Tarceva產(chǎn)品簡介及不良反應(yīng)處理.ppt

特羅凱基礎(chǔ)知識 特羅凱 概況 分子結(jié)構(gòu)與藥代動力學(xué)特征 特羅凱 產(chǎn)品信息 作用機理 特羅凱 藥物成分 通用名 厄洛替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于喹唑啉類EGFR選擇性酪氨酸激酶抑制劑 分子式 C22H23N3O4 HCI分子量 429 90IC50 0 002 M MoyerJD etal CancerRes1997 57 4838 48 特羅凱 藥代動力學(xué)特點 吸收 分布 代謝 清除 1 Tarceva erlotinib summaryofproductcharacteristics F Hoffmann LaRocheLtd 2005 2 Tarceva erlotinib fullprescribinginformation OSIPharmaceuticals Inc 2005 口服特羅凱 的生物利用度為59 1 與食物同服可將生物利用度提高至近100 2 用藥后4小時達到血漿峰濃度1 特羅凱 通過肝臟代謝 主要依靠CYP3A4代謝1 中位半衰期約18小時1 達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度需要7 8天1 清除率同年齡 體重以及性別無明顯聯(lián)系1 吸煙者清除率較不吸煙者提高24 2 特羅凱 更強的藥代動力學(xué)特征 1 HidalgoM etal JClinOncol2001 19 3267 3279 2 RansonM etal JClinOncol2002 20 2240 2250 在推薦劑量下 特羅凱 的血藥濃度遠高于吉非替尼 吉非替尼要達到等同于特羅凱 的血藥濃度 需要服用3倍以上推薦劑量 特羅凱 血藥濃度能有效抑制EGFR突變和野生型 BR 21研究中患者服用特羅凱 150mg 天之后隨時間變化的血藥濃度 1 PKdatafromBR 21studyandplasma proteinbindingstudyOSI 774 TILL 01 2 KCareyetal CancerRes2006 66 8166 1 000100100 特羅凱 血藥濃度 ng mL 285684112140168 天 IC50EGFR野生型2 IC50EGFR突變2 特羅凱 1 特羅凱 概況 分子結(jié)構(gòu)與藥代動力學(xué)特征 特羅凱 產(chǎn)品信息 作用機理 EGFR信號通路 配體與EGFR結(jié)合 形成二聚體 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域改變1 3 細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路被激活4 5 特定的配體與細胞外的EGFR結(jié)合 受體結(jié)構(gòu)的改變形成了二聚體 細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域磷酸化 細胞增殖 遷移 黏附等 ATP adenosinetriphosphate 1 CohenS etal JBiolChem1980 255 4834 42 2 SoderquistAM etal FedProc1983 42 2615 203 ChinkersM etal Nature1981 290 516 9 4 Careyetal CancerRes2006 66 8163 715 WellsA IntJBiochemCellBiol1999 31 637 43 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域改變1 3 EGFR失活 細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域磷酸化 下游信號通路激活 腫瘤細胞發(fā)生增殖 遷移 黏附等 特羅凱 與ATP競爭性結(jié)合在酪氨酸酶結(jié)構(gòu)域 抑制磷酸化 從而阻斷細胞內(nèi)信號通路的傳導(dǎo) P P 1 CohenS etal JBiolChem1980 255 4834 42 2 SoderquistAM etal FedProc1983 42 2615 203 ChinkersM etal Nature1981 290 516 9 4 Careyetal CancerRes2006 66 8163 715 WellsA IntJBiochemCellBiol1999 31 637 43 EGFR信號通路 特羅凱 概況 分子結(jié)構(gòu)與藥代動力學(xué)特征 特羅凱 產(chǎn)品信息 作用機理 2013 2012 特羅凱 上市歷程 2009中國獲批二線適應(yīng)癥 2006中國獲批三線適應(yīng)癥 2011中國獲批維持治療適應(yīng)癥 2013計劃中國獲批一線突變適應(yīng)癥 2005歐洲獲批二線 三線治療適應(yīng)癥 2010歐洲美國獲批一線維持適應(yīng)癥 歐洲申請一線突變適應(yīng)癥 OPTIMAL研究結(jié)果發(fā)表 2004FDA批準(zhǔn)二線 三線適應(yīng)癥 特羅凱 中國適應(yīng)癥 特羅凱 用法 用量 特羅凱 的推薦劑量為每日150mg特羅凱 應(yīng)在餐前1小時或餐后2小時服用 特羅凱 規(guī)格有兩種 150mg 100mg 特羅凱 注意事項及劑量調(diào)整策略 