王鏡巖生物化學經(jīng)典課件6抗生素和激素考研必備學生物化學必備

第16章 抗生素,一、抗生素的概況,(一) 抗生素的定義 抗生素是在低濃度下即可抑制或殺死病原體的小分子化學物質。廣義的抗生素還包括一些抗腫瘤藥、殺蟲劑和除草劑。 (二) 拮抗作用與抗生素的發(fā)現(xiàn) 1877年巴斯德發(fā)現(xiàn)了微生物之間的拮抗作用，1929年Flemming發(fā)現(xiàn)了青霉素，1943年Waksman發(fā)現(xiàn)了鏈霉素，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)近萬種抗生素，廣泛使用的近百種。 (三) 抗生素的抗菌性能 一種抗生素只作用于一定的微生物,稱作抗生素的選擇性作用； 抗生素對人和動植物的毒性小于微生物,稱作選擇性毒力； 抗生素可能引起微生物的耐藥性。 (四) 新抗生素的尋找 常用劃線法或杯蝶法。,（五）一些重要抗生素的化學和醫(yī)療特性,1.青霉素:屬于內酰胺類抗生素,副作用??； 2.鏈霉素:屬于氨基環(huán)醇類抗生素,副作用??； 3.氨基環(huán)醇類抗生素:包括鏈霉素、新酶素、巴龍霉素、卡那霉素、慶大酶素等； 4.氯霉素：副作用較大； 5.四環(huán)素族抗生素：包括土霉素、金霉素、四環(huán)素等； 6.紅霉素：屬于大環(huán)內酯類抗生素，包括麥迪霉素等； 7.多肽類抗生素：種類較多，毒性較大； 8.利福霉素類抗生素：對結核病和麻風病有特效； 9.創(chuàng)新霉素：常用于大腸桿菌引起的疾病； 10.灰黃霉素和制霉菌素：常用做外用藥。,（六）抗腫瘤抗生素的探索,1.自力霉素 即國外報道的絲裂霉素，放線菌分泌的代謝產(chǎn)物，治療肺癌和乳腺癌較好。 2.放線菌素K 即國外報道的放線菌素D，由產(chǎn)黑素鏈霉菌產(chǎn)生。作用方式是與模板DNA結合，妨礙基因轉錄，對惡性葡萄胎，絨毛膜上皮癌，何杰金氏病等有療效，但毒性較大，很少用于臨床。 3.爭光霉素 即博萊霉素，由輪支鏈霉菌產(chǎn)生。作用方式是引起DNA單鏈的斷裂，可治療皮膚癌，對腦癌也有治療作用。 4.光輝霉素 即國外報道的光神霉素，由放線菌產(chǎn)生。作用方式是抑制RNA聚合酶，對睪丸胚胎癌，腦癌，惡性淋巴瘤有一定療效。,（七）抗生素在農(nóng)業(yè)中的應用,1.滅瘟素:抑制細菌，某些真菌和病毒的生長。 2.春雷霉素:用于防治稻瘟病。 3.放線酮:廣譜的抗真菌抗生素，可防治水稻枯紋病和棉花角斑病等作物病害。 4.多氧菌素:對植物病源真菌有很強的抑制作用，可防治水稻枯紋病和蘋果斑點落葉病等作物病害。 5.日光霉素:為多組分殺菌殺蟲抗生素。 6.四抗生素:對螨和紅蜘蛛有很強的殺滅功效。 7.有效霉素:可防治水稻枯紋病，對人和動物是安全的。 8.奧弗麥菌素:對多種有害昆蟲有殺滅功效。 有些臨床用抗生素也可用于農(nóng)業(yè)。,二、抗生素的抗菌作用機制,(一)抑制核酸的合成 1.放線菌素D:插入雙鏈DNA堿基平面之間，妨礙RNA聚合酶移動，阻礙RNA鏈的延長。 2.絲裂霉素C:引起DNA雙鏈之間的共價交聯(lián)，抑制DNA的復制。 3.利福霉素和利福平:與RNA聚合酶的-亞基結合，抑制RNA的合成。 (二)抑制蛋白質的合成 1.氨基環(huán)醇類抗生素與30S亞基結合，抑制肽鏈合成的起始。 2.四環(huán)素族抗生素封閉30S亞基的A位，抑制肽鏈合成的延長。 3.氯霉素與50S亞基結合，抑制肽酰轉移酶，可作用于真核生物線粒體的核糖體。 4.紅霉素與50S亞基結合，抑制移位反應； 5.環(huán)己亞胺與60S亞基結合，抑制真核生物的肽酰轉移酶。,（三)改變細胞膜的通透性 多肽類抗生素通過改變細胞膜的通透性殺傷原核細胞及真核細胞。 (四)干擾細胞壁的形成 青霉素抑制原核生物細胞壁合成的轉肽酶。 (五)作用于能量代謝系統(tǒng)或作為抗代謝物 抗霉素A，寡霉素，短桿菌肽S等抑制氧化磷酸化作用，對真核生物作用較強。,三、細菌對抗生素耐藥性的生物化學機制,(一) 耐藥菌產(chǎn)生導致抗生素失效的酶 -內酰胺酶導致-內酰胺類抗生素失效； 乙酰化，磷酸化，腺苷?；瘜е掳被h(huán)醇類抗生素失效。 (二) 耐藥菌改變對抗生素敏感的部位 如30S亞基的S12蛋白改變產(chǎn)生對鏈霉素的抗藥性。 (三) 耐藥菌降低細胞透過抗生素的能力 合成通透障礙物，或合成轉運抗生素的拮抗系統(tǒng)。,基本要求 1.了解抗生素的概況和重要抗生素的作用。 2.熟悉抗生素的抗菌作用機制。 3.熟悉細菌對抗生素耐藥性的生物化學機制。,第17章 激素,一 .激素(Hormone)的概述,1904，Bayliss W.和Starling E.提出激素的概念，激素一詞源于希臘語horman,意指to stir up or excite。生物體內特殊組織或腺體產(chǎn)生、直接分泌到體液中（動物指血液、淋巴液、腦脊液、腸液），通過體液運送到特定作用部位（靶），引起特殊生理效應的一群微量的有機化合物。是生物體內的“化學信使”。1855年，生理學家Claude Bernard用“內分泌”一詞以區(qū)別“外分泌”。 哺乳動物各器官間代謝的協(xié)調靠激素和神經(jīng)信號來完成，組織中的個別細胞感受環(huán)境變化并通過分泌胞外化學信號作出反應。內分泌細胞分泌激素，神經(jīng)細胞釋放神經(jīng)遞質。激素可以在很遠的器官和組織間通過血液很快傳遞，在作用到靶細胞前可傳導1米或更遠；神經(jīng)信號可能僅在反應鏈中通過突觸間隙傳到下一個神經(jīng)元，可能只傳遞幾分之一毫米。,人體主要的內分泌腺,神經(jīng)信號,靶細胞,內分泌信號,神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的信號,激素的作用 不僅控制代謝的各個方面，還有其他功能，如調節(jié)細胞和組織的生長、心率、血壓、腎功能、胃腸的蠕動、消化酶及其他激素的分泌、生乳和生殖系統(tǒng)活力等。因此激素是生物體內特定細胞制造的微量調節(jié)物質，調節(jié)和協(xié)調機體內各部分的代謝及相互關系，是生物體的生化信使。,激素的分類 激素按化學本質可分為三大類： 含氮激素（包括蛋白質激素、多肽激素、氨基酸衍生物激素） 固（甾）醇類激素 脂肪酸衍生物激素（二十碳四烯酸） 也有分成四類的： 肽類激素，3200個aa，包括所有的下丘腦激素、垂體激素、胰（島）激素（胰島素、胰高血糖素及生長激素抑制素）。 胺類激素，Tyr衍生的低分子量化合物（甲狀腺素、去甲腎上腺素及甲狀腺旁素）。 類固醇激素，包括腎上腺皮質激素、Vit D形式的激素和性激素。 二十碳酸類激素，花生四烯酸衍生物（前列腺素、白三烯和凝血惡烷）。,激素的分類表,下丘腦激素（多肽激素）,垂體激素（蛋白或多肽激素）,胰島-十二指腸-胃黏膜-胎盤-卵巢黃體激素（多肽激素）,腎上腺（皮質、髓質）激素（固醇類激素）,睪丸-卵巢-胎盤激素（固醇類激素）,胸腺-甲狀腺-甲狀旁腺-腎上腺-腎激素（含氮激素）,二、激素的合成與分泌 (一) 多肽激素的合成 和加工 胰島素（Insulin)的加工和分泌,(二)甲狀腺激素和腎上腺激素的合成,1.甲狀腺激素,2.腎上腺激素,(三)固醇類激素的合成,(四) 脂肪族激素前列腺素,激素的檢測 血液中激素的濃度通常極低，約為10-6mol/L-10-12mol/L，而葡萄糖的濃度為410-4mol/L，因此激素非常難以分離、鑒定及精確測定。Rosalyn Yalow和Solomon A. Berson發(fā)展起來的放射免疫測定（radioimmunoassay, RIA）可在痕量水平定量和特異測定。這一方法進一步發(fā)展為酶聯(lián)免疫吸附測定（Enzyme-linked Immunosorbent Assay, ELISA）。