注射用丙戊酸鈉說明書.doc

_注射用丙戊酸鈉說明書【藥品名稱】 通用名稱：注射用丙戊酸鈉 商品名稱：德巴金英文名稱：Sodium Valproate for Injection漢語拼音：Zhusheyong Bingwusuanna【成份】 化學名稱：2-丙基戊酸鈉。 化學結構式： 分子式：C8H15NaO2 分子量：166.20本品未使用輔料【性狀】本品為白色或類白色疏松塊狀物或粉末。 【適應癥】 本品用于治療癲癇，在成人和兒童中，當暫時不能服用口服劑型時，用于替代口服劑型。 【規(guī)格】 0.4g 【用法用量】 用于臨時替代時（例如等待手術時）：本品靜脈注射劑溶于0.9生理鹽水，按照之前接受的治療劑量（通常平均劑量2030mg/kg/日），末次口服給藥4至6小時后靜脈給藥?；虺掷m(xù)靜脈滴注超過24小時。每日分4次靜脈滴注，每次時間需超過1小時。需要快速達到有效血藥濃度并維持時：以15mg/kg劑量緩慢靜脈推注，持續(xù)至少5分鐘；然后以1mg/kg/hr的速度靜滴，使血漿丙戊酸鈉濃度達到75mg/L，并根據(jù)臨床情況調整靜滴速度。 一旦停止靜滴，需要立刻口服給藥，以補充有效成份?？诜┝靠梢杂靡郧暗膭┝炕蛘{整后的劑量?；蜃襻t(yī)囑。 【不良反應】 先天性與家族性/遺傳異常。（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）血液和淋巴系統(tǒng)異常，（詳見【注意事項】）多見血小板減少罕見（0.01%且1%）：全血細胞減少、貧血、白細胞減少。骨髓衰竭，包括單純紅細胞再生障礙。粒細胞缺乏癥已有報告單純的纖維蛋白原減低和出血時間延長，通常不伴有臨床體征，且多發(fā)生于大劑量時（丙戊酸鈉對血小板聚集第二個階段有抑制作用）。（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）神經系統(tǒng)異常少見（0.1%且1%）：共濟失調極罕見（0.01%）：可逆行癡呆伴可逆性萎縮；意識模糊：治療過程中，少數(shù)患者出現(xiàn)木僵或昏睡，有時導致一過性昏迷（腦?。?；可單獨出現(xiàn)或與驚厥同時出現(xiàn)，終止治療或降低劑量后會減輕，這些病例報道多見于聯(lián)合治療（特別是與苯巴比妥或托吡酯聯(lián)用）或突然增加丙戊酸鈉劑量之后。單純可逆的帕金森綜合癥一過性和/或劑量相關短暫細微ud姿勢性震顫和嗜睡。常常出現(xiàn)孤立的中度高氨血癥而不伴有肝功能檢測結果變化，但不需要終止治療，亦有報道高氨血癥引起神經系統(tǒng)癥狀。這些病例應考慮進一步檢查。（見【注意事項】）耳和迷路異常罕見（0.01%且1%）：可逆或不可逆性耳聾。胃腸系統(tǒng)異常惡心*、上腹痛、腹瀉，多出現(xiàn)在治療開始階段，但是不需要停止治療，癥狀通?？稍跀?shù)天內消失。*：靜脈給藥后幾分鐘內也有發(fā)生，幾分鐘內自行消失。極罕見（0.01%）：胰腺炎，有時導致死亡。（見【注意事項】）腎臟和泌尿系統(tǒng)異常極罕見（0.01%）：遺尿。有單獨報道出現(xiàn)可逆性Fanconi氏綜合癥，但其作用機制尚不明確。皮膚和皮下組織異常：極罕見（0.01%）：中毒性表皮壞死松解癥，Stevens-Johnson綜合癥，多形性紅斑，皮疹。常有一過性和（或）劑量相關的脫發(fā)報道。代謝和營養(yǎng)異常極罕見（0.01%）：低鈉血癥抗利尿激素分泌異常綜合癥（SIADH）血管異常脈管炎全身異常和給藥部位情況：極罕見（0.01%）：非嚴重性外周水腫。體重增長。體重增長是多囊卵巢綜合癥的危險因素之一，應予以檢測（見【注意事項】），靜脈內給予德巴金，注射幾分鐘后可能會出現(xiàn)暈眩，此反應幾分鐘后會自然消失。