dāng)減少或停止應(yīng)用抗凝劑,抗凝劑劑量的調(diào)整,治療過程中管路靜脈端采集血樣 PT 、ACT和APTT基礎(chǔ)值的1.5倍 INR1.5 治療結(jié)束后管路動脈端采集血樣 血小板計數(shù)下降 D-dimer水平升高,抗凝劑劑量不足，應(yīng)適當(dāng)增加抗凝劑劑量,注意除外HIT,！,監(jiān)測凝血狀態(tài)的時機,對于第一次進(jìn)行血液凈化的患者 治療前、治療過程中和結(jié)束后，全程監(jiān)測凝血狀態(tài) 確立合適的抗凝劑劑量 對于某個具體患者 每次血液凈化過程的凝血狀態(tài)差別不大 確定抗凝藥物劑量后，無需每次監(jiān)測，僅需要定期（1 3 個月）評估,CRRT抗凝治療的工作流程,抗凝治療并發(fā)癥,透析器和管路凝血 因凝血誘發(fā)的炎癥反應(yīng)增強 透析過程中或結(jié)束后發(fā)生血栓栓塞性疾病。,因患者存在出血傾向而沒有應(yīng)用抗凝劑 透析過程中抗凝劑劑量不足 抗凝劑選擇不合適:患者先天性或因大量蛋白尿引起的抗凝血酶不足,但選用肝素或低分子肝素,1. 抗凝不足引起的并發(fā)癥,原 因,原 因,抗凝治療并發(fā)癥,合并出血或高危出血風(fēng)險時，選擇枸櫞酸鈉或阿加曲班抗凝；無抗凝劑時加強濾器和管路的監(jiān)測，加強生理鹽水沖洗 重視治療前凝血狀態(tài)評估、監(jiān)測治療過程中的凝血狀態(tài)變化，確立個體化的抗凝治療方案 建議治療前檢測患者血漿抗凝血酶的活性，明確是否適用肝素或低分子肝素 發(fā)生濾器凝血后應(yīng)及時更換濾器；出現(xiàn)血栓栓塞性并發(fā)癥的患者應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目鼓?、促纖溶治療,預(yù) 防 與 處 理,抗凝治療并發(fā)癥,2. 抗凝過度引起的并發(fā)癥出血,抗凝治療并發(fā)癥,治療前充分評估患者的出血風(fēng)險 加強治療中凝血指標(biāo)檢測，個體化抗凝治療方案 出血發(fā)生后應(yīng)重新評估患者的凝血狀態(tài)，停止或減少抗凝藥物劑量，重新選擇抗凝藥物及其劑量 不同的抗凝劑給予相應(yīng)的拮抗劑治療 肝素或低分子肝素可給予適量的魚精蛋白 枸櫞酸鈉補充鈣制劑 阿加曲班可短暫觀察，嚴(yán)重者可給予凝血酶原制劑或血漿,預(yù)防及處理,抗凝治療并發(fā)癥,小劑量肝素 無抗凝劑+快速血流 局部抗凝 枸櫞酸 前列腺環(huán)素 肝素+魚精蛋白 抗凝的實時監(jiān)測,減少出血風(fēng)險措施,抗凝治療并發(fā)癥,肝素誘發(fā)的血小板減少癥：因使用肝素而誘發(fā)的血小板減少、并合并血栓形成或原有血栓加重的一種病理生理現(xiàn)象,3. 抗凝劑本身的藥物不良反應(yīng),肝素,PF4,抗原,抗肝素-PF4抗體（HIT）,復(fù)合物,血小板FcRIIa,血小板活化,血栓形成,+,+,抗凝治療并發(fā)癥,Pravinkumar E, Webster N R. HIT/HITT and alternative anticoagulation: current concepts. Br. J. Anaesth. 2003, 90 (5): 676-685.,應(yīng)用肝素治療的患者2%15% 外科手術(shù)患者及女性患者易發(fā) 透析患者發(fā)生率2.8%12% 使用低分子量肝素者發(fā)生率約為1% 接觸肝素后，一旦確認(rèn)為HIT，則90%與LMWH有交叉反應(yīng),SURANYI M, CHOW J. Review: Anticoagulation for haemodialysis. Nephrology . 2010,15 (2) 386392,抗凝治療并發(fā)癥,流行病學(xué),抗凝治療并發(fā)癥,Pravinkumar E , Webster N R Br. J. Anaesth. 2003;90:676-685,抗凝治療并發(fā)癥,6-8分 HIT 高可能性 4-5分 HIT 中可能性 4 分 HIT 低可能性,HIT危險性評估（4Ts評分系統(tǒng)）,Warkentin TE:Heparin-induced t