治療充血性心力衰竭藥物.ppt

第二十三章 治療充血性心力衰竭藥物 Drugs of Treating Congestive Heart Failure,第一節(jié) 概述 一、充血性心力衰竭的病理生理學(xué),各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。適當(dāng)靜脈回流下，心排出量絕對(duì)/相對(duì)減少，不能滿足機(jī)體、組織所需的一種病理狀態(tài)，同時(shí)它又是一種超負(fù)荷心臟病，心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF。,心肌病變,心臟前、后負(fù)荷,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活,CHF的病理生理學(xué)機(jī)制,5,心臟重構(gòu) （Cardiac remodeling）,定義: 在心臟損傷或在血液動(dòng)力學(xué)的應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，由于分子和基因表達(dá)的變化，導(dǎo)致心臟的大小、形狀和功能發(fā)生變化。 顯微鏡：心肌細(xì)胞肥大，間質(zhì)纖維化和由于組織壞死或凋亡而發(fā)生的心肌細(xì)胞減少。 宏觀：心室體積增大和心室形態(tài)的變化。,二、主要治療藥物 治療CHF藥物的演變,心臟模式（強(qiáng)心，20世紀(jì)20年代） 心腎模式（強(qiáng)心+利尿，40-60年代） 心循環(huán)模式（強(qiáng)心+利尿+擴(kuò)血管，70-80年代） 神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（90年代以后） 受體阻斷藥、ACEI、AT1受體阻斷藥等,現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命，降低死亡率。,二、主要治療藥物 二百多年藥物治療歷史,第一個(gè)用于心衰治療的藥物是洋地黃(1785年） 第一個(gè)能顯著改善心衰癥狀的藥物是利尿藥（50年代） 第一個(gè)能夠改善心衰預(yù)后的藥物當(dāng)屬血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）（1981年） 第一個(gè)呈現(xiàn)“反傳統(tǒng)”效果的藥物是受體阻斷藥（80年代以后） 第一個(gè)得到充分肯定的聯(lián)合用藥是ACEI和受體阻斷藥,心肌病變,心臟前、后負(fù)荷,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活,（擴(kuò)血管藥）,（利尿藥）,(ACEI，AT1阻斷藥),（受體阻斷藥）,(ACEI),（正性肌力藥物）,CHF的病理生理機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié),二、主要治療藥物的分類,1.利尿藥：噻嗪類、呋塞米、螺內(nèi)酯等； 2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等； 血管緊張素受體阻斷藥：氯沙坦等； 3.受體阻斷藥：卡維地洛、美托洛爾等； 4.強(qiáng)心苷類：地高辛等； 5.其他抗CHF的藥物 血管擴(kuò)張藥：肼屈嗪、硝普鈉、硝酸酯類、哌唑嗪等； 非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、多巴酚丁胺等； 鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥：匹莫苯、氨氯地平等。,第二節(jié) 利尿藥,治療CHF機(jī)制：一線藥物 排Na+、H2O 血容量 前負(fù)荷改善心功能 血管擴(kuò)張 外周阻力 后負(fù)荷心排血量 螺內(nèi)酯拮抗醛固酮對(duì)抗RAAS防止心肌重構(gòu) 臨床應(yīng)用 輕、中度CHF：噻嗪類 中、重度CHF：袢利尿藥 嚴(yán)重CHF伴高醛固酮血癥：呋塞米+螺內(nèi)酯,第三節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 及血管緊張素受體阻斷藥,分類： 一、 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）卡托普利等 二、 血管緊張素受體阻斷藥氯沙坦等,治療心衰的一線藥物，是抗心衰藥物治療的重大突破。 