免疫系統(tǒng)異常：血管性水腫、藥疹伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀（DRESS）、過敏反應肝膽異常罕見（0.01%且1%）：肝功能不全（見【注意事項】）生殖系統(tǒng)和哺乳異常閉經及痛經精神障礙：迷惑【禁忌】 -急性肝炎-慢性肝炎-有嚴重肝炎的病史或家族史，特別是與用藥相關的-對丙戊酸鈉、雙丙戊酸鈉、丙戊酰胺過敏者-肝卟啉-合用甲氟喹，貫葉連翹提取物（St Johns Wort）【注意事項】 *在一些情況下，如果經過仔細的評價所有相關因素后，患者和她的治療醫(yī)師做出了知情選擇，那么本品是育齡婦女的合適（見【注意事項】和【孕婦及哺乳期婦女用藥】）特殊警告開始抗癲癇藥物治療時，除了一些特定癲癇類型會出現(xiàn)自發(fā)變化外，極少數(shù)病例還會出現(xiàn)新的癲癇發(fā)作頻率或新的癲癇發(fā)作類型。這主要包括合用其他抗癲癇藥物及藥代動力學的相互影響（詳見藥物相互作用），毒性反應（肝病或腦病，詳見警告和不良反應），或藥物過量。由于本品轉化為丙戊酸，因此，不得和其他具有相同轉化產物的藥物合用以防止丙戊酸過量（如丙戊酸鹽、丙戊酰胺等）局部組織壞死的危險 應嚴格應用靜脈給藥途徑，不可肌肉注射。 警告嚴重肝損害發(fā)生的條件：有非常嚴重肝損害造成死亡的病例報告。經驗指出，風險最大的患者是嬰兒，特別是在接受多種抗驚厥藥物聯(lián)合治療的患者，小于3歲并有嚴重癲癇發(fā)作的嬰幼兒，屬于高危人群，尤其是那些同時伴有腦損害、智力缺陷和/或先天代謝性或退行性疾病的患者。3歲以后以上情況發(fā)生明顯減少，并隨年齡逐漸降低。大多數(shù)病例中，這種肝臟損傷發(fā)生在治療的前6月。先兆癥狀：臨床癥狀對早期診斷是至關重要的。特別是在黃疸的出現(xiàn)之前，出現(xiàn)下列情況應該考慮有肝功能損害的可能，尤其上述有風險的患者，非特異性癥狀：通常突然發(fā)作，例如無力、厭食、虛弱感和嗜睡，有時伴有反復發(fā)作的嘔吐和腹痛癲癇患者癥狀復發(fā)應告知患者（或患者的家屬），一旦出現(xiàn)以上情況，應立即報告醫(yī)生。應立即報告醫(yī)生。應馬上進行檢查，包括臨床體檢和肝功能的實驗室檢查。檢驗應在治療前測定肝臟功能，并在開始治療的前6個月內定期監(jiān)測。在常規(guī)檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原比率的檢測最為重要。如果確定存在異常低的凝血酶原比率、特別是合并有其它生物學異常（纖維蛋白原盒凝血因子水平顯著降低；膽紅素濃度增加及轉氨酶升高）時，需要停止本品治療。作為預防，如果合并使用水楊酸，由于本品與后者具有相同的代謝途經，也應停止本品治療。4.胰腺炎有嚴重胰腺炎、甚至致命的極罕見報道。這種致命的危險在兒童中最高，但危險隨著年齡增長而降低。嚴重的癲癇發(fā)作，神經系統(tǒng)的損害或者抗癲癇治療可能是危險因素。肝功能衰竭并發(fā)胰腺炎時，病死率升高。對急性腹痛的患者應給予快速的醫(yī)療檢查。若胰腺炎診斷成立，丙戊酸應立即停用。 自殺意圖及行為曾有患者按照治療適應癥接受抗癲癇治療后出現(xiàn)自殺意圖及行為的報道。一項隨機安慰劑對照的抗癲癇藥物試驗的薈萃分析也顯示出自殺意圖及行為風險有輕度增加。這一作用機制尚不清楚。因此，應該監(jiān)測患者的自殺意圖及行為的征兆，并考慮進行適當?shù)闹委?。如果發(fā)現(xiàn)自殺意圖及行為征象，應該建議患者（患者看護人）立即尋求醫(yī)療幫助。注意事項 -應在治療前測定肝臟功能（見禁忌），并在開始治療的前6個月內定期監(jiān)測，尤其對于危險患者。（見【注意事項】中的特殊警告）。就如大多數(shù)抗癲癇藥物，應注意肝臟酶水平的輕微升高，尤其在治療開始階段，但通常是一過性和獨立性的，無臨床征兆。