探析中藥注射劑過敏原因及防治對策

1 / 6 探析中藥注射劑過敏原因及防治對策 摘要： 中藥注射劑導(dǎo)致過敏反應(yīng)是中藥常見的不良反應(yīng)之一。本文綜述了發(fā)生過敏反應(yīng)的中藥種類、過敏反應(yīng)發(fā)生的原因、中藥注射劑過敏的防治對策。目的在于為在中藥注射劑的研發(fā)過程中減少其過敏因素提供新的思路和方法。 關(guān)鍵詞： 中藥注射劑 ;過敏反應(yīng) ;過敏原隨著中藥新劑型研究的發(fā)展 ,中藥注 射 劑 ( traditional Chinese medicine injection， TCMI) 的品種增多 ,為臨床治療各種疾病提供了更多的選擇。隨其臨床應(yīng)用的日益廣泛 ,有關(guān) TCMI 不良反應(yīng)(ADR)及致死亡病例報道日益增多，過敏反應(yīng)均為常見的不良反應(yīng)之一 1。過敏反應(yīng)即變態(tài)反應(yīng)，是外源性抗原物質(zhì)與體內(nèi)抗體間所發(fā)生的一種非正常的免疫反應(yīng)。中草藥中可以誘發(fā)過敏反應(yīng)的物質(zhì)很多，如蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子物質(zhì)具有完全的抗原性 ;另一些分子較小的化合物可作為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，從而引起過敏反應(yīng)，這些半抗原在中草藥中廣泛存在，如茶堿、丹參酮等。具有生化活性基因的化學(xué)成分都有可能成為半抗原。 1 導(dǎo)致過敏反應(yīng)的中藥種類 目前涉及到過敏反應(yīng)的中藥種類很多，大致分 3 類：單味中藥及制劑、中成藥及復(fù)方制劑、 有效成分制劑。目前有文獻(xiàn)統(tǒng)計了從 1994 2002 年國內(nèi)主要醫(yī)藥期刊報道的中藥注射劑中發(fā)生不良反應(yīng)的共 193 篇，共 355 例。2 / 6 根據(jù)統(tǒng)計發(fā)生頻率較高的前 5 位藥品依次為：雙黃連粉針、清開靈注射液、穿琥寧注射液、參麥注射液、魚腥草注射液2。另有文獻(xiàn)統(tǒng)計了僅河南省 XX XX 年的中藥注射劑不良反應(yīng) 3414 例，前五位為雙黃連注射液、清開靈注射液、魚腥草注射液、復(fù)方丹參注射液、脈絡(luò)寧注射液 3。 2 過敏反應(yīng)發(fā)生的原因 2.1 藥材方面 2.1.1 藥材來源 藥材來源是造成中藥過敏反應(yīng)發(fā)生的原因之一。由于藥材產(chǎn)地 不同，受土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)等種植條件的影響，其中所含成分可能有較大差異，不同基源的同一藥材差別就更大。藥材質(zhì)量的不穩(wěn)定性，往往造成中藥注射劑批次間質(zhì)量的差異，進(jìn)而導(dǎo)致其過敏反應(yīng)也不盡相同。 2.1.2 藥品本身成分復(fù)雜 有些藥品成分分子量較大，某些含動植物蛋白質(zhì)、生物大分子物質(zhì)，易作為半抗原 -抗原引起過敏反應(yīng)，如清開靈注射液所含的水牛角成分 ;而且，這些成分中有些還是重要的熱原物質(zhì)。有些注射劑因可能引入異性蛋白質(zhì)，而具有抗原性，容易產(chǎn)生過敏反應(yīng) 4，如含有蝮蛇、水牛角、山羊角、羚羊角、鹿茸、熊膽、水蛭等動 物藥材的注射劑。 TCMI 中普遍含有綠原酸成分，而綠原酸是一種廣泛分布于植物界的次代謝產(chǎn)物，有抗菌和抗病毒等活性，其在金銀花、忍冬藤、茵陳、魚腥草、梔子等清熱解毒類中藥中含量較高，通常將其作為有效成分的定性或定量指標(biāo)。已有研究證明，綠原酸具有較強(qiáng)的致敏性，其與人類血清蛋白的結(jié)合物有高度致敏3 / 6 性。而雙黃連、茵梔等主要成分有綠原酸，清開靈同時含綠原酸和動物蛋白。