防止和逆轉(zhuǎn)心血管的病理性重構(gòu)，降低心衰患者的病死率，改善預(yù)后。,腎素-血管緊張素系統(tǒng) （renin-angiotensin system，RAS）,構(gòu)成：RAS由腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成。,血管緊張素原,腎素,血管緊張素（Ang）,ACE（激肽酶）,血管緊張素（Ang）,AT2受體 釋放NO,激肽原,緩激肽,失活,AT1受體 收縮血管、釋放醛固酮促進(jìn)細(xì)胞增殖肥大,腎素-血管緊張素系統(tǒng),功能：Ang作用于AT1受體（主要） 1. 升高血壓：血管收縮 促進(jìn)NE（NA）釋放 促進(jìn)醛固酮釋放 2. 心血管重構(gòu)：促進(jìn)心肌細(xì)胞增生肥大，心肌肥厚；促進(jìn)血管平滑肌增殖肥大，血管增生，血管壁增厚。 參與高血壓、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化等的病理過程。,一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 (ACEI ),ACEI中可與ACE活性中心Zn2+結(jié)合的基團(tuán)： 1.含巰基（-SH） 卡托普利 2.含羧基（-COOH） 依那普利、貝那普利 3.含磷酸基（-POO-） 福辛普利 活性藥：不需轉(zhuǎn)化，如卡托普利、賴諾普利 前 藥：需轉(zhuǎn)化，如福辛普利福辛普利酸（活性） 依那普利依那普利酸（活性）,醛固酮減少 血管擴(kuò)張 NA減少 阻止心血管病理性重構(gòu) 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 抗動(dòng)脈粥樣硬化（AS）作用 抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用 胰島素增敏作用,高血壓,CHF及 心肌梗死,糖尿病腎病 及其它腎病,血壓,緩激肽 堆積,減少Ang 生成,心、血管保護(hù)作用,【藥理作用】,【臨床應(yīng)用】,降壓的一線藥 對(duì)伴有糖尿病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰、 急性心肌梗死、腎病的高血壓首選。 輕中度高血壓（單用），合用利尿藥增效，比單純加量更有效。 重癥/頑固性高血壓，合用利尿藥/-R阻斷藥。 長(zhǎng)期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無耐受性，停藥不反跳。,高血壓,對(duì)CHF神經(jīng)激素的影響：抑制ACE，使循環(huán)和局部組織中Ang生成減少 減少NA釋放，抑制交感活性，血管張力降低；減少ADH、內(nèi)皮素的釋放；1受體上調(diào)； 減少緩激肽降解，激活NOS及PLA2，促進(jìn)NO及PGI2的產(chǎn)生，舒張血管，抗心肌及血管細(xì)胞肥大、增生等重構(gòu)作用； 減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留，對(duì)抗其他因素引起的RAAS激活。,充血性心力衰竭及心肌梗死,對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響： 降低外周血管阻力，降低心臟后負(fù)荷； 擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血量。改善心功能；減少心律失常的發(fā)生； 降低腎血管阻力，增加腎血流量及腎小球率過濾。 對(duì)抗心肌肥大和心室重構(gòu)作用： 抑制PLC-PI3、DAG-PKC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，c-fos、c-myc轉(zhuǎn)錄表達(dá)，蛋白質(zhì)合成，心肌細(xì)胞增殖及心室重構(gòu)。,充血性心力衰竭及心肌梗死,1. 首劑低血壓（3%）：宜小量開始。 2. 