遺傳病與人類(lèi)基因組計(jì)劃.ppt

第六講遺傳病和人類(lèi)基因組計(jì)劃,一、遺傳病的特征與分類(lèi)二、遺傳病的診斷與治療三、人類(lèi)基因組計(jì)劃（HGP）,一、遺傳病的特征與分類(lèi)(本節(jié)見(jiàn)參考書(shū)第114-134頁(yè)）,1902年英國(guó)醫(yī)生加洛特（A.Garrod）從家族病史，發(fā)現(xiàn)并研究了第一例遺傳病尿黑酸癥，并發(fā)現(xiàn)該病在家族中的遺傳遵循孟德?tīng)栆?guī)律，由單個(gè)隱性基因控制。,1、第一例遺傳病的發(fā)現(xiàn),尤其難得是，加洛特預(yù)測(cè)，尿黑酸病病人缺乏一種酶，而正常人有，加洛特把這種遺傳病癥狀稱(chēng)為“先天性代謝差錯(cuò)”。后來(lái)的研究證明加洛特的預(yù)見(jiàn)是對(duì)的。,苯丙氨酸代謝途徑關(guān)系到三種遺傳病,返回,尿黑酸病,苯丙酮尿癥,白化病,加洛特的工作推動(dòng)了對(duì)一系列遺傳病的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)時(shí)，對(duì)遺傳病的認(rèn)識(shí)是：由于某個(gè)基因的缺失、突變或異常，導(dǎo)致一定病癥的出現(xiàn)?？梢赃z傳給下一代子女。這類(lèi)病的遺傳遵循孟德?tīng)栆?guī)律。,2、遺傳病的類(lèi)型和特征,迄今已記錄的遺傳病有3000多種，找到了200多個(gè)與遺傳病有關(guān)的基因。根據(jù)基因的位置與病癥，把遺傳病分為三類(lèi)：,類(lèi)型基因在常染基因在常染基因在X染色體（隱性）色體（顯性）色體只有在父母均父母一方有母/女常常是特?cái)y帶缺陷基因病癥，子女缺陷基因攜情況下，子女出現(xiàn)病癥的帶者。征才可能表現(xiàn)病概率為50，病癥更多出癥?，F(xiàn)在兒子身上。病苯丙酮尿癥亨廷頓氏病血友?。≒KU）例纖維性囊泡化(CF)家族性高膽固紅綠色盲醇血癥肌營(yíng)養(yǎng)不良癥鐮刀狀貧血癥,苯丙酮尿癥（PKU）,亦是苯丙氨酸代謝紊亂病癥。但是疾病后果的嚴(yán)重程度遠(yuǎn)大于尿黑酸癥。因?yàn)槟X發(fā)育受阻，嚴(yán)重腦力呆滯，智商050。,苯丙氨酸代謝途徑關(guān)系到三種遺傳病,尿黑酸病,苯丙酮尿癥,白化病,白化病是苯丙氨酸代謝途徑中又一種“遺傳病”。也是常染色體隱性遺傳。,苯丙氨酸代謝途徑關(guān)系到三種遺傳病,尿黑酸病,苯丙酮尿癥,白化病,白化病,白化病鱷魚(yú),鐮刀狀貧血癥,由于紅血球不正常帶來(lái)嚴(yán)重后果。問(wèn)題在于血紅蛋白-鏈一個(gè)谷氨酸殘基變成了纈氨酸殘基。,圖一,圖二,圖三,下圖,正常紅血球鐮刀狀紅血球,下圖,一個(gè)基因缺陷會(huì)導(dǎo)致多種癥狀,血紅蛋白-鏈上谷氨酸變成纈氨酸,鐮刀狀貧血病的分子機(jī)理,返回,有意思的是在非洲大陸某些地區(qū)鐮刀狀貧血癥發(fā)病率高，攜帶者也多。這些地區(qū)恰恰又是一種惡性瘧疾流行地區(qū)。分析表明，鐮刀狀貧血癥缺陷基因攜帶者比正常人對(duì)惡性瘧疾有抗性。,鐮刀狀貧血病基因高頻地區(qū),惡性瘧疾流行地區(qū),顯性遺傳病,裂手裂足(龍蝦爪手)多指短指軟骨發(fā)育不全,亨廷頓氏病,是一種神經(jīng)癥狀疾病，患者出現(xiàn)不由自主動(dòng)作，漸漸記憶喪失，行為失常，直至行動(dòng)失控、致死。NancyWexler領(lǐng)導(dǎo)的研究組在委內(nèi)瑞拉西北一個(gè)小山村里進(jìn)行調(diào)查并作出富有成效的研究。