注意事項1育齡婦女用藥期間應(yīng)避免妊娠 因吸煙可減少血中藥物濃度 應(yīng)推薦戒煙 1 Tarceva erlotinib summaryofproductcharacteristics F Hoffmann LaRocheLtd 2005 2 ShepherdFAetal NEnglJMed 2005 353 123 132 3 Dataonfile OSIPharmaceuticals Inc 劑量調(diào)整策略1必要時可按每50mg一級的梯度減藥 6 患者因皮疹需要減量 1 患者因腹瀉而需減藥 在特羅凱 關(guān)鍵性臨床試驗中詳細說明了難以控制的3級以上皮疹或腹瀉患者的劑量調(diào)整指南2 3 暫時停藥直至癥狀 1級2 減量50mg1 特羅凱不良反應(yīng)的處理 不良反應(yīng) 嚴重感染 伴有或不伴有中性粒細胞缺乏 包括肺炎 膿血癥和蜂窩織炎 表皮生長因子受體抑制劑引起的皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則 EGFRIs相關(guān)皮膚毒性的發(fā)病機制臨床表現(xiàn)及發(fā)生率分級治療預(yù)防 EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的機制 相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生機制尚未完全明確通常認為對濾泡以及濾泡間細胞表皮生長信號傳導(dǎo)通路的干擾是關(guān)鍵的原因EGFR在表皮中起著重要作用 刺激表皮細胞生長 抑制其分化 保護細胞抵抗紫外線相關(guān)損傷 抑制炎癥并加速創(chuàng)面愈合藥物抑制EGFR后可影響角質(zhì)化細胞的增生 分化 遷移以及黏附 這一理論有助于解釋丘疹膿皰及干燥病的形成 LacoutureM NatRevCancer2006 6 803 12 表皮生長因子受體抑制劑引起的皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則 EGFRIs相關(guān)皮膚毒性的病因及發(fā)病機制臨床表現(xiàn)及發(fā)生率分級治療預(yù)防 EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn) 脫發(fā) 丘疹膿皰型皮疹 干燥病搔癢癥 眼或睫毛異常 指甲改變 EGFRIs相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及發(fā)生率 肺癌生物靶向治療周彩存 皮疹發(fā)展的進程 皮疹的臨床表現(xiàn) EGFRIs相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及發(fā)生率 Erbitux治療后的甲溝炎 甲溝炎的臨床表現(xiàn) Iressa治療后的甲溝炎 EGFRIs相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及發(fā)生率 毛發(fā)的毒性臨床表現(xiàn) EGFRIs相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及發(fā)生率 皮膚干燥的臨床表現(xiàn) 表皮生長因子受體抑制劑引起的皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則 EGFRIs相關(guān)皮膚毒性的病因及發(fā)病機制臨床表現(xiàn)及發(fā)生率分級治療預(yù)防 EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)分級 NCI CTCAE標(biāo)準(zhǔn) 3 0版 局限于頭面和上軀干部幾乎無主觀癥狀對日常生活無影響無繼發(fā)感染 范圍比較廣泛主觀癥狀輕對日常生活有輕微的影響無繼發(fā)感染的征象 范圍廣泛主觀癥狀嚴重對日常生活影響較大有繼發(fā)感染的可能 Grade1 Grade2 Grade3 4 LynchTJ etal Oncologist2007 12 610 21 痤瘡樣皮疹的分級 表皮生長因子受體抑制劑引起的皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則 EGFRIs相關(guān)皮膚毒性的病因及發(fā)病機制臨床表現(xiàn)及發(fā)生率分級治療預(yù)防 治療 病人教育 皮膚毒性與生存的關(guān)系藥物治療 局部 全身劑量調(diào)整與停藥 皮疹與療效 生存的相關(guān)性 皮疹的嚴重程度同療效正相關(guān)皮疹患者的生存期顯著優(yōu)于未出現(xiàn)皮疹的患者BR21 TRUST PA3試驗均證實了在EGFR TKI中 特羅凱 有較高的皮疹發(fā)生率 且皮疹可以作為臨床獲益的信號 特羅凱II期臨床試驗 2 3度皮疹明顯改善生存 Survivaldistributionfunction Time 月 Grade2 3 n 17 Grade1 n 26 Norash n 14 051015202530 1 000 750 500 250 vsnorash P rez SolerR etal JClinOncol2004 22 3238 47 BR 21研究中特羅凱 生存期與皮疹的關(guān)系 除去入組試驗28日內(nèi)死亡的患者 兩者間相互關(guān)系數(shù)據(jù)源自多變量分析 生存概率 1 00 