上述藥物有較高的致死報道率，除使用性因素外，也可能與其綠原酸的含量有關(guān)。在非清熱解毒類注射劑中，雖然綠原酸可能不是活性成分，但在制備工藝中有可能未將其除去如 ：脈絡(luò)寧、刺五加中含有少量的綠原酸 ,使其成為過敏的原因之一 5。 2.2 生產(chǎn)工藝 中藥注射劑成分較為復(fù)雜，相同品種由于不同廠家制備工藝的差異，致使制劑中鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂等雜質(zhì)含量不同，易引起局部疼痛、過敏、紅腫、硬結(jié)等過敏反應(yīng)的發(fā)生。在生產(chǎn)過程中為了提高有效成分的溶解度、穩(wěn)定性而加入助溶劑、穩(wěn)定劑等添加劑， 也是發(fā)生藥品過敏反應(yīng)原因之一 6。藥物本身的氧化、還原、分解、聚合等所形成的雜質(zhì)均能成為過敏原物質(zhì)而致機(jī)體過敏。中藥及其制劑中的鞣質(zhì)也是致敏的主要原因，所以中藥注射劑中要求除去鞣質(zhì)。 2.3 臨 床應(yīng)用方面 2.3.1 微粒疊加 導(dǎo)致微粒增加因素有：注射劑本身微粒較多或藥物未完全溶解及液體配制后放置時間過長 ;配制后由于溶劑 pH 值等影響，使某些藥物的成分析出 ;藥物間發(fā)生物理或化學(xué)變化生成了沉淀 ;配藥或輸液過程中的污染 7。據(jù)報道：有人對 10 種中藥注射液加入到常用輸液中、后進(jìn)行微粒檢查，結(jié)果表明，不溶性微粒顯著增加，超過藥典規(guī)定的限度，分析其原因可能與 pH 變化影響，溶媒改變使有效成分或雜質(zhì)析出有關(guān)。中藥注射液與輸液或其他中西藥注4 / 6 射液混合后發(fā)生配伍禁忌常呈現(xiàn)渾濁、沉淀、變色或產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)象。主要原因也是 因為混合后 pH 值發(fā)生改變 8。 2.3.2 個體差異 中藥注射劑不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)居多。一般認(rèn)為，藥品過敏多見于過敏體質(zhì)者，在全部 ADR 中約占1/49。 3 中藥注射劑過敏的防治對策 3.1 生產(chǎn)工藝改進(jìn) 明確中藥注射劑中的有效成分，并應(yīng)用新技術(shù)對其有效成分進(jìn)行提取、精制、分離，減少無效成分和雜質(zhì)，以提高中藥注射劑的安全性。對于增溶劑等輔料的使 用應(yīng)慎重，并應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究以減少由于該類物質(zhì)的加入而引發(fā)過敏反應(yīng)的風(fēng)險。明確引發(fā)過敏反應(yīng)的物質(zhì)，將其在工藝生產(chǎn)過程中除去，并依成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對其作限量檢查，避免成品因此類物質(zhì)引發(fā)過敏反應(yīng)。 3.2 動物實驗檢測中藥、天然藥物免疫毒性 通常局部給藥發(fā)揮全身作用的藥物 (如注射劑和透皮吸收劑等 )需考察 型過敏反應(yīng)，如注射劑需進(jìn)行全身主動過敏試驗和皮膚被動過敏試驗，透皮吸收劑需進(jìn)行皮膚主動過敏試驗等。 和 型過敏反應(yīng)可在進(jìn)行長期毒性試驗中選擇相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行觀察，如觀察動物的體征、一般表現(xiàn)及免疫系統(tǒng)損傷的評價指標(biāo)等。 經(jīng)皮給藥制劑 (包括經(jīng)皮給藥發(fā)揮全身作用或局部作用的藥物 )應(yīng)進(jìn)行 型過敏反應(yīng)試驗。 