,下圖,NancyWexler是美國(guó)遺傳病基金會(huì)負(fù)責(zé)人，熱心推動(dòng)亨廷頓氏病的研究,返回,家族譜系圖：最大家族譜系包含1萬(wàn)個(gè)成員。一對(duì)老人有14個(gè)兒女，68個(gè)子孫。,最終找到缺陷基因位于4號(hào)染色體。此基因包含一段CAG重復(fù)序列，相當(dāng)于谷氨酸重復(fù)序列。正?；蚝?034個(gè)CAG拷貝，病人含40以上甚至100個(gè)拷貝。,亨廷頓氏病是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的顯性遺傳病。,常染色體顯性基因遺傳病,的家族遺傳特征,返回,家族性高膽固醇血癥,這種病的患者身體內(nèi)，編碼低密度脂蛋白(LDL)受體的基因突變。LDL受體分布在細(xì)胞表面，功能是把血流中的LDL吸收到細(xì)胞中來(lái)。LDL受體蛋白失去功能，便形成高膽固醇血癥，進(jìn)一步造成動(dòng)脈粥樣硬化。,下圖,家族性高膽固醇血癥,正常人輕度病癥嚴(yán)重病癥,返回,正常血管,動(dòng)脈粥樣硬化血管,LDL受體基因在19號(hào)染色體上。但屬不完全顯性。CC純合子在初生嬰兒中占1/106，在很小年紀(jì)就得心臟病。Cc雜合子孩子在初生嬰兒中占1/500，在30歲左右出現(xiàn)心臟病癥狀。這是人類(lèi)遺傳病中最常見(jiàn)最嚴(yán)重的一種。,X-染色體連鎖的遺傳病,血友病,患者表現(xiàn)為血凝過(guò)程受阻，常常在有傷口時(shí)，出血不止。血凝機(jī)制包括一系列蛋白水解酶活化過(guò)程的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。涉及十個(gè)左右凝血因子。其中凝血因子和位于染色體上。血友病正是因?yàn)檫@兩個(gè)因子之一的基因發(fā)生突變，所以血友病是基因位于X染色體的隱性基因遺傳病。,返回,血凝過(guò)程級(jí)聯(lián)反應(yīng),血友病家族的一個(gè)著名的例子是英國(guó)維多利亞女王（18191901）家族。維多利亞女王身上的血友病缺陷基因使凝血因子失活通過(guò)皇族通婚，傳遞到普魯士皇室，西班牙王室和俄羅斯王室。,下圖,維多利亞女王家族譜系,普魯士皇室,俄羅斯皇室,西班牙皇室,下圖,英國(guó)維多利亞女王及其家族,返回,末代沙皇尼古拉二世家庭,把上面講的三種遺傳病再一起回顧一下。,返回,常染色體顯性,常染色體隱性,X-染色體隱性,X-連鎖顯性遺傳,抗維生素D佝僂病（VitaminDresistantrickets）(1)患者女性多于男性；(2)每代都有患者；(3)男性患者的女兒都為患者；(4)女性患者的子女患病的機(jī)會(huì)為1/2,VitamineD-rickets（Hypophosphatemia）,抗維生素D佝僂病,Y-連鎖遺傳,毛耳(hairyears),3、遺傳病對(duì)人類(lèi)健康的影響到底有多大？,（1）單基因遺傳病的患者在人群中比例不高。以上所說(shuō)的遺傳病都屬于單基因遺傳病。即病因明確地在于一對(duì)基因的突變或缺陷。單基因遺傳病的發(fā)病率較低，幾百分之一至幾萬(wàn)分之一。,此外，遺傳病還有兩個(gè)類(lèi)型：染色體病由于染色體畸變，包括染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)改變所致的遺傳病，稱(chēng)為染色體病。這種疾病已記錄有500多種，其中，性染色體異常占75，常染色體異常占25。