,放射免疫測定（Radio-immuno-assay,RIA）,三、重要激素舉例,(一)氨基酸衍生物激素 1.胺類激素（Amine Hormones） 為水溶性激素，有腎上腺素（epinephrine）、去甲腎上腺素（norepinephrine）、多巴（dopa）及多巴胺（dopamine），是一類胺化合物，被稱為兒茶酚胺，是兒茶酚的衍生物。,麻黃素（擬腎上腺素）,2.甲狀腺激素(Thyroid Hormones, TH）,下丘腦分泌的促甲狀腺素釋放激素（TRH）刺激垂體前葉釋放促甲狀腺素，順次刺激甲狀腺分泌兩個特征激素：甲狀腺素（L-thyroxine, T4）和三碘甲腺原氨酸（L-triiodothyroxine, T3），可加快分解代謝速度。 基礎代謝率(Basal Metabolic Rate, BMR)即個體在完全休息狀態(tài)下O2的消耗速率，完全休息狀態(tài)包括進食后12小時。BMR的測定對診斷甲狀腺機能障礙是一種有用的手段，個體甲狀腺機能亢進（hyperthyroidism），過分分泌甲狀腺素，則BMR提高；甲狀腺機能減退（hypothyroidism）甲狀腺素分泌不足，則BMR降低。,甲狀腺素釋放激素（Thyrotropin-releasing hormone ,TRH）的結構,(二) 重要多肽類激素,1.垂體前葉(Anterior Pituitary）激素 垂體前葉產(chǎn)生六種促激素（trophic hormones, tropins），是相當長的肽，并刺激下一級的內分泌腺，包括： 促腎上腺皮質激素(adrrenocorticotrophic hormone, ACTH)（Mr=4500），刺激腎上腺皮質分泌激素； 促甲狀腺激素（也稱甲狀腺刺激激素）（thyroid-stimulating hormone, TSH, thyrotropin）(Mr=28000)，作用于甲狀腺； 促濾泡激素（follicle-stimulating hormone, FSH）(Mr=34000)作用于性腺； 促黃體（生成）激素（luteinizing hormone, LH）(Mr=20500)作用于性腺； 生長激素（growth hormone,GH），也稱促生長素，生長激素抑制素（somatotropin），促進肝產(chǎn)生幾種生長因子； 催乳（激）素（luteotropic hormone,LTH）(Mr=27400)，作用于乳腺。,激素前體的水解加工,阿片激素原基因,促腎上腺皮質激素,促脂解素,促黑素細胞激素,2.垂體中葉激素 垂體中葉分泌促黑素細胞激素(MSH),-MSH是13肽,- MSH是18肽, 人患阿狄森氏?。ㄒ环N腎上腺皮質機能減退癥）時, MSH分泌過多,皮膚中會有色素沉著。,腎上腺皮質激素樣中間肽,3.垂體后葉（Posterior Pituitary）激素 由較長的前體肽形成，包括催產(chǎn)素（oxytocin）和后葉加壓素（vasopressin）。 催產(chǎn)素（Mr=1007）作用于子宮及乳腺的平滑肌，引起分娩時的子宮收縮和哺乳期間的泌乳。 加壓素（Mr=1040）又叫抗利尿激素（antidiuretic hormone, ADH），可增加腎對水的重吸收，并刺激血管收縮而增加血壓。,下丘腦和垂體腺的分布,4.下丘腦（Hypothalamus）激素 下丘腦是腦部的一個特化組織，是內分泌系統(tǒng)的協(xié)調中心，分泌一系列的調控激素（釋放因子），刺激垂體前葉分泌特定的激素并作用于下一級腺體，包括腎上腺皮質、甲狀腺、卵巢、睪丸和胰（腺)。,下丘腦-垂體系統(tǒng),5.胰島素和胰高血糖素 胰（腺）有兩個主要生化功能，分泌細胞制造消化酶釋放到腸道中、內分泌細胞制造和分泌肽類激素。胰島的-細胞分泌胰高血糖素、-細胞分泌胰島素、-細胞分泌促生長素。