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化學生物學,張志超 精細化工國家重點實驗室,化學生物學是當今化學界皇冠上的寶石 什么是化學生物學？ ChemicalBiology！,Why Chemical Biology?,生物化學指蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和活性的研究. 分子生物學指基因表達和控制的研究. 化學生物學使用小分子作為工具解決生物學的問題或通過干擾/調(diào)節(jié)正常過程了解蛋白質(zhì)的功能. 在某種意義上, 使用小分子調(diào)節(jié)目標蛋白質(zhì)與制藥公司發(fā)展新藥類似. 但是, 當所有公司的目標蛋白質(zhì)到目前為止僅是約450種的時候, 人類基因組計劃為我們帶來了至少幾萬個目標蛋白質(zhì). 最終的目標是尋找特異性調(diào)節(jié)素或?qū)ふ医忾_所有蛋白質(zhì)之謎的鑰匙, 但這需要更系統(tǒng)和整體的方法而并非傳統(tǒng)方法. 化學生物學看起來是有希望的答案.,Dr.Schreiber Broad Institute,Dr. Schultz,化學生物學創(chuàng)始人,化學生物學是對分子生物學的有力補充,分子生物學采用定點突變的方法來改變生物分子如蛋白質(zhì)和核酸的功能;而化學生物學是采用化學的手段,如運用小分子或人工設計合成的分子作為配體來直接改變生物分子的功能.,/chembio/platform/index.html,Chemical Biology Program- Schreiber Group,一、面向生物學的合成化學,生物分子修飾和標記 : 固相承載合成多肽、多聚核酸、多糖。 生物小分子的合成，脂類、糖、核酸、氨基酸 二、生物指導化學研究: 酶促有機合成、 天然化合物分離和鑒定、 組合生物合成 三、生物中的化學機理酶的抑制和反應機理： 體內(nèi)藥物機理、小分子和生物受體的相互作用、催化核酸的進化和化學、體內(nèi)蛋白的藥學功能 、生物功能的分子探針 、翻譯后修飾的機理化學 、后基因組時代的化學方法、RNA干擾、以及蛋白質(zhì)組化學、生物體系中的金屬 、小分子和生物分子的單分子化學、生物分子的理論模擬、分子識別 四、化學指導生物研究：高通量篩選 、化學指導藥物設計和發(fā)展、合成生物學、非天然的生物分子類似物,化學生物學目前主要包含以下子學科：,以化學生物學命名的學術(shù)刊物： Nature Chemical Biology ACS Chemical Biology 設立化學生物學系的大學和研究院： Harvard University The Skaggs Institute for Chemical Biology 廈門大學 北京大學醫(yī)學部 南京大學 南開大學,化學生物學的發(fā)展史,1953年： Waterson+Crick=DNA雙螺旋結(jié)構(gòu) 生物 + 化學 = 分子生物學，生物有機化學，化學生物學的序幕 1985年： 聚合酶鏈式反應（PCR） 20世紀60年代： DNA合成,二、化學與生物學的第一次融合,在19世紀初，人工尿素的合成揭示了生物體的反應同樣是遵循物理和化學的規(guī)律，化學的理論和方法才開始被全面引進生物學的研究之中，從而誕生了用化學研究生命的邊緣科學-可以稱為是生命的化學的生物化學。 生物化學一誕生，便與同一時期誕生的用物理學研究生命的生物物理學一道，相互促進，共同發(fā)展，以其自身的迅速發(fā)展大大推進了生命科學的發(fā)展，使人類對生命活動的研究深入到分子水平，從靜止的觀察與描述發(fā)展到動態(tài)的定量分析，從生命現(xiàn)象的探索上升到生命本質(zhì)的闡述。,就在此時，在4050年代或更早從事蛋白質(zhì)、多肽和核酸的化學家后來組建了生物化學學科，隨后隨后生物化學、細胞生物學和遺傳學交織在一起，成為一個不可分割的整體，從而誕生了一個新的學科領域-分子生物學。 分子生物學的出現(xiàn)，反映出當代對生命現(xiàn)象以及疾病發(fā)生和發(fā)展過程的研究達到新的、更高的境地。 世界上各國的生物化學多多少少脫離了化學系或化學社會的主流。,進入20世紀70年代之后，那些沒有脫離化學社會的化學家在應用有機化學、分析化學的理論和方法在分子水平上研究生命現(xiàn)象的化學本質(zhì)形成了生物化學的分支-生物有機化學、生物分析化學。 隨后開始有意識地深入探討生命體的無機化學組成（除碳、氮、氧、氫之外的各種無機元素）與活動狀況，又促成了生物化學與無機化學的結(jié)合，從而出現(xiàn)了新的邊緣學科-生物無機化學。,生命的本質(zhì)是化學的,如果你沒有化學的思維，就無法設計許多試驗；如果你不能合成分子，那么就會有整個試驗層次的研究被排除在你的思考之外。,三、化學與生物學的第三次融合,由此，一個新的前沿交叉學科領域-化學生物學應運而生，它結(jié)合傳統(tǒng)的天然產(chǎn)物化學、生物有機化學、生物無機化學、生物化學、藥物化學、晶體化學、波譜學和計算機化學等學科的部分研究方法，從而大大拓寬了研究領域。在這方面化學家將充分發(fā)揮化學物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和反應性，以及利用反應性創(chuàng)造(合成)新物質(zhì)的能力。 與此同時，化學家也將學習更多的生物學知識，去熟悉和應用基因表達和蛋白質(zhì)工程等重要生物技術(shù)為研究復雜的超分子體系提供機會，從而促進化學學科本身的發(fā)展。,利用化學小分子來干擾生命過程，從而來分析這些變化的新研究途徑?；瘜W與生物學的有機結(jié)合，同時用化學的和生物學的技術(shù)、工具、理論來系統(tǒng)研究生命體系，開創(chuàng)了化學生物學研究的新領域。,DNA 光 開 關,新的DNA扭力探針,新的DNA扭力探針,Zhichao Zhang, Y Yang, F Liu, X Qian. Acenaphtho1, 2-bpyrrole derivatives as new family of intercalators: Various DNA binding geometry and interesting antitumor capacity. Bioorgan. Med. Chem.2006, 14: 6962-6970.,Hg2+離子探針EPNP,Guo X, Qian X, Jia L: J Am Chem Soc 126, 2272-2273, 2004,Hg2+在單個活細胞內(nèi)的可視化,Zhichao Zhang, Kidney International, 2004, 6