如：先天愚型病是因?yàn)橛腥龡l21號(hào)染色體所致。,先天愚型病患者有三條21號(hào)染色體,先天愚型病患者有獨(dú)特的面部特征,經(jīng)過(guò)良好的訓(xùn)練,唐氏綜合癥患者也能有幸福和豐富的生活,新生兒患病概率與母親年齡有關(guān),（2）多基因遺傳病有的病受幾對(duì)基因控制，這類(lèi)遺傳病發(fā)病與否，不但取決遺傳，也在很大程度上受環(huán)境影響。相當(dāng)一部分常見(jiàn)病或多發(fā)病，如：糖尿病、高血壓、神經(jīng)分裂癥、支氣管哮喘等，都屬多基因遺傳病。,因?yàn)橛协h(huán)境因素的影響，包括：飲食、妊娠、創(chuàng)傷、情緒等，于是，遺傳的影響程度不一，被稱(chēng)為“遺傳易感性”。,疾病名稱(chēng)環(huán)境因素遺傳率所起作用支氣管哮喘較小70%神經(jīng)分裂癥高血壓中等50-60%冠心病消化性潰瘍較大40%成年性糖尿病,返回,一些常見(jiàn)病、多發(fā)病的遺傳易感性,（3）隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，對(duì)人類(lèi)威脅很大或引起嬰兒死亡率甚高的許多傳染病，如：鼠疫、天花等已得到控制。代謝疾病，器質(zhì)性疾病和遺傳病對(duì)人類(lèi)健康的影響相對(duì)的增長(zhǎng)。,1900年的主要死亡原因是流感、結(jié)核病及腸胃疾病,1990年時(shí)死亡原因主要是心血管病、癌癥等。,在一些發(fā)達(dá)國(guó)家，嬰兒死亡率中的50歸因于遺傳病。我國(guó)每年出生1500萬(wàn)嬰兒中，3帶有先天缺陷，其中80與遺傳病有關(guān)。,加上，醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究的深入，使越來(lái)越多的代謝疾病和器質(zhì)性疾病中遺傳因素被揭示出來(lái)，歸入多基因遺傳病，所以遺傳病對(duì)人類(lèi)健康的威脅益凸現(xiàn)出來(lái)。,二、遺傳病的診斷和治療（本節(jié)見(jiàn)參考書(shū)第135-137頁(yè)）,1、遺傳病的診斷有三個(gè)層次（1）檢查特征的異常代謝成份如：鐮刀狀貧血病血紅蛋白血友病凝血因子,（2）調(diào)查家族病史，以查明遺傳病的遺傳特征,（3）檢查異?；蚴沁z傳病確證的關(guān)鍵步驟。RFLP技術(shù)的應(yīng)用，使異?；虻臋z查有可能從研究實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入醫(yī)院。,2、限制性?xún)?nèi)切酶圖譜多態(tài)性技術(shù)（RFLP）基因突變后，使限制性?xún)?nèi)切酶切點(diǎn)改變，導(dǎo)致電泳條帶的改變。在RFLP實(shí)際操作中，還是要使用放射性探針。,DNA電泳與限制性酶切圖譜,基因突變使得內(nèi)切酶圖譜改變,酶切,電泳,放射性探針雜交,圖譜多態(tài)性,RFLP用于鐮刀狀貧血癥基因檢查,正常有1150bp和200bp，突變后沒(méi)有上述兩條條帶，多一條1350bp,珠蛋白基因,RFLP技術(shù)亦可用于檢查缺陷基因攜帶者。RFLP技術(shù)還可用于其他領(lǐng)域，如：親緣關(guān)系確認(rèn)、法醫(yī)學(xué)等等。,在法庭上可用RFLP于謀殺案取證,返回,返回,RFLP用于親子關(guān)系確認(rèn)，電泳圖譜中左側(cè)：母親中間：兒子右側(cè)：父親（？）