,胰島素和胰高血糖素對血糖的作用： 血糖濃度的增加會導致胰島素分泌的增加和胰高血糖素分泌的減少，胰島素刺激肌肉吸收血糖轉變?yōu)榧√窃?，激活糖原合成酶和鈍化糖原磷酸化酶，表現(xiàn)為糖原合成，胰島素還刺激多余能量物質轉變?yōu)橹疽越档脱恰?糖尿病（Diabetes）是胰島素分泌或作用缺陷所致,19世紀后期，狗胰腺手術切割發(fā)現(xiàn)，引起與人類糖尿病一致的狗糖尿病的致病原因是胰島素不足，1922年，Banting, Best, Collip和Macleod分離獲得了胰島素，并很快用于糖尿病的治療。 糖尿病是由于患者胰島素分泌的缺陷或胰島素作用缺乏或減退引起的，有兩類糖尿病，胰島素依賴型（insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM），發(fā)病早，病情重，需胰島素治療，終身需要；非胰島素依賴型（noninsulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM），發(fā)病慢，溫和，常不知病因。 糖尿病除典型的“三多一少”，酮體代謝增多，還伴有酮尿癥和酸中毒。,較低的血糖濃度促發(fā)胰高血糖素分泌的增加和胰島素釋放的減少。與腎上腺素相似，胰高血糖素通過活化糖原磷酸化酶和鈍化糖原合成酶來刺激肝糖原的凈降解，不同的是胰高血糖素抑制肝臟中由酵解引起的葡萄糖的降解，并通過糖原異生刺激葡萄糖合成。另外，胰高血糖素還影響脂肪組織，激活甘油三酯酶活性，動員脂肪分解，減少血糖的消耗。,胰高血糖素對血糖的作用： 肝臟產(chǎn)生和釋放葡萄糖,饑餓狀態(tài)下肝臟燃料代謝,饑餓過夜，幾乎所有肝糖元和肌糖元被用完，24小時后，血糖下降，胰島素分泌降低，胰高血糖素分泌增加，引起甘油三酯動用，成為肌肉及肝臟的主要能量物質。,為給腦組織供應葡萄糖，肝臟降解蛋白質，生糖氨基酸碳架異生葡萄糖供腦需要，氨轉變?yōu)槟蛩嘏懦觥?脂肪動員產(chǎn)生乙酰CoA，轉變?yōu)橥w也可為腦組織供能。,（三）類固醇激素（Sreroid Hormones） 主要的類固醇激素包括腎上腺皮質激素、性激素及Vit D衍生的激素，均為脂溶性激素，通過進入核內調控基因表達起作用。皮質固醇激素包括糖皮質激素（調節(jié)碳水化合物代謝）和鹽皮質激素（調節(jié)血液電解質濃度）。性激素分雄性激素和雌性激素，由睪丸和卵巢合成，影響性的發(fā)育、性行為及其他各種生殖及非生殖功能。,雌激素,雄激素,維生素D激素 （Vitamin D Hormone),（四）脂肪族激素,67g,35g,不注射瘦素,注射瘦素,大小相同，ob基因缺陷,缺乏Leptin引起肥胖,（五）瘦素（Leptin）的作用： 1994年發(fā)現(xiàn)，Leptin(希臘語Leptos, thin)為167個氨基酸小蛋白，與胰島素、胰高血糖素及腎上腺素（幾秒或幾分鐘）的調節(jié)不同，通過控制飲食和能量消耗控制哺乳動物體重（25-55歲）。脂肪組織反饋信號作用到腦中心，控制飲食行為和活動，是ob（obese）基因的產(chǎn)物。,Leptin 信號通過JAK-STAT機制進入細胞,JAK:just another kinase or Junus kinase（ Junus激酶） STAT:signal transducer and activator of transcription（信號轉導子和轉錄激活子）,下丘腦調節(jié)食物攝入和能量消耗,腹內側核,室旁核,弓狀核,去甲腎上腺素,交感神經(jīng),腎上腺能受體,水溶性激素,激素作用的兩個基本機制,脂溶性激素,四.激素的作用方式（機理） 激素在血液中存在時間短，不需要時會在酶的作用下鈍化。有些激素產(chǎn)生瞬時生理或生化反應，如腎上腺素；而有些激素如性激素需數(shù)小時或數(shù)天才對其靶組織產(chǎn)生作用。通?？