推薦在這些患者中進行更深入的生物學檢查（包括凝血酶原比率）；并考慮適時調整劑量，必要時復查。-在治療前、手術前或者發(fā)生自發(fā)性瘀傷或出血時，應做血常規(guī)檢查（血細胞計數(shù)，包括血小板計數(shù)、出血時間及凝集試驗）。（見【不良反應】）-盡管在用藥過程中極少觀察到免疫學異常，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者應權衡可能的益處和風險。-因為丙戊酸有致高氨血癥的危險，當懷疑患者有尿素循環(huán)酶缺陷時，在治療前應作代謝方面的測查。-應警告患者在接受丙戊酸鈉治療開始時可能出現(xiàn)體重增加的風險，并采取適當?shù)拇胧﹣頊p少它的發(fā)生。（【見不良反應】）。-兒童：3歲以下的兒童推薦使用本品單藥治療，但在這種患者開始治療前應權衡潛在的益處與發(fā)生肝臟損害或胰腺炎的風險。由于存在肝毒性風險，3歲以下兒童應避免合用水楊酸類藥物。-腎功能不全的患者：可能需要減少劑量。由于血漿濃度監(jiān)測可能會導致誤導，應根據(jù)臨床監(jiān)測調整劑量。對駕駛及操作機器能力的影響應警告患者可能出現(xiàn)嗜睡的風險，尤其在抗癲癇病聯(lián)合治療或合用苯二氮卓時（加【藥物相互作用】）。【孕婦及哺乳期婦女用藥】 育齡婦女必須在謹慎評估后才能決定育齡婦女是否能使用本品，權衡獲益是否超過未來的胎兒發(fā)生先天異常的危險。需要在首次本品前，及在已經丙戊酸治療的婦女計劃妊娠前作出決定。妊娠 癲癇相關的危險：在妊娠過程中，母親強直-陣攣性發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)引起的缺氧，可能增加母親河未出生嬰兒的死亡危險。與本品相關的危險在動物：已證實對小鼠、大鼠及兔有致畸胎作用。在人體中：有數(shù)據(jù)顯示，與其他抗癲癇藥物相比，使用丙異戊酸治療癲癇的母親所生下的嬰兒輕度或中毒畸形的發(fā)生率升高，特別是神經管畸形、顱面骨畸形、四肢畸形、心血管畸形和多發(fā)異常包括多系統(tǒng)畸形。有數(shù)據(jù)顯示使用丙異戊酸治療癲癇的母親所生下的嬰兒， 出生前本品暴露于發(fā)育遲緩特別是語言智商發(fā)育遲緩有關。發(fā)育遲緩經常伴有畸形和/或變形特征。但是難以確定二者的因果關系，因為還存在其他的混雜因素，如父親或母親低智商、其他遺傳、社會和環(huán)境因素，以及妊娠期間母親癲癇控制不良。在子宮內暴露于異戊酸的兒童中有關報道自閉癥的普群疾病。綜上所述應告知育齡婦女妊娠期間使用異戊酸的危險和利益的詳細情況。在首次本品處方之前，和在已經使用本品治療的婦女計劃妊娠之前，需要有專家建議，并且強烈鼓勵醫(yī)生與患者討論生育后代的問題。如果一位婦女計劃妊娠，無論指征如何，都應重新評估本品治療。有雙向情感障礙適應癥時，應考慮停止本品預防。對于任何指征，如果進一步的風險利益評估后繼續(xù)使用本品，應使用每日最小有效劑量，分次服用。另外，如果適當，妊娠前開始補充葉酸，相應的劑量（5mg每天），因其可以降低神精管畸形的危險。妊娠期間，在未重新權衡利弊的情況下，不應停止丙戊酸治療。應進行特殊的產前監(jiān)測，以檢出可能發(fā)生的神經管畸形或其它畸形。-新生兒風險偶有報告母親妊娠期間使用丙戊酸鈉，新生兒發(fā)生出血綜合癥。此種出血綜合癥與纖維蛋白原缺乏有關；纖維蛋白原缺乏癥也曾有報道，并且可能致命。纖維蛋白原缺乏癥可能與凝血因子減少有關。然而，這種綜合癥必須與維生素K依賴的凝血因子減少相鑒別，后者是由苯巴比妥和酶誘導劑誘導劑誘導所致。因此，新生兒應檢查血小板計數(shù)、血漿纖維蛋白原水平、凝血實驗和凝血因子。哺乳：乳汁中的丙戊酸濃度很低，濃度為母體血清濃度的1%到10%?；谖墨I消息和臨床經驗，在考慮本品的安全性，特別是血液疾病的情況下，可以考慮母乳喂養(yǎng)。