,3、遺傳病的治療,遺傳病的治療分為三個(gè)層次：（1）生理水平的治療對(duì)癥治療如：苯丙酮尿癥限制膳食中苯丙氨酸含量白化病戴帽子和墨鏡,（2）蛋白質(zhì)水平治療向病人體內(nèi)補(bǔ)充缺失的蛋白質(zhì)。如：血友病補(bǔ)充凝血因子。有時(shí)，補(bǔ)充必要的酶也很起作用。纖維性囊泡化?。–F）是美國(guó)白色人種中較為常見(jiàn)的遺傳病。病兒從肺、胰腺等處分泌粘液，阻礙呼吸、消化等功能。5歲前可能因呼吸阻礙致死。,返回,CF病兒吸入基因工程法制備的DNA酶粉，癥狀大為改善。,（3）基因治療遺傳病的根治應(yīng)該是基因治療，但是基因治療的難度很高。1990年第一例基因治療臨床試驗(yàn)使腺苷酸脫氨酶（ADA）基因進(jìn)入骨髓細(xì)胞，再送回病人體內(nèi)，治療嚴(yán)重綜合免疫缺失癥（SCID）獲得初步效果。,返回,嚴(yán)重綜合免疫缺失癥（SCID）患兒從出生時(shí)起就必須生活在隔離室中。,實(shí)施基因治療的必要步驟如下：找到致病基因克隆得到大量與致病基因相應(yīng)的正?；虿扇∵m當(dāng)方法把正?；蚍呕氐讲∪松眢w內(nèi)去進(jìn)入體內(nèi)的正?；驊?yīng)正常表達(dá),克隆得到正常基因,以病毒DNA為載體,正?；蜣D(zhuǎn)入人體細(xì)胞,再轉(zhuǎn)入病人身體,返回,三、人類(lèi)基因組計(jì)劃（本節(jié)見(jiàn)參考書(shū)第110-112頁(yè)、第351頁(yè)）,1、人類(lèi)基因組計(jì)劃的啟動(dòng)1986年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者R.Dulbecco提出人類(lèi)基因組計(jì)劃測(cè)出人類(lèi)全套基因組的DNA堿基序列（1n:3X109b）,美國(guó)政府決定于1990年正式啟動(dòng)HGP，預(yù)計(jì)用15年時(shí)間，投入30億美元，完成HGP。由國(guó)立衛(wèi)生研究院和能源部共同組成“人類(lèi)基因組研究所（NHGRI）”逐漸地，HGP擴(kuò)展為多國(guó)協(xié)作計(jì)劃。參與者包括：歐共體、日本、加拿大、俄羅斯、巴西、印度和中國(guó)等國(guó)的科學(xué)家。,不同物種基因組的大小與長(zhǎng)度,Lamda噬菌體48.6kb,17微米大腸桿菌4,000kb,1.56mm釀酒酵母13,500kb,4.6mm果蠅165,000kb,56mm人2,900,000kb,990mm,LamdaPhage,脊椎動(dòng)物與藻類(lèi)的基因組最大,病毒的基因組最小,物種全基因組完成年份釀酒酵母1.35x107bp2019枯草桿菌4.2x106bp2019幽門(mén)螺桿菌1.6x106bp2019梅毒螺旋體1.13x106bp2019,(2)一些模式生物和病源物的全基因組測(cè)定,理論意義酵母第一次揭示真核生物全基因組。已大致確定：5885個(gè)編碼蛋白基因140個(gè)rRNA基因40個(gè)SnRNA275個(gè)tRNA基因?qū)嵺`意義病源微生物病理機(jī)制藥物、疫苗,DAN測(cè)序膠圖,DNA測(cè)序峰形圖,人類(lèi)基因組計(jì)劃發(fā)展過(guò)程:1986美Dulbecco首次提出了“人類(lèi)基因組工程”。原計(jì)劃約10-15年完成，耗資30億美元，其宏偉的程度堪與Manhatto原子彈計(jì)劃和Appolo登月計(jì)劃相提并論。