焖僮饔玫募に赝ㄟ^變構作用或共價修飾一個或多個預先存在的酶而改變酶的活性；慢作用的激素通常通過改變基因的表達，引起一些調控蛋白的生物合成。 所有激素都是通過與對激素敏感的靶細胞存在的特異受體結合發(fā)揮作用，結合是高特異高親和的。,（一）腺苷酸環(huán)化酶作用途徑 水溶性激素（肽類和胺類激素）不能通過細胞膜他們的受體位于靶細胞的外表面，激素與膜上的特異受體結合，受體產(chǎn)生變構作用，改變酶的構象，或產(chǎn)生或引起胞內信號分子的形成。這種胞內信號分子被稱為第二信使（the second messenger），如cAMP，或調控特異的酶反應，或改變一個特異的或一套特異基因翻譯形成蛋白質的速度。,腎上腺素(Epinephrine)的作用機理 當動物遇到需要增加活力如斗爭、逃避、脅迫時，會引起腎上腺素和去甲腎上腺素的分泌，兩種激素都引起心率速度和強度的增加、血壓提高、O2流量增加、能量物質進入組織、分解代謝加強。 腎上腺素主要作用于肌肉、脂肪組織和肝臟，激活糖原磷酸化酶、鈍化糖原合成酶、提高脂肪組織脂肪的動用、提高胰高血糖素分泌并抑制胰島素分泌。 Earl W. Sutherland爵士和他的同事于50年代早期揭示了腎上腺素激活糖原磷酸化酶的作用機理，確定了cAMP是對胞外腎上腺素產(chǎn)生反應的胞內信使，整個過程是一種級聯(lián)式放大作用，單分子激素可改變上萬分子酶的催化活性。過程中有5種主要蛋白參與：質膜上的激素受體、催化cAMP形成的腺苷酸環(huán)化酶、受體與環(huán)化酶間穿梭的Gs蛋白、依賴cAMP的蛋白激酶和環(huán)核苷酸磷酸二酯酶。,腎上腺素對血糖的作用級聯(lián)式放大作用,Gs蛋白,G蛋白參與的生理過程,cAMP是一系列調控分子的第二信使 腎上腺素只不過是許多激素中的一種，事實上生長因子及其他的調控分子也是通過改變胞內cAMP水平而改變cAMP依賴的蛋白激酶活性，以cAMP為第二信使的激素有：胰高血糖素、腎上腺素、促（腎上腺）皮質（激）素、甲狀旁腺（激）素、甲狀腺刺激素、促濾泡激素、促黃體（生成）激素等，穿梭蛋白是Gs。也有一些激素通過抑制腺苷酸環(huán)化酶降低cAMP水平，抑制蛋白磷酸化起作用，如促生長素、前列腺素等，穿梭蛋白是Gi。,cGMP也是一種第二信使 cGMP在一些細胞中也作為第二信使起作用，包括腸襯細胞、心臟、血管、腦、腎的集合管。cGMP攜帶的信息依作用組織的不同而不同，在腎和腸中，它引起離子運輸及吸水潴留的改變，在心臟平滑肌中是肌肉舒張的信號，在腦中可與發(fā)育過的成人功能及發(fā)育中的腦功能有關。,蛋白激酶A,cAMP依賴的磷酸化作用調控的酶,(二) 鈣及肌醇三磷酸作用途徑,磷脂酰肌醇可產(chǎn)生兩種第二信使,激素和受體結合后，通過G蛋白與質膜上特異的磷脂酶C相偶聯(lián)。被激活的磷脂酶C將磷脂酰肌醇二磷酸分解成二脂酰甘油和1,4,5-肌醇三磷酸。,磷脂酰肌醇二磷酸的分解和合成,IP3促進Ca2+從內質網(wǎng)中釋放出來,腎上腺能興奮劑,血管生成素,生長素,胃泌素釋放肽,促性腺釋放激素,組胺,乙酰膽堿（毒蕈堿）,谷氨酸類,催產(chǎn)素,血小板衍生的生長因子,5-羥色胺,促甲狀腺釋放激素,血管加壓素,Ca2+在許多信號傳導中起第二信使作用 在對激素敏感的細胞中，神經(jīng)元、肌細胞及許多對胞外信號起反應的細胞中，Ca2+作為第二信使激發(fā)胞內的反應。Ca2+激發(fā)的過程有神經(jīng)和內分泌細胞的胞吐作用及肌肉的收縮。Ca2+激發(fā)細胞反應的一種方法是激活各種依賴Ca2+的酶，包括一種蛋白激酶Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase，酶結合亞基是Ca2+結合蛋白鈣調蛋白。,鈣調蛋白（Calmodulin)有兩個球狀結構域，二者由螺旋連接，每個球狀結構域有兩個EF手結構，共結合4個Ca2+,鈣調蛋白