（見【不良反應】）【兒童用藥】參見其它項下內容，或遵醫(yī)囑?！纠夏暧盟帯繀⒁娖渌椣聝热荩蜃襻t(yī)囑。【藥物相互作用】 本品對其它藥物的作用：-神經阻滯劑單胺氧化酶抑制劑，抗抑郁藥及苯二氮卓類藥本品可以增強其它精神藥物的藥效，如神經阻滯劑，單胺氧化酶抑制劑，抗抑郁藥及苯二氮卓類藥；因而建議作臨床監(jiān)控并適當調整劑量。-苯巴比妥本品可提高苯巴比妥的血藥濃度（抑制肝臟降解代謝所致），并且會出現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用，特別是兒童。因而建議在聯(lián)合用藥的最初15天內進行臨床監(jiān)控，一旦出現(xiàn)了鎮(zhèn)靜現(xiàn)象，就應立即降低苯巴比妥劑量，并適時監(jiān)測苯巴比妥的血藥濃度。-撲米酮本品會提高撲米酮的血藥濃度，同時也加重它的不良反應（如鎮(zhèn)靜）；長期服用此種現(xiàn)象會消失。因而建議進行臨床監(jiān)控，適時調整劑量，特別是在聯(lián)合治療的初期。-苯妥因本品會降低苯妥因的總血漿濃度。另外丙戊酸可提高游離形態(tài)的苯妥因的血漿濃度，并可能出現(xiàn)藥物過量的癥狀（丙戊酸從血漿蛋白結合位點上把苯妥因置換下來并降低它的肝臟代謝過程）。因而建議進行臨床監(jiān)控；測定苯妥因的血漿濃度時，游離形態(tài)的苯妥因應得到檢測。-卡馬西平已有丙戊酸與卡馬西平聯(lián)用時出現(xiàn)中毒現(xiàn)象的報道，因為丙戊酸可能引起卡巴西平的毒性反應。因而在聯(lián)合治療開始時應進行監(jiān)測，并按需要適時調整劑量-拉莫三嗪丙戊酸加用拉莫三嗪時，可能增加發(fā)生皮疹的危險。丙戊酸可以減少拉莫三嗪的代謝并增加其半衰期，應按需要適時調整劑量（減少拉莫三嗪的劑量）-齊多夫定丙戊酸可提高齊多夫定的血漿濃度，加強齊多夫定的毒性作用。其他藥物對丙戊酸的作用有誘導作用的抗癲癇藥物（如苯妥因、苯巴比妥、卡馬西平）會降低丙戊酸的血漿濃度。聯(lián)合治療時應根據(jù)臨床反應和血藥濃度來調整藥物劑量。另一方面，非爾氨脂與丙戊酸鹽聯(lián)用可以提高丙戊酸鹽的血漿濃度。丙戊酸鹽的劑量應進行監(jiān)控。甲氟喹會增加丙戊酸代謝，并引發(fā)驚厥的作用；因而聯(lián)合治療時可出現(xiàn)癲癇發(fā)作。丙戊酸與血漿蛋白結合力高的藥物（如阿斯匹林）合用時，游離形態(tài)的丙戊酸的血漿濃度會上升。與依賴維生素K的抗凝藥合用時，要密切監(jiān)測凝血酶原比率。與西米替丁或紅霉素合用時，丙戊酸的血漿濃度會上升（抑制肝臟代謝的結果）。碳青素烯類（帕尼培南、美諾培南、亞胺培南）；可觀察到丙戊酸血漿濃度降低，后者有時與驚厥有關。若要使用這些抗生素，建議密切觀察丙戊酸的血液中濃度。利福平可能降低丙戊酸鹽的血液濃度，導致療效降低。因此，當與利福平聯(lián)合使用時，有必要調整丙戊酸鹽的給藥劑量。其它形式的相互作用：同時服用丙戊酸鹽和托吡酯與腦部和或高氨血癥有關。應該嚴密監(jiān)測接受兩種藥物治療患者的高血氨性腦病的體征和癥狀。丙戊酸鈉通常沒有肝藥酶誘導作用；因而，在接受激素避孕的婦女中，本品不會降低激素類避孕藥的療效?！舅幬镞^量】 體征和癥狀當急性超大劑量服藥時，通常出現(xiàn)的癥狀包括伴有肌張力地下的昏迷、反射低下、瞳孔縮小、呼吸功能障礙、代謝性酸中毒。過量給藥可以導致死亡；但一般預后良好。臨床癥狀可以多變，有報道說血藥濃度過高時會出現(xiàn)癲癇發(fā)作。與腦水腫有關的顱內高壓病例也曾報道過。處理：對過量服藥的處理應根據(jù)癥狀：洗胃治療在藥物攝入達10-12小時內有效，心肺監(jiān)測。納洛酮也被成功地用于一些個別病例。在藥物過量的情況下，曾成功使用血液透析和血液灌注