750 500 250 061218243036 生存期 月 0度 n 86 中位 3 3個月1度 n 135 中位 7 1個月2 度 n 223 中位 11 1個月 WackerB etal ClinCancerRes2007 13 3913 21 TRUST亞洲 PFS與皮疹嚴重程度的關(guān)系 MokTSetal JClinOncol 2008 26 Suppl abstr19001 P 0 0001 N 609 N 556 藥物治療 推薦治療規(guī)范 or or EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的推薦治療規(guī)范 EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的推薦治療規(guī)范 2014年ESMO一項大型 多中心 開放性 前瞻性II期臨床研究顯示 EGF軟膏可使剝脫性皮疹 痤瘡樣皮疹分別改善55 7 44 1 皮疹 瘙癢等分級均明顯降低2 1 BarbaraL Meloskyetal 2014ASCOAbs 8013 2 H Kimetal ESMO2014 1339PD 特羅凱 所致皮疹的米諾環(huán)素分級治療方案 甲溝炎的推薦治療規(guī)范 一旦出現(xiàn)甲溝炎 則可應(yīng)用金銀花水泡足 手 百多邦 環(huán)丙沙星 達維邦 或夫西地酸 立思汀 外涂 每日1 2次 若癥狀無緩解 給予美滿霉素100mgBid或頭孢呋辛 西力欣 250mgBid口服 嚴重者可外科拔甲治療 對指甲脫色 褶皺等改變 可不做特殊處理 肺癌生物靶向治療周彩存 表皮生長因子受體抑制劑引起的皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則 EGFRIs相關(guān)皮膚毒性的病因及發(fā)病機制臨床表現(xiàn)及發(fā)生率分級治療預(yù)防 合理的預(yù)防性措施是控制EGFRIs皮膚不良反應(yīng)的重要步驟 囑患者注意避光 靶向藥物多有光敏反應(yīng) 尤其是小分子抑制劑每天要保持身體的清潔及干燥部位皮膚的濕潤 勿接觸堿性和刺激性強的洗漱用品 沐浴后涂溫和的潤膚露建議使用SPF 15的廣譜防曬用品若患者出現(xiàn)皮疹 則按以上共識進行處理 預(yù)防及教育 有趾甲倒刺 逆剝 的患者用藥過程中可能出現(xiàn)甲溝炎及局部增生反應(yīng) EGFRIs治療期間需改變足部受力習(xí)慣 穿寬松 透氣鞋EGFRIs治療前一周即熱溫水泡足 在用藥中繼續(xù) 或食用鹽 水 白蘿卜片 或花椒 煮沸 泡足后涂抹護膚物或硅霜可預(yù)防足部皮疹的發(fā)生積極治療足癬 肺癌生物靶向治療周彩存 病人教育 加強與患者的溝通交流 用藥前醫(yī)護人員即告之可能發(fā)生的皮膚不良反應(yīng)合理解釋皮疹嚴重程度與療效和生存期的關(guān)系協(xié)同家屬給予患者各方面的支持指導(dǎo)患者采取正確的預(yù)防措施 肺癌生物靶向治療周彩存 如何處理特羅凱引起的腹瀉 發(fā)生率為50 60 通常是輕或中度只有6 的患者是3級或4級中位發(fā)生時間 12天通常是暫時性的只有1 的患者因腹瀉需要減量 肺癌生物靶向治療周彩存 腹瀉的處理 多數(shù)患者可用洛哌丁胺 易蒙停 控制 推薦方案在癥狀出現(xiàn)時應(yīng)用4mg洛哌丁胺 然后每2 4小時應(yīng)用2mg 直到患者腹瀉停止12小時 適當(dāng)補充水分在嚴重腹瀉患者 洛哌丁胺治療無效 特羅凱應(yīng)減量或停藥 肺癌生物靶向治療周彩存 間質(zhì)性肺炎 ILD 的發(fā)生機制 所有試驗中 包括無對照組試驗和有同時化療的試驗 共4900例厄洛替尼治療患者ILD總的發(fā)生率約為0 6 可能的危險因素 男性 吸煙 合并間質(zhì)性肺炎 接受過胸部放療或化療的患者 肺癌生物靶向治療周彩存 間質(zhì)性肺炎 ILD 的臨床表現(xiàn) 呼吸困難咳嗽發(fā)熱癥狀迅速惡化特羅凱發(fā)生ILD的中位發(fā)病時間為47天TKI引起的ILD預(yù)后差 死亡率高達33 44 肺癌生物靶向治療周彩存 間質(zhì)性肺炎 ILD 的處理 懷疑出現(xiàn)ILD時 立即停用藥物并給予吸氧及全身應(yīng)用激素支持治療 機械通氣 采用低潮氣量的通氣方式限制輸液 肺癌生物靶向治療周彩存 有關(guān)EGFRIs減量或停藥的專家建議 EGFRIs減量或停藥須作為III度皮膚不良反應(yīng)治療失敗后的最后選擇 只有皮膚反應(yīng)持續(xù)2 4周仍無法消除時才中斷治療EGFRIs停藥期間 對皮疹的治療不能停止 因為可能持續(xù)很長時間部分患者僅需暫時停藥 待皮疹改善后即可繼續(xù)用藥當(dāng)患者懷疑ILD時 應(yīng)停藥 排除診斷后可繼續(xù)使用 一旦確診ILD 將永久停用出現(xiàn)嚴重肝功能受損時應(yīng)停藥 待肝功能恢復(fù)后應(yīng)減量使用出現(xiàn)3度以上腹瀉時應(yīng)停藥 待腹瀉停止后減量使用 必須根據(jù)肝毒性的嚴重程度及其對患者造成的影響 對每位患者進行個體化管理1 管理原則 監(jiān)測方案 必須嚴密監(jiān)測肝毒性2啟用TKI治療前進行監(jiān)測1 TKI治療2周后監(jiān)測肝毒性 頻率每月一次3存在肝功能異常的患者應(yīng)加強監(jiān)測 必要時一周一次 2 YohannLoriotetal NatureClinicalPracticeOncology2008 5 5 268 278