具體試驗方法的選擇應(yīng)根據(jù)給藥途徑、過敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制、影響因素和臨床意義等為基礎(chǔ)進(jìn)行選擇，如皮膚主動過敏試驗、全身主動過敏試驗、皮膚被動過敏試驗、小鼠耳廓腫脹5 / 6 試驗 (MEST)、嚙齒類局部淋巴結(jié)實驗 (LLNA)、 Buehler 分析法、豚鼠最大值法 (GPMT)等 10 13。 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研究所藥品非臨床安全性研究室就是通過 Beagle 犬的過敏反應(yīng)區(qū)別藥物的藥理作用和過敏反應(yīng)。通過這個實驗可以證實很多中藥本身含有過敏 物質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)是何種成分致敏，去掉了這個成分是否影響藥效 14。 3.3 生物信息學(xué)的應(yīng)用 運用生物信息學(xué)在中藥過敏原研究中的查找可能存在的變應(yīng)原。包括變應(yīng)原的結(jié)構(gòu)分析，蛋白質(zhì)致敏性的評估，變應(yīng)原之間交叉反應(yīng)的預(yù)測，確定中藥中可能存在的過敏原。生物信息學(xué)是以計算機(jī)為主要工具，從核酸和蛋白質(zhì)序列出發(fā)，分析序列中表達(dá)結(jié)構(gòu)和功能的生物信息。它能夠?qū)θ找嬖鲩L的變應(yīng)原的序列和結(jié)構(gòu)等相關(guān)信息進(jìn)行收集、儲存、提取、加工、分析和研究，同時建立理論模型，指導(dǎo)實驗研究。 4 結(jié)語 中藥注射劑不良反應(yīng)引起了人們普遍的關(guān)注，提示在 開發(fā)和使用此類制劑時要高度重視其安全性問題。通過研制現(xiàn)代化的提取工藝、高科技的控制手段來保證中藥注射劑的安全性 , 這同時為研究者及生產(chǎn)者帶來了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 杜國安 , 付志榮 , 陳世明 .中藥注射劑不良反應(yīng)的原因及預(yù)防對 策 .時珍國醫(yī)國藥 ,XX， 16(9):298-299. 2 李麗，劉日升 . 355 例中藥注射劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析 .中國藥業(yè) , XX， 13(3):61-62. 3 張惠霞 , 陳建玉 .3414 例中藥注射劑不良反應(yīng)分析 .藥物警戒，6 / 6 XX， 3(4):21-23. 4 張健民 , 將三員 , 余南發(fā) . 5 種常用清熱解毒類中藥注射不良反應(yīng)的文獻(xiàn)綜述 .中南藥學(xué) , XX,10(1):253- 254. 5 賴宇紅 ,陳浩桉 ,高錦明 . 綠原酸及其類似物與生物活性 .中草藥 ,2001， (2):173-176. 6 劉靜 ,黃祥 ,王玉榮 .542 例中藥注射劑不良反應(yīng)分析 .中國醫(yī)院用藥評價與分析 , XX,5(5): 307- 309. 7 楊文昌 ,李素民 ,樊德厚 ,等 . 注射藥物配伍實驗方法研究概況 .中國醫(yī)院藥學(xué)雜志 ,1998,18(5):225-225. 8 趙永新 ,徐乃煥 ,吳碧桃 . 常用中藥注射劑與其他針劑 的配伍 .中國醫(yī)院藥學(xué)雜志 , 2001,2 (9):550-551. 9 周超凡 .中藥注射劑不良反應(yīng)的警示 .中國藥物警戒 , XX, 2(2):68. 10 喬賜彬，李云波 .免疫毒理學(xué)常用方法及其評價 . 國外醫(yī)學(xué) 衛(wèi)生學(xué)分冊 ,1987，6： 329. 11 張建英 ,祁丕東 ,楊平 . 中藥注射劑致過敏反應(yīng)初探 . 臨床藥學(xué) ,2002, 11(2):64. 12 賴宇紅 ,陳浩桉 ,楊衛(wèi)榮 . 中藥注