19904月美國(guó)宣布開(kāi)始實(shí)施人類(lèi)基因組測(cè)序工作。,2019破譯出人類(lèi)第22號(hào)染色體的遺傳密碼。2000完成了人類(lèi)第21號(hào)染色體的測(cè)序。預(yù)計(jì)從原定的2019年6月提前到2019年6月完成。2000年6月26日美，英,日，德，法，中六國(guó)共同宣布人類(lèi)基因組工作草圖繪制成功。,2000年3月塞萊拉公司宣布完成了果蠅的基因組測(cè)序。12月14日英美等國(guó)科學(xué)家宣布繪出擬南芥基因組的完整圖譜。這是人類(lèi)首次全部破譯一種植物的基因序列。,2019年:1、2月，HGP和美國(guó)塞萊拉（Sequencing）公司將各自測(cè)定的人類(lèi)基因組工作框架圖分別發(fā)表在Nature和Science上，這表明人類(lèi)基因組計(jì)劃（HGP）進(jìn)入了一個(gè)展新的階段。,人類(lèi)基因組計(jì)劃,February2019,TheHGPconsortiumpublishesitsworkingdraftinNature(15February),andCelerapublishesitsdraftinScience(16February).,2019年4月14日美，英日，德，法，中六國(guó)科學(xué)家完成了人類(lèi)基因組序列圖的繪制，實(shí)現(xiàn)了人類(lèi)基因組計(jì)劃的所有目標(biāo)。,2019年人類(lèi)表觀基因組計(jì)劃(HumanEpigenomeProject)于10月7日正式啟動(dòng)。這是世界上首項(xiàng)針對(duì)控制人類(lèi)基因“開(kāi)”和“關(guān)”的主要化學(xué)變化進(jìn)行的圖譜繪制工作，它將幫助科學(xué)家建立人類(lèi)遺傳與疾病之間的關(guān)鍵聯(lián)系。,2019年10月國(guó)際人類(lèi)基因組計(jì)劃合作組織在Nature雜志上宣布誤差小于10萬(wàn)分之一的人類(lèi)基因組完成圖已成功繪就。已將原來(lái)15萬(wàn)個(gè)“缺隙”減少到341個(gè)。完成圖顯示人類(lèi)基因組只含有22.5萬(wàn)個(gè)基因，比原來(lái)的估計(jì)要少。,3、對(duì)人基因組計(jì)劃的質(zhì)疑花這樣大力氣集中做一件事是否值得？是否沖擊了生命科學(xué)其他重要問(wèn)題的研究？,目前估計(jì)，3x109bp中僅5編碼蛋白質(zhì)95不編碼蛋白質(zhì),返回,4、人類(lèi)基因組計(jì)劃的重大影響（1）在HGP推動(dòng)下，世界大公司投入生物技術(shù)意向劇增。（2）推動(dòng)新學(xué)科興起生物信息學(xué)Bioinformatics基因組學(xué)Genomics,2019中國(guó)楊煥明等在Science發(fā)表了水稻全基因組框架序列圖基因總數(shù)：4602255615，約為人類(lèi)的2倍；其中10,000個(gè)基因的功能已確定；水稻的“垃圾”序列多位于基因外，人類(lèi)的“垃圾”序列多位于基因內(nèi)；,楊煥明博士,2019年，英、美、德等國(guó)的上百位科學(xué)家12月5日在英國(guó)Nature雜志上聯(lián)合宣布他們成功破譯了小鼠的基因組。,水稻第四號(hào)染色體測(cè)序?qū)＜夜ぷ鹘M組長(zhǎng)、中科院國(guó)家基因研究中心韓斌博士,中、美、日、法等10個(gè)國(guó)家和地區(qū)的科學(xué)家于2019年8月11日在（Nat