腎功能損傷：舒張出球小動(dòng)脈，降低腎灌注壓，導(dǎo) 致濾過率與腎功能降低 。 3. 咳嗽（5-20%）：無痰干咳，被迫停藥主要原因。 4. 血管神經(jīng)性水腫：偶見。 5. 低血糖：增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性。 6. 高血鉀：AngII減少，引起醛固酮減少，在腎功能障礙及同時(shí)服保鉀利尿劑者更多見。 7. 妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸。可經(jīng)乳汁分泌。,Ang 減少,緩激肽 增多,【不良反應(yīng)】輕微,醛固酮 減少,第一個(gè)用于臨床的ACEI Po吸收快，F(xiàn)為70%，易受食物影響，宜餐前服用； 起效快，藥后1h達(dá)峰值，t1/2=2h，作用持續(xù) 6-12h； 主要經(jīng)肝、腎清除，腎功能障礙時(shí)排泄緩慢，t1/2延長(zhǎng)。 可用于高血壓、CHF、心肌梗死、糖尿病腎?。‵DA批 準(zhǔn)唯一用于此病的ACEI）； 毒性小，耐受性好。,卡托普利(captopril),二、血管緊張素受體阻斷藥,特點(diǎn)： 受體水平阻斷RAAS，作用專一； 非肽類的AT1受體阻斷藥可口服； 對(duì)AT1受體有高度選擇性，親和力強(qiáng)，作用持久。 使用藥物： 氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦、坎地沙坦等 作用與應(yīng)用：降低血壓，阻止心血管細(xì)胞增殖肥大，防治心血管病理性重構(gòu)； 治療高血壓和CHF,Po吸收，F(xiàn)為33%，14%可代謝為EXP3174，活性比氯沙坦強(qiáng)1040倍。 高度選擇性阻斷AT1受體： 逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、心室重構(gòu)及心肌纖維化； 血管張力降低，降低LVEDP、LVEDV，降低心臟前負(fù)荷； 醛固酮分泌減少，避免水鈉潴留及鉀、鎂的丟失。 可用于高血壓、CHF。 無干咳和血管神經(jīng)性水腫，無胰島素增敏作用，對(duì)血脂及血糖影響小。,氯沙坦(losartan),AT1受體阻斷藥與ACEI比較,相同點(diǎn)：作用與應(yīng)用相似：治療高血壓、CHF 不同點(diǎn)： 機(jī)制不同； 抗心血管重構(gòu)作用比ACEI弱：缺乏緩激肽-NO途徑 作用專一性比ACEI強(qiáng) 不引起咳嗽和血管神經(jīng)性水腫 不增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，不引起低血糖,心力衰竭的病理生理機(jī)制,受體阻斷藥,第四節(jié) 受體阻斷藥,目前已是治療慢性心衰的常規(guī)用藥 長(zhǎng)期用藥能改善心衰癥狀，提高射血分?jǐn)?shù)，改善患者 的生活質(zhì)量，降低死亡率。,卡維地洛 拉貝洛爾 比索洛爾 （carvedilol） （labetalol） （bisoprolol）,第五節(jié) 受體阻斷藥,【藥理作用及作用機(jī)制】 1.保護(hù)心肌細(xì)胞 拮抗過量?jī)翰璺影穼?duì)心臟的毒性作用：避免心肌細(xì)胞凋亡、壞死；上調(diào)受體，改善受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性； 2.抑制RAAS 減少腎素釋放，抑制RAAS，降低前、后負(fù)荷，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血；,第五節(jié) 受體阻斷藥,【藥理作用及作用機(jī)制】 1.保護(hù)心肌細(xì)胞 2.抑制RAAS 3.降低交感神經(jīng)興奮性 拮抗CHF時(shí)過高的交感神經(jīng)活性，減慢心率，延長(zhǎng)左室充盈時(shí)間，增加心肌血流灌注；減少心律失常發(fā)生，降低猝死的發(fā)生率，改善預(yù)后； 4.其他 carvedilol兼有阻斷-R、抗生長(zhǎng)及抗氧自由基等作用，長(zhǎng)期應(yīng)用降低死亡率，提高生存率。,受體阻斷藥用藥注意事項(xiàng),【臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)】 1.正確選擇適應(yīng)證，以擴(kuò)張型心肌病者療效最好。 2.長(zhǎng)期應(yīng)用（心功能改善：3個(gè)月）；應(yīng)用初期（第35周）可出現(xiàn)心功能惡化（BP ，HR，CO ）； 3.從小劑量開始，逐漸遞增劑量，到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。 不能突停。 4.聯(lián)合用藥：有效的基礎(chǔ)治療（ACEI+利尿劑+地高辛）,NYHA心功能分類、級(jí)的患者為對(duì)象,第五節(jié) 強(qiáng)心苷類（cardiac glycosides ）,是一類選擇性作用于心臟，增強(qiáng)心肌收縮力的藥物，主要用于治療CHF及某些心律失常。 來源：植物，如鈴蘭、冰涼花、夾竹桃、洋地黃等。 常用藥物： 洋地黃毒苷 （digitoxin） 長(zhǎng)效 慢效 地高辛（digoxin） 中效 中效 毛花苷丙（cedilanide，西地蘭）短效 速效 毒毛花苷K（strophantin K ） 短效 速效,第五節(jié) 強(qiáng)心苷類（cardiac glycosides ）,地高辛 毛花苷丙 毒毛花苷K （digoxin） （cedilanide） （strophantin K）,一、構(gòu)效關(guān)系,葡萄糖或洋地黃毒糖 (苷元的作用強(qiáng)度和時(shí)間）,分類 長(zhǎng)效 中效 短效 藥物 洋地黃毒苷 地高辛 毒-K PO吸收率% 90-100 60-85 2-5 蛋白結(jié)合率% 97 25 3-10 肝腸循環(huán)% 27 7 少 消除方式 肝代謝 腎排泄 腎排泄 t1/2 5-7d 36h 12-19h,常用強(qiáng)心苷體內(nèi)過程比較,二、體內(nèi)過程,三、藥理作用, 對(duì)心臟的作用 1.正性肌力作用（positive inotropic action） 2.負(fù)性頻率作用（negative chronotropic action） 3.對(duì)心肌耗氧量的影響 4.對(duì)心臟電生理特性的影響 5.對(duì)心電圖（ECG）的影響 對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用 對(duì)血管及腎臟的作用,（一）對(duì)心臟的作用,1.正性肌力作用（加強(qiáng)心肌收縮力） 收縮敏捷而有力，舒張期相對(duì)延長(zhǎng) 增加衰竭心臟心輸出量：對(duì)正常心臟不增加 降低衰竭心臟的耗氧量,1.心肌收縮力 2.心室壁張力 3.心率,舒張期延長(zhǎng)的意義： 有利于心肌供血 有利于靜脈回流 有利于心臟休息,正性肌力作用機(jī)制,強(qiáng)心苷與心肌細(xì)胞膜上的Na+/K+ATP酶（強(qiáng)心苷受體）結(jié)合 酶活性細(xì)胞內(nèi)Na+Na+-Ca2+交換細(xì)胞內(nèi)Ca2+含 量心肌收縮力,強(qiáng)心苷 Na+/K+ ATPase Na+, K+ 交換 Cell內(nèi)Na+短暫 C內(nèi)Ca2+ 超負(fù)荷， 失K+ 影響Na+ - Ca2+ 交換機(jī)制 Na2+內(nèi)流 異位節(jié)律點(diǎn) 自律性 Cell內(nèi)Na+ 、Ca2+ 遲后去極 Cell內(nèi) Ca2+ 心律失常 正性肌力,治療量,中毒量,強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制,CICR,CICR: Calcium induced calcium release,（一）對(duì)心臟的作用,2.負(fù)性頻率作用（減慢竇性心率） 頸A竇、主A弓 興奮迷走神經(jīng) （反射性、直接） 抑制交感神經(jīng) （治療量）,3.對(duì)心肌耗氧量的影響（復(fù)雜） 腎上腺素？,影響心肌耗氧量的因素,（一）對(duì)心臟的作用,4.對(duì)心肌電生理特性的影響（復(fù)雜）治療量,5.對(duì)心電圖的影響 T波：低平、倒置； S-T段：壓低，呈魚鉤狀； P-R間期：延長(zhǎng)； Q-T間期：縮短； P-P間期：延長(zhǎng),高濃度 過度抑制Na+/K+ ATP 酶 細(xì)胞內(nèi)K+ 最大舒張電位 自律性；細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 后除極 心律失常（室性早搏，室性心動(dòng)過速）,對(duì)心電圖的影響,T波 低平、倒置 S-T段 降低 P-P間期 延長(zhǎng) 反映心率 P-R間期 延長(zhǎng) 反映房室傳導(dǎo) Q-T間期 縮短 反映APD和ERP縮短,正常心電圖,（二）對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用,1.對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用 治療量：直接 / 間接性抑制交感神經(jīng)活性； 抑制交感活性，降低循環(huán)NA，改善預(yù)后。 中毒量：增強(qiáng)交感活性（中樞及外周），易引起快速型心律失常發(fā)生。 興奮CTZ，嘔吐。 2.對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響 抑制RAAS，減少Ang和醛固酮的釋放，保護(hù)心臟。,（三）對(duì)血管及腎臟的作用,1.對(duì)血管的作用：直接收縮血管平滑肌 正常心臟：收縮血管平滑肌外周阻力局部血流； CHF 時(shí)：強(qiáng)心苷直接 / 間接抑制交感其縮血管效應(yīng)局部血流。 2.對(duì)腎臟的作用（利尿作用） 直接作用：抑制腎小管細(xì)胞Na+/K+ATP酶，減少腎小管Na+的再吸收，尿量； 間接作用：心肌收縮力心排出量腎血流量尿量。,五、臨床應(yīng)用,（一）治療慢性心功能不全 各型 1.心房纖顫和心室率快的CHF：療效最好 2.對(duì)高血壓、瓣膜病、先天性心臟病所致低排血量CHF：療效良好 3.繼發(fā)于貧血、甲亢、維生素B1缺乏的CHF：療效較差 4.繼發(fā)于肺源性心臟病、心肌炎或風(fēng)濕活動(dòng)期的CHF：療效差 5.由機(jī)械因素（嚴(yán)重二尖瓣狹窄、縮窄性心包炎、心包積液）引起的CHF：療效很差或無效,五、臨床應(yīng)用,（二）抗心律失常 1.心房纖顫：400-600次/分（f波） 強(qiáng)心苷迷走N興奮性房室傳導(dǎo)房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)心室率 心排血量,強(qiáng)心苷治療房顫的目的在于降低心室率,五、臨床應(yīng)用,2.心房撲動(dòng)：300-360次/分（F波）,強(qiáng)心苷不均一縮短心房ERP撲動(dòng)變顫動(dòng)心室率,房撲,強(qiáng)心苷治療房撲的目的是使房撲轉(zhuǎn)變?yōu)榉款?，減慢心室率,3.陣發(fā)性室上速（少用） 強(qiáng)心苷興奮迷走N減慢房室傳導(dǎo)終止陣發(fā)性室上速,六、不良反應(yīng),（三） 心臟反應(yīng)：嚴(yán)重、危險(xiǎn) 1.快速型心律失常：異位節(jié)律點(diǎn)自律性增強(qiáng) 室性早搏：中毒先兆，停藥指征 2.房室傳導(dǎo)阻滯：抑制房室傳導(dǎo) 3.竇性心動(dòng)過緩：抑制竇房結(jié)，降低自律性 心率60次/分：中毒先兆，停藥指征,（一） 胃腸道反應(yīng)：常見、早期；注意與用量不足區(qū)別 （二） 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 視覺障礙（黃視、綠視、視力減退） 中毒先兆，停藥指征,七、中毒的防治,（一） 預(yù)防 1.避免或糾正中毒的誘發(fā)因素 誘發(fā)因素：低血鉀、高血鈣、低血鎂、 病理因素（缺氧、腎功能不全） 2.警惕中毒的先兆癥狀 先兆癥狀：視覺障礙（黃視、綠視癥） 室性早搏、竇緩（60次/分鐘） 3.詳細(xì)詢問用藥史,七、中毒的防治,（二） 治療 1.停藥 2.藥物治療： 補(bǔ)鉀：競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶 抗心律失常藥 室性心律失常：苯妥英鈉、利多卡因 竇緩和房室傳導(dǎo)阻滯：阿托品 其他：消膽胺、地高辛抗體,禁鈣補(bǔ)鉀,八、用法,（一） 負(fù)荷量法：在短期內(nèi)給予較大劑量以達(dá)到最大療效（負(fù)荷量、全效量），然后每日給予維持量維持療效。 優(yōu)點(diǎn